أمديغلوراكس

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

أمديغلوراكس ( الاسم الدولي غير المسجل الملكية INN Tooltip )، [ 3 ] المعروف أيضًا باسميه الرمزيين السابقين ALTO-100 و NSI-189 (اختصارًا لـ "NeuralStem Inc. 189")، [ 4 ] هو دواء يُوصف بأنه مُحفز لتكوين الخلايا العصبية في الحصين ، ومُعدِّل غير مباشر لعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)، وهو قيد التطوير لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD)، والاكتئاب ثنائي القطب ، واضطراب ما بعد الصدمة (PTSD). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] كما أُبدي اهتمام بأمدغلوراكس كعلاج محتمل للاضطرابات المعرفية والتنكس العصبي . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] يُؤخذ عن طريق الفم . [ 1 ]

آلية عمل أمديغلوراكس الدقيقة غير معروفة. [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] ومع ذلك، فقد تبين أنه يعمل كمحفز قوي للغاية لمستقبلات TLX . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] بالإضافة إلى ذلك، يُعتقد أن الدواء يعمل من خلال تعزيز إشارات BDNF بشكل غير مباشر وزيادة اللدونة العصبية وتكوين الخلايا العصبية في الحصين . [ 12 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] كما أنه يزيد حجم الحصين بشكل متناسب مع الجرعة عند تناول جرعات عالية كافية في القوارض. [ 1 ] [ 16 ] ومع ذلك، لم يؤثر الدواء بشكل ملحوظ على حجم الحصين عند الجرعات التي تم تقييمها في البشر في دراسة سريرية. [ 1 ] أمديغلوراكس هو دواء رائد من نوعه وجزيء صغير . [ 2 ]

اعتبارًا من يوليو 2024، يخضع دواء أمديغلوراكس للمرحلة الثانية من التجارب السريرية لعلاج الاكتئاب الشديد، والاكتئاب ثنائي القطب، واضطراب ما بعد الصدمة. [ 5 ] ويجري التخطيط لإجراء تجربة سريرية من المرحلة الثالثة لعلاج الاكتئاب الشديد. [ 5 ] وقد تباينت نتائج فعالية أمديغلوراكس في علاج الاكتئاب الشديد في المرحلتين الأولى والثانية من التجارب، على الرغم من ملاحظة تحسنات في الوظائف الإدراكية والذاكرة. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 6 ] [ 5 ] وتتولى شركة ألتو نيوروساينس تطوير أمديغلوراكس [ 5 ] [ 9 ] ، وكانت شركة نيورالستيم قد طورته سابقًا. [ 6 ] [ 23 ] ويُباع الدواء عبر الإنترنت كمُحسِّن للوظائف الإدراكية ومضاد للاكتئاب . [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

يرتبط الاكتئاب بضمور الحصين ، وانخفاض تكوين الخلايا العصبية فيه ، وصغر حجمه. [ 27 ] [ 28 ] تشمل الآليات الرئيسية التي يُعتقد أنها تُساهم في هذه التغيرات التعرض المطول للضغط النفسي (الذي يتوسطه جزئيًا زيادة إشارات الجلوكوكورتيكويد في الحصين)، والحرمان البيئي ، وقلة النشاط البدني ، وغيرها. [ 28 ] [ 29 ] يرتبط انخفاض حجم الحصين بأعراض اكتئابية أكثر حدة، ونوبات اكتئابية متكررة، وفترات أطول لنوبات الاكتئاب، وبداية مبكرة للاكتئاب، ومصاعب الحياة المبكرة ، من بين عوامل أخرى. [ 28 ] [ 30 ] يُعد الحصين بنية أساسية للذاكرة ، وقد ارتبط انخفاض حجمه لدى الأشخاص المصابين بالاكتئاب بضعف الإدراك والذاكرة . [ 31 ] ارتبط العلاج بمضادات الاكتئاب بعكس ضمور الحصين، وقد يكون تكوين الخلايا العصبية في الحصين أساسيًا في التعافي من الاكتئاب. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] قد تتوسط هذه التغيرات زيادة إشارات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) في الحصين. [ 34 ] من المعروف أن الحصين يُسقط على مسار الدوبامين الميزوليمبي وينظمه ، من بين مناطق أخرى، وقد يكون خلل تنظيم هذا المسار متورطًا في فقدان المتعة وفقدان الدافع الذي يُلاحظ لدى الأشخاص المصابين بالاكتئاب. [ 31 ] [ 36 ] بناءً على النتائج السابقة، أصبح تعزيز تكوين الخلايا العصبية في الحصين موضع اهتمام لعلاج الاكتئاب دوائيًا. [ 37 ] [ 34 ]

تم تحديد مركب أمديغلوراكس من خلال فحص وظيفي لتكوين الخلايا العصبية في المختبر باستخدام مكتبة تضم 10269 مركباً . [ 12 ] [ 16 ] [ 17 ] وقد وُجد أنه يُعزز اللدونة العصبية وتكوين الخلايا العصبية في الحُصين في العديد من النماذج قبل السريرية . [ 17 ] بالإضافة إلى ذلك، يزيد الدواء حجم الحُصين في الفئران بشكل متناسب مع الجرعة . [ 1 ] [ 16 ] في إحدى الدراسات، لوحظت زيادة بنسبة 36% تقريبًا عند جرعة 10  ملغم/كغم، وزيادة بنسبة 66% تقريبًا عند جرعة 30  ملغم/كغم. [ 16 ] [ 38 ] ويبدو أن منحنى استجابة الجرعة على شكل جرس ، حيث تكون جرعة 100 ملغم/كغم أقل فعالية من جرعة 30 ملغم/كغم في تحفيز حجم الحُصين. [ 39 ] [ 38 ] تقتصر التأثيرات المورفولوجية للأمديغلوراكس على التلفيف المسنن في الحصين والمنطقة تحت البطينية (SVZ)، ولا توجد تأثيرات مورفولوجية معروفة في أي مكان آخر من الدماغ. [ 1 ] [ 40 ] [ 11 ] من غير المعروف ما إذا كانت الزيادة في حجم الحصين تمثل تكوينًا عصبيًا حصريًا أم أنها تشمل أيضًا زيادة في النسيج العصبي . [ 1 ]  

لا تزال آلية عمل أمديغلوراكس الدقيقة أو هدفه البيولوجي غير معروفة. [ 4 ] [ 10 ] [ 12 ] لا يتفاعل أمديغلوراكس مع أي من ناقلات أحادي الأمين ، أو مستقبلات أحادي الأمين ، أو أهداف الأحماض الأمينية (مثل مستقبل NMDA أو مستقبل AMPA ). [ 1 ] وقد جاءت نتائج الفحص ضد 52 مستقبلًا مرتبطًا بالناقلات العصبية ، وقنوات أيونية ، وإنزيمات ، بالإضافة إلى الفحص ضد 900 كيناز ، سلبية. [ 39 ] يُعتقد أن أمديغلوراكس يعمل جزئيًا من خلال تعديل BDNF وإشاراته بشكل غير مباشر. [ 1 ] [ 18 ] [ 5 ] كما وُجد أنه يزيد من تنظيم عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GDNF)، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وعامل نمو الخلايا الجذعية (SCF) في المختبر ، مع تأثيرات أقوى على BDNF وSCF مقارنةً بـVEGF أو GDNF. [ 1 ] وُجد أن الأمديغلوراكس يزيد من إشارات مسار مستقبل التروبوميوسين كيناز ب (TrkB)، كما وُجد أن الأجسام المضادة ضد BDNF وSCF تُعاكس تأثيرات الأمديغلوراكس في النماذج ما قبل السريرية . [ 41 ] [ 42 ]  

كشفت براءة اختراع صدرت عام 2022 أن المركب NSI-189 هو ناهض قوي للغاية للمستقبل النووي TLX (NR2E1)، حيث تم الإبلاغ عن تركيز فعال نصف أقصى ( EC50 ) قدره 36.1 بيكومولار (0.0361 نانومولار) في اختبار ألفا . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] يُعرف هذا المستقبل بأنه منظم رئيسي لتكوين الخلايا العصبية في الحصين بالدماغ. [ 20 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] كان مستقبل TLX يُعتبر سابقًا مستقبلًا يتيمًا ، ولكن من المعروف الآن أن حمض الأوليك الدهني يعمل كناهض داخلي له . [ 20 ] [ 46 ] [ 47 ] يتميز حمض الأوليك بانتقائيته الطرفية ، مما يستلزم استخدام أدوية اصطناعية للتأثير على هذا المستقبل في التطبيقات الطبية المحتملة. [ 20 ]  

في دراسة سريرية صغيرة من المرحلة الأولى، لم يُظهر دواء أمديغلوراكس (بجرعة 40-150  ملغ/يوم) لمدة 4 أسابيع أي تأثير على حجم الحصين أو اللوزة الدماغية المقاس بالتصوير بالرنين المغناطيسي لدى مرضى الاكتئاب الشديد. [ 1 ] لوحظت زيادة طفيفة في حجم الحصين الأيسر (ب = 0.35)، لكنها لم تكن ذات دلالة إحصائية (ق = 0.12). [ 1 ] تُعد جرعات أمديغلوراكس المستخدمة في البشر أقل من تلك التي وُجد أنها تزيد من حجم الحصين في بعض الدراسات على الفئران، وإن لم يكن ذلك في دراسات أخرى. [ 1 ] [ 39 ] [ 16 ] [ 38 ] على الرغم مما سبق، ورغم عدم ظهور أي تأثير مضاد للاكتئاب مقارنةً بالدواء الوهمي في دراسة من المرحلة الثانية، فقد حقق أمديغلوراكس مع ذلك تحسينات ملحوظة في الوظائف الإدراكية والذاكرة في تلك الدراسة. [ 19 ] [ 22 ] تم تفسير فعالية الأمديغلوراكس المتباينة في علاج الاكتئاب، إلى جانب فوائده المعرفية الواضحة في الدراسات السريرية، على أنها تشير إلى أن انخفاض حجم الحصين يرتبط بشكل أكبر بالتغيرات المعرفية المصاحبة للاكتئاب، وليس بتأثيرات الاكتئاب على المزاج. [ 19 ] 

الحركية الدوائية

يُعدّ أمديغلوراكس دواءً فعالاً يُؤخذ عن طريق الفم، ويُعطى على شكل أقراص . [ 1 ] يصل تركيز أمديغلوراكس في الدم إلى ذروته  بعد ساعة إلى ساعتين من تناوله. [ 1 ] يزداد تركيز أمديغلوراكس في الدم (المساحة تحت المنحنى)  خطيًا ضمن نطاق جرعات يتراوح بين 40 ملغ مرة إلى ثلاث مرات يوميًا (أي 40-120  ملغ/يوم). [ 1 ] يصل تركيز أمديغلوراكس في الدم إلى حالة الثبات  خلال 4 إلى 5 أيام. [ 1 ] تراوح نصف عمر الإطراح لأمديغلوراكس بين 17.4 و20.5  ساعة في عدد من الدراسات السريرية المختلفة. [ 1 ]

أظهرت دراسات غير منشورة أجريت في المختبر على الأمديغلوراكس أن استقلابه محدود إلى منتجات مؤكسدة ومقترنة بالجلوكورونيد. [ 11 ]

كيمياء

الأمديغلوراكس هو جزيء صغير ومركب بنزيلبيبرازين - أمينوبيريدين . [ 2 ] [ 6 ] [ 48 ]

تاريخ

وُصِفَ دواء أمديغلوراكس لأول مرة في عام 2010. [ 49 ] [ 50 ] وقد حظي التطوير المبكر لدواء أمديغلوراكس بدعم من وكالة مشاريع البحوث الدفاعية المتقدمة (داربا) والمعاهد الوطنية للصحة (NIH). [ 51 ]

التطوير السريري

بواسطة شركة نيورالستيم.

أُجريت المرحلة الأولى من التجارب السريرية على دواء NSI-189 لعلاج الاكتئاب الشديد في عام 2011، حيث تم إعطاؤه لـ 41 متطوعًا سليمًا. [ 52 ] وبدأت المرحلة الأولى (ب) من التجارب السريرية لعلاج الاكتئاب الشديد على 24 مريضًا في عام 2012، وانتهت في يوليو 2014، ونُشرت نتائجها في ديسمبر 2015. [ 11 ] [ 53 ]

في يوليو 2017، أُعلن عن فشل تجربة سريرية من المرحلة الثانية شملت 220 مريضًا في تحقيق هدفها الرئيسي للفعالية ( مقياس مونتغمري-آسبيرغ لتقييم الاكتئاب MADRS ) في علاج اضطراب الاكتئاب الشديد. [ 54 ] [ 22 ] ومع ذلك، أُبلغ عن تحسنات ذات دلالة إحصائية في عدد من المؤشرات الثانوية للاكتئاب والإدراك. [ 55 ] [ 56 ] [ 22 ] عقب الإعلان عن فشل التجربة، انخفض سهم شركة نيورالستيم بنسبة 61%. [ 57 ] نُشر تحليل أكثر تفصيلًا لنتائج التجربة في ديسمبر 2017 ويناير 2018، وكشف عن تحسنات ذات دلالة إحصائية في مقاييس الاكتئاب التي أبلغ عنها المرضى وفي جوانب الإدراك عند تناول جرعة 40 ملغ/يوم. [ 22 ] ومن الجدير بالذكر بشكل خاص التحسينات في الذاكرة ( حجم التأثير Cohen's d = 1.12، p = 0.002)، والذاكرة العاملة (d = 0.81، p = 0.020)، والوظائف التنفيذية (d = 0.66، p = 0.048) كما تم قياسها بواسطة اختبار CogScreen المحوسب. [ 22 ] [ 56 ] 

في أغسطس 2020،  أُجريت دراسة أخرى من المرحلة الثانية شملت 220 مشاركًا.  أظهرت جرعة 80 ملغ من NSI-189 فائدة ملحوظة مقارنةً بالدواء الوهمي في مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من اكتئاب متوسط ​​(MADRS < 30)، لكنها لم تكن ذات دلالة إحصائية لدى المرضى الذين يعانون من اكتئاب حاد (MADRS ≥ 30). خلصت الدراسة إلى أن NSI-189 فعال كعلاج مساعد آمن، مع ملاحظة أهم الفوائد المضادة للاكتئاب والمعززة للوظائف الإدراكية لدى المرضى الذين يعانون من اكتئاب متوسط. [ 58 ]

بالإضافة إلى الاكتئاب الشديد، ذكرت شركة نيورالستيم أنها تعتزم مواصلة التطوير السريري لـ NSI-189 لعلاج مجموعة متنوعة من الحالات العصبية الأخرى ، بما في ذلك إصابات الدماغ الرضحية ، ومرض الزهايمر ، واضطراب ما بعد الصدمة ، والسكتة الدماغية ، ولمنع التدهور المعرفي والذاكرة في الشيخوخة . [ 10 ]

بواسطة ألتو لعلم الأعصاب

في عام 2021، اندمجت شركة نيورالستيم مع شركة أخرى لتُصبح باليسيد بايو، التي باعت في العام نفسه عقار NSI-189 لمشترٍ مجهول مقابل مبلغ يصل إلى 4.9 مليون دولار. [ 59 ] وفي عام 2024، كُشف أن هذا المشتري هو شركة ألتو نيوروساينس، التي تُطوّر حاليًا عقار NSI-189 تحت الاسم الرمزي الجديد ALTO-100. [ 23 ] [ 4 ]

أظهرت تجارب المرحلة الثانية الجديدة فعاليةً أوليةً لعقار أمديغلوراكس في علاج اضطراب الاكتئاب الشديد. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] ولوحظ تحسنٌ ملحوظٌ في أعراض الاكتئاب (حوالي 46%) لدى المرضى الذين لديهم مؤشر حيوي معرفي مقارنةً بالمرضى الذين لا يملكون هذا المؤشر، وذلك في دراسات المرحلة الثانية المنشورة عام 2023. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 16 ] وقد تم تحديد هذا المؤشر الحيوي المعرفي من خلال اختبار ذاكرة عبر الإنترنت. [ 16 ]

تشمل الأدوية الأخرى التي كانت قيد التطوير لدى شركة ألتو نيوروساينس حتى أغسطس 2024: ALTO-203 ( مضاد مستقبلات الهيستامين H3 العكسي ) ، و ALTO-300 ( أغوميلاتين مُعاد تركيبه - مُنشط لمستقبلات الميلاتونين MT1 و MT2 ومُضاد لمستقبلات السيروتونين 5 -HT2C ) ، وALTO-202 ( مُضاد لمستقبلات NMDA يحتوي على الوحدة الفرعية NR2B ). [ 63 ] [ 64 ] وكما هو الحال مع أمديغلوراكس، فإن جميعها قيد التطوير لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد. [ 63 ] [ 64 ]

بحث

كان NSI-189 قيد التطوير أيضًا من قبل شركة Neuralstem لعلاج مجموعة متنوعة من الحالات إلى جانب اضطراب الاكتئاب الشديد، بما في ذلك مرض الزهايمر ، ومتلازمة أنجلمان ، وإصابات الدماغ ، واضطرابات الإدراك ، واعتلال الأعصاب السكري ، والاضطرابات التنكسية العصبية ، واضطراب ما بعد الصدمة (PTSD)، والسكتة الدماغية ، ومرض السكري ، ولكن لم يتم الإبلاغ عن أي تطورات حديثة لهذه المؤشرات حتى سبتمبر 2022. [ 6 ]

يتم تطوير Amdiglurax بواسطة Alto Neuroscience حصريًا لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد، والاكتئاب ثنائي القطب، واضطراب ما بعد الصدمة اعتبارًا من يوليو 2024. [ 5 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 ماكنتاير آر إس ، جوه كيه ، رونغ سي ، لي واي (يونيو 2017). "المركب العصبي، فوسفات NSI-189: علاج جديد متعدد المجالات قادر على إحداث تأثيرات معززة للإدراك ومضادة للاكتئاب". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 26 (6): 767-770 . doi : 10.1080/13543784.2017.1324847 . PMID 28460574. S2CID 205768353 .  
  2. ١ ٢ ٣ "شركة ألتو للعلوم العصبية تحصل على تمويل من مؤسسة ويلكوم ترست لتسريع تطوير دواء ALTO-100 لعلاج الاكتئاب ثنائي القطب بالاستفادة من نهج الطب النفسي الدقيق" . ناسداك . ٥ أبريل ٢٠٢٤. تم الاطلاع عليه في ٥ أغسطس ٢٠٢٤ .
  3. ↑ "الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية للمواد الصيدلانية (INN)" (ملف PDF) ، معلومات منظمة الصحة العالمية عن الأدوية ، المجلد 39، العدد 2، 2025  .
  4. 1 2 3 4 أوزبورن ر (5 أغسطس 2024). " هل من علاج جديد لاضطراب ما بعد الصدمة في الأفق؟ اقتراب موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء ليكوس، ومضي ألتو قدمًا" . بيو وورلد . تم الاطلاع عليه في 5 أغسطس 2024. ألتو-100، المعروف سابقًا باسم NSI-189، هو جزيء صغير ثبت أنه يحفز تكوين الخلايا العصبية عبر مسار عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF). آلية عمل ألتو-100 على BDNF غير واضحة، لكن الدراسات قبل السريرية أظهرت زيادة في حجم الحصين لدى الفئران السليمة.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 "ALTO 100" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 29 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 أغسطس 2024 .
  6. 1 2 3 4 5 "NSI 189" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 28 سبتمبر 2022. تم الاطلاع عليه في 5 أغسطس 2024 .
  7. 1 2 ديانوفيتش ب، شينغ م، هانسون جيه إي (يناير 2024). "استهداف وظيفة المشبك العصبي وفقدانه لعلاج الأمراض التنكسية العصبية". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 23 (1): 23-42 . doi : 10.1038/s41573-023-00823-1 . PMID 38012296 . 
  8. 1 2 سينجوالد ن، سارتوري إس بي، ريف أ، هولمز أ (مارس 2023). "تخفيف القلق والسيطرة على الصدمة: علاجات دوائية جديدة لاضطرابات القلق واضطراب ما بعد الصدمة" . علم الأدوية العصبية . 226 109418. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109418 . PMC 10372846. PMID 36623804 .  
  9. 1 2 برادي إل إس، ليسانبي إس إتش، جوردون جيه إيه (2023). "اتجاهات جديدة في تطوير الأدوية النفسية: علاجات واعدة قيد التطوير". رأي الخبراء في اكتشاف الأدوية . 18 (8): 835-850 . doi : 10.1080/17460441.2023.2224555 . PMID 37352473 . 
  10. 1 2 3 بوحسيرة، إي إي (15 يونيو 2015). موسوعة سيج لأبحاث الخلايا الجذعية . منشورات سيج. ص 843 وما بعدها. ISBN  978-1-4833-4767-7.
  11. 1 2 3 4 فافا م، جوه ك، إيريشيفسكي ل، جيرتسيك ل ج، إنجلش ب أ، بيليلو ج أ، وآخرون . (أكتوبر 2016). "دراسة المرحلة 1ب، عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، متعددة الجرعات المتصاعدة لفوسفات NSI-189، وهو مركب محفز لتكوين الخلايا العصبية، لدى مرضى الاكتئاب" . الطب النفسي الجزيئي . 21 (10): 1372-1380 . doi : 10.1038/mp.2015.178 . PMC 5030464. PMID 26643541. أظهرت أدمغة الفئران المعالجة زيادة ملحوظة في تكوين الخلايا العصبية في التلفيف المسنن وزيادة ملحوظة في حجم الحصين ( بيانات محفوظة لدى Neuralstem، غير خاضعة لمراجعة الأقران). يُعتقد أن NSI-189 له تأثير محدد للغاية في الحصين والمنطقة تحت البطينية، وهما المنطقتان العصبيتان المعروفتان جيدًا في الجهاز العصبي المركزي للبالغين، وليس في أي مكان آخر في الجهاز العصبي المركزي (بيانات محفوظة لدى Neuralstem، غير خاضعة لمراجعة الأقران).   
  12. 1 2 3 4 نيورالستيم (مارس 2016)، عرض تقديمي لشركة نيورالستيم، مارس 2016 (ملف PDF) ، مؤرشف من الأصل في 24 مارس 2016 ، تم استرجاعه في 25 مارس 2016رابط بديل
  13. 1 2 ليو تي. "BindingDB" . www.bindingdb.org .
  14. 1 2 PubChem. "PubChem-Bioassay" . PubChem .
  15. 1 2 طلب WO 2022140643 ، يونغ دي يو، كاندل بي يو، سيميرسي إف يو، ماليتيك-سافاتيك إم يو، تشاماكوري إس يو، "معدلات الجزيئات الصغيرة لمستقبل TLX النووي اليتيم"، نُشر في 2022-06-30، مُخصص لكلية بايلور للطب [نحن] وسيميرسي فاتح [نحن] 
  16. 1 2 3 4 5 6 7 8 "ALTO-100: المرحلة 2ب من التطوير لعلاج الاكتئاب الشديد" (ملف PDF) . ALTO Neuroscience. يوليو 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 أغسطس 2024 .
  17. 1 2 3 "S-1" . SEC.gov . 12 يناير 2024. تم الاطلاع عليه في 5 أغسطس 2024. قبل الاندماج، حصلت شركة سينيكا على ترخيص حصري لبعض براءات الاختراع والتقنيات، بما في ذلك ترخيص فرعي يغطي وسيطًا اصطناعيًا، لأصولنا NSI-189 (ترخيص 189)، بالإضافة إلى خيار شراء حتى 16 ديسمبر 2023 (خيار الشراء). في 22 أكتوبر 2021، وافقت شركة ألتو للعلوم العصبية ("ألتو") على شروط ممارسة مبكرة لخيار الشراء بموجب ترخيص 189، ودخلت في اتفاقية نقل أصول ("ATA").
  18. 1 2 أندرسون س (3 أغسطس 2023). "تطوير الأدوية النفسية بتركيز دقيق" . أخبار اكتشاف الأدوية . تم الاسترجاع في 5 أغسطس 2024 .
  19. ١ ٢ ٣ بيكرفوردرزاندفورث ر، رولاندو س (فبراير ٢٠٢٠). " فك تشابك التكوين العصبي البشري لفهم اضطرابات الدماغ ومكافحتها". الرأي الحالي في علم الأدوية . ٥٠ : ٦٧-٧٣ . doi : 10.1016/j.coph.2019.12.002 . PMID 31901615. يحفز الجزيء الصغير NSI-189 تكاثر الخلايا في الحصين، وبدرجة أقل في المنطقة تحت البطينية (SVZ). كشفت دراسة ما قبل السريرية على الفئران عن دوره الوقائي بعد السكتة الدماغية [٤٨]. في دراسة سريرية صغيرة من المرحلة الأولى (ب) على مرضى يعانون من اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD)، ارتبط العلاج بـ NSI-189 بتحسينات كبيرة في أعراض الاكتئاب والإدراك دون أي تغييرات في حجم الحصين (الجدول ١ و[٤٩]). في عام ٢٠١٩، أكدت دراسة سريرية من المرحلة الثانية فعالية NSI-189 في تحسين الاضطرابات المعرفية لدى مرضى الاكتئاب الشديد، بينما لم يُرصد أي تأثير إيجابي واضح على الاكتئاب [٥٠]. على الرغم من أن آلية عمل NSI-189 غير معروفة، تشير هذه النتائج إلى أن تكوين الخلايا العصبية في الحصين لدى البالغين يلعب دورًا أساسيًا في التغيرات المعرفية وليس في أعراض الاكتئاب لدى مرضى الاكتئاب الشديد. 
  20. 1 2 3 4 ماكنيرلين سي، غوان إف، برونك إل، لي كيه، غروسهانز دي، يونغ دي دبليو، وآخرون . (نوفمبر 2022). "استهداف تكوين الخلايا العصبية في الحصين لحماية الإدراك والمزاج لدى رواد الفضاء من التدهور الناتج عن تأثيرات الإشعاع الفضائي" . علوم الحياة في أبحاث الفضاء . 35. أمستردام: 170-179 . Bibcode : 2022LSSR...35..170M . doi : 10.1016/j.lssr.2022.07.007 . PMID 36336363 .  وصل دواء [NSI-189] إلى المرحلة الثانية من التجارب السريرية لتقييم تأثيره في تخفيف الاكتئاب (باباكوستاس وآخرون، 2020). ورغم أن الدواء كان جيد التحمل على مدار 12 أسبوعًا بجرعات يومية إما 40 أو 80 ملغ، إلا أن الأهداف الرئيسية للتجربة السريرية لم تتحقق. مع ذلك، لوحظت فوائد معرفية عند جرعة 40 ملغ، شملت دقة الاستجابة في اختبارات الوظائف التنفيذية، والمرونة الذهنية، وسرعة الاستجابة في اختبار زمن رد الفعل الانتقائي، ودقة الاستجابة في اختبار التذكر المتأخر للرموز والأرقام المتزاوجة (جوه وآخرون، 2020). إن عدم حصول NSI-189 على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لاستخدامه في علاج اضطراب الاكتئاب الشديد و/أو التدهور المعرفي يُبرز الحاجة إلى تطوير أدوية تعتمد على أهداف محددة وليس على الفحص الظاهري. ●️ ... يؤدي تعطيل جين Tlx المشروط في الفئران إلى إعاقة تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين، بينما يحفز الإفراط في التعبير عن Tlx/NR2E1 في التلفيف المسنن لدى الفئران البالغة تكوين الخلايا العصبية ويعزز التعلم والذاكرة (Murai et al., 2014; Niu et al., 2011; O'Leary et al., 2018; Zhang et al., 2008). وبالرغم من أن TLX/NR2E1 يُعد هدفًا علاجيًا واعدًا نظرًا لدوره المحوري في بيولوجيا الخلايا الجذعية العصبية (Benod et al., 2014)، إلا أن تصنيفه كمستقبل نووي يتيم (بدون ربيطة داخلية معروفة) قد أعاق استخدامه. ومع ذلك، تمكن كاندل وزملاؤه مؤخرًا من تحديد هذه الربيطة الداخلية التي طال انتظارها، وهي حمض الأوليك، وهو حمض دهني أحادي غير مشبع من نوع cis18:1ω9، مما أدى إلى إزالة الغموض عن هذا المستقبل المهم (Kandel et al., 2022). أدى اكتشاف الرابط الداخلي إلى جعل مستقبل حمض الأوليك (TLX/NR2E1) هدفًا دوائيًا قابلًا للاستهداف، إذ يُمكنه في الوقت نفسه زيادة تكوين الخلايا العصبية وتخفيف الالتهاب العصبي، وكلاهما يتأثر بالإشعاع. مع ذلك، ورغم أن تحفيز مستقبل حمض الأوليك (TLX/NR2E1) عبر رابطه يبدو أسهل، إلا أن ذلك غير ممكن لأن هذا الحمض الدهني لا يخترق حاجز الدم في الدماغ بسهولة.
  21. ↑ دير أ (يناير 2017). "الأدوية التجريبية لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 26 (1): 9-24 . doi : 10.1080/13543784.2017.1267727 . PMID 27960559 . 
  22. 1 2 3 4 5 6 باباكستاس جي آي، جوه كيه، هاند إتش، درويلارد إيه، روسو بي، كاي جي، وآخرون . (يوليو 2020). "دراسة المرحلة الثانية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، لفوسفات NSI-189، وهو مركب عصبي، بين المرضى الخارجيين المصابين باضطراب الاكتئاب الشديد" . الطب النفسي الجزيئي . 25 (7): 1569-1579 . doi : 10.1038/s41380-018-0334-8 . PMC 7303010. PMID 30626911 .   
  23. ١ ٢ "النموذج ١٠-ك" (ملف PDF) . تم الاطلاع عليه بتاريخ ٥ أغسطس ٢٠٢٤. قبل الاندماج، حصلت شركة سينيكا على ترخيص حصري لبعض براءات الاختراع والتقنيات، بما في ذلك ترخيص فرعي يغطي وسيطًا اصطناعيًا، لأصولنا NSI-189 ("ترخيص ١٨٩")، بالإضافة إلى خيار شراء حتى ١٦ ديسمبر ٢٠٢٣ ("خيار الشراء"). في ٢٢ أكتوبر ٢٠٢١، وافقت شركة ألتو للعلوم العصبية ("ألتو") على شروط ممارسة مبكرة لخيار الشراء بموجب ترخيص ١٨٩، وأبرمت اتفاقية نقل أصول ("ATA"). [...] بالإضافة إلى ذلك، ستكون ألتو ملزمة بدفع مبلغ إجمالي يصل إلى ٤.٥ مليون دولار أمريكي لنا عند تحقيق مراحل معينة من التطوير والحصول على الموافقات التنظيمية لـ NSI-189 (أو منتج يحتوي على NSI-189 أو مشتق منه بطريقة أخرى)، والذي يُعرف الآن باسم ALTO-100. [...] أكملت شركة Alto بنجاح المرحلة 2أ من التجارب السريرية لـ ALTO-100 وتقوم حاليًا بتسجيل المرضى في المرحلة 2ب من التجارب السريرية والتي من المتوقع الحصول على البيانات الأولية منها في النصف الثاني من عام 2024.
  24. ^ ايبسين. "إن إس آي-189" . АИПСИН (بالروسية) . تم الاسترجاع في 1 يناير 2026 .
  25. ^ ايبسين. "كبسولة «المادة السوداء»" . АИПСИН (بالروسية) . تم الاسترجاع في 1 يناير 2026 .
  26. ^ ايبسين. "إن إس آي-189" . АИПСИН (بالروسية) . تم الاسترجاع في 7 يناير 2026 .
  27. ↑ سانتوس إم إيه، بيزيرا إل إس، كارفاليو إيه آر، براينر-ليما إيه إم (2018). "ضمور الحصين الشامل في اضطراب الاكتئاب الشديد: تحليل تلوي لدراسات التصوير بالرنين المغناطيسي" . اتجاهات في الطب النفسي والعلاج النفسي . 40 (4): 369-378 . doi : 10.1590/2237-6089-2017-0130 . PMID 30234890 . 
  28. 1 2 3 لي إم إم، ريف إيه، شميت إيه جي (2013). "الاكتئاب الشديد: هل يلعب تكوين الخلايا العصبية في الحصين دورًا؟". علم الأحياء العصبي السلوكي للاكتئاب وعلاجه . مواضيع حديثة في علم الأعصاب السلوكي. المجلد 14. الصفحات 153-179 . doi : 10.1007/7854_2012_226 . ISBN   978-3-642-35424-3PMID 22903751​​ 
  29. ↑ سابولسكي، ر.م. (أكتوبر 2000). "الجلوكوكورتيكويدات وضمور الحصين في الاضطرابات النفسية العصبية". أرشيف الطب النفسي العام . 57 (10): 925-935 . doi : 10.1001/archpsyc.57.10.925 . PMID 11015810 . 
  30. ↑ نولان م، رومان إي، ناسا أ، ليفينز كيه جيه، أوهانلون إي، أوكين في، وآخرون . (2020). " تغيرات حجم الحصين واللوزة الدماغية في اضطراب الاكتئاب الشديد: مراجعة مركزة مع التركيز على الإجهاد" . الإجهاد المزمن . 4 2470547020944553. ثاوزند أوكس، كاليفورنيا. doi : 10.1177/2470547020944553 . PMC 7513405. PMID 33015518 .   
  31. 1 2 ماكوين جي، فرودل تي (مارس 2011). "الحُصين في الاكتئاب الشديد: دليل على تقارب البحث العلمي والسريري في الطب النفسي؟". الطب النفسي الجزيئي . 16 (3): 252-264 . doi : 10.1038/mp.2010.80 . PMID 20661246 . 
  32. ↑ إليوا هـ، بيلزونغ ج، سورجيت أ (أكتوبر 2017). "تكوين الخلايا العصبية في الحصين لدى البالغين: هل هو أساس عمل مضادات الاكتئاب؟". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 141 : 86-99 . doi : 10.1016/j.bcp.2017.08.005 . PMID 28800956 . 
  33. ↑ لينو دي أوليفيرا سي، بولزان جيه إيه، سورجيت إيه، بيلزونج سي (يونيو 2020). "هل تُعزز مضادات الاكتئاب تكوين الخلايا العصبية في الحصين لدى البالغين؟ مراجعة منهجية وتحليل تجميعي على القوارض غير المعالجة" . علم الأدوية والعلاجات . 210 107515. doi : 10.1016/j.pharmthera.2020.107515 . PMID 32109488 . 
  34. 1 2 3 بيوركهولم سي، مونتيجيا إل إم (مارس 2016). " BDNF - ناقل رئيسي لتأثيرات مضادات الاكتئاب" . علم الأدوية العصبية . 102 : 72-79 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.10.034 . PMC 4763983. PMID 26519901 .  
  35. ↑ إسالاتمانش س، كاشاني ل، أخوندزاده س (2023). "تأثيرات الأدوية المضادة للاكتئاب على تركيز عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ واللدونة العصبية في الاكتئاب: مراجعة للدراسات قبل السريرية والسريرية" . مجلة ابن سينا ​​للتكنولوجيا الحيوية الطبية . 15 (3): 129-138 . doi : 10.18502/ajmb.v15i3.12921 . PMC 10634295. PMID 37538241 .  
  36. ↑ كاربوني إي، كارتا إيه آر (أغسطس 2022). "تغيرات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ في مناطق الدماغ والدوائر العصبية المشاركة في التأثيرات المضادة للاكتئاب للكيتامين في النماذج الحيوانية، تشير إلى وجود دائرة أولية للاكتئاب". مجلة علم الأعصاب التكاملي . 21 (5) 144. doi : 10.31083/j.jin2105144 . hdl : 11584/344840 . PMID 36137960 . 
  37. ↑ ديكاف ف، أناند ك س (2007). "هل يُعدّ ضمور الحصين هدفًا دوائيًا مستقبليًا؟". فرضيات طبية . 68 (6): 1300-1306 . doi : 10.1016/j.mehy.2006.09.040 . PMID 17098374 . 
  38. 1 2 3 جوهي ك (30 يونيو 2018). "تأثيرات اللدونة المشبكية سريعة المفعول لـ NSI-189 بجرعات عالية" (ملف PDF) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أغسطس 2024 .
  39. 1 2 3 "عرض شركة نيورالستيم، مارس 2016" . SEC.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أغسطس 2024 .
  40. ↑ شيه و.س، شهزادي ك، ما هـ.ل، ليانغ ج.هـ (2022). "استراتيجية محتملة لعلاج الاضطرابات التنكسية العصبية من خلال تنظيم تكوين الخلايا العصبية في الحصين لدى البالغين في دماغ الإنسان" . الكيمياء الطبية الحالية . 29 (32): 5315-5347 . doi : 10.2174/0929867329666220509114232 . PMID 35579169 . 
  41. ↑ ليو واي، جوهي كيه، صن جيه، هاو إكس، وانغ واي، بي إكس، وآخرون . (يناير 2019). "تعزيز اللدونة المشبكية وعكس الاختلالات في الوظائف الحركية والمعرفية في نموذج فأري لمتلازمة أنجلمان بواسطة جزيء عصبي صغير، NSI-189". علم الأدوية العصبية . 144 : 337-344 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.10.038 . PMID 30408487 .  
  42. ↑ تاجيري ن، كواتش د.م، كانيكو ي، وو س، لي د، لام ت، وآخرون . (أكتوبر 2017). "إن إس آي-189، جزيء صغير ذو خصائص عصبية، يُظهر فوائد سلوكية وعصبية هيكلية في فئران مصابة بالسكتة الدماغية" . مجلة علم وظائف الخلايا . 232 (10): 2731-2740 . doi : 10.1002/jcp.25847 . PMC 5518191. PMID 28181668 .   
  43. ↑ أوليري جيه دي، أوليري أو إف، كريان جيه إف، نولان واي إم (مارس 2018). "تنظيم السلوك بواسطة مستقبل TLX النووي". الجينات، الدماغ، والسلوك . 17 (3) e12357. doi : 10.1111/gbb.12357 . PMID 27790850 . 
  44. ↑ إسلام، م.م.، وتشانغ، س.ل. (فبراير 2015). "TLX: منظم رئيسي للحفاظ على الخلايا الجذعية العصبية وتكوين الخلايا العصبية" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا . 1849 (2): 210-216 . doi : 10.1016/j.bbagrm.2014.06.001 . PMC 4265312. PMID 24930777 .  
  45. ↑ موراي ك، كو كيو، صن جي، يي بي، لي دبليو، أسويليمي جي، وآخرون . (يونيو 2014). "يحفز مستقبل TLX النووي تكوين الخلايا العصبية في الحصين ويعزز التعلم والذاكرة في نموذج فأر معدل وراثيًا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (25 ) : 9115-9120 . doi : 10.1073/pnas.1406779111 . PMC 4078800. PMID 24927526 .   
  46. ↑ كاندل ب، سيميرسي ف، ميشرا ر، تشوي و، باجيك أ، بالويا د، وآخرون . (مارس 2022). "حمض الأوليك هو ربيطة داخلية لـ TLX/NR2E1 تحفز تكوين الخلايا العصبية في الحصين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 119 (13) e2023784119. doi : 10.1073/pnas.2023784119 . PMC 9060471. PMID 35333654 .   
  47. ↑ شي واي، إيفانز آر إم، غيج إف إتش (أبريل 2022). "حمض الأوليك ينظم تكوين الخلايا العصبية في الحصين كربيطة لـ TLX" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 119 (15) e2203038119. doi : 10.1073/pnas.2203038119 . PMC 9169763. PMID 35344400 .  
  48. ↑ ماركاتي تي، دويس جيه، سيرفاي إل (يوليو 2021). "العلاجات قيد التطوير قبل السريري والسريري لمتلازمة أنجلمان" . رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 30 (7): 709-720 . doi : 10.1080/13543784.2021.1939674 . PMID 34112038 . 
  49. ↑ "شركة نيورالستيم تقدم طلبًا إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للحصول على أول علاج دوائي لها" . يوريك أليرت!، 17 نوفمبر 2010. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أغسطس 2024 .
  50. ↑ فيليبيديس أ (15 سبتمبر 2011). "شركات الخلايا الجذعية الأمريكية تتعاون مع شركات خارجية: الشركات تجد سهولة أكبر في التعامل مع المتطلبات التنظيمية في آسيا وأوروبا". أخبار الهندسة الوراثية والتكنولوجيا الحيوية . 31 (16): 16-18 . doi : 10.1089/gen.31.16.05 . ISSN 1935-472X . في اليابان، توصلت الشركة إلى اتفاق مع شركة Summit Pharmaceuticals (www.summitpharm.com)، وهي شركة تابعة مملوكة بالكامل لشركة سوميتومو، لتسويق وتطوير وترخيص NSI-189، وهو المركب العصبي الجزيئي الصغير الرائد لشركة Neuralstem. ويخضع المركب حاليًا لتجربة سريرية من المرحلة الأولى معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الاكتئاب الشديد. وقد صرحت الشركة بأنها تعتزم إجراء تجارب سريرية من المرحلة الثانية على NSI-189 قبل البحث عن شريك للحصول على الحقوق العالمية. 
  51. ↑ "شركة نيورالستيم تقدم طلبًا إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للحصول على أول علاج دوائي NSI-189 لعلاج الاكتئاب الشديد" . موقع Bioprocess Online للتحليلات الحيوية، والتنقية الحيوية، والإنتاج الحيوي . 19 نوفمبر 2010. تاريخ الاطلاع: 16 أغسطس 2024. حفّز NSI-189 تكوين الخلايا العصبية من الخلايا الجذعية العصبية المشتقة من الحصين البشري في المختبر. وفي الفئران، حفّز NSI-189 تكوين الخلايا العصبية في الحصين وزاد من حجمه الإجمالي. لذا، قد يعكس NSI-189 ضمور الحصين البشري الذي يُلاحظ في الاكتئاب الشديد والفصام. وقد حظي هذا البرنامج بدعم كبير من كلٍّ من وكالة مشاريع البحوث الدفاعية المتقدمة (DARPA) والمعاهد الوطنية للصحة (NIH).
  52. ↑ رقم التجربة السريرية NCT01310881 لدراسة "الحركية الدوائية بجرعة واحدة للمركب العصبي الجديد NSI-189" على موقع ClinicalTrials.gov
  53. ↑ رقم التجربة السريرية NCT01520649 بعنوان "التأثير الحركي الدوائي (PK) والتأثير الديناميكي الدوائي (PD) لفوسفات NSI-189 بجرعات متعددة على مرضى الاكتئاب" على موقع ClinicalTrials.gov
  54. ↑ «شركة نيورالستيم تعلن عن نتائج المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعقار NSI-189 لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد» (بيان صحفي). شركة نيورالستيم، 25 يوليو 2017.
  55. ↑ "شركة نيورالستيم: فشل المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعقار NSI-189 في تحقيق الهدف الرئيسي للفعالية" . NASDAQ.com . 25 يوليو 2017. تاريخ الاطلاع: 20 سبتمبر 2017 .
  56. 1 2 "عرض تقديمي لشركة نيورالستيم" (ملف PDF) . يناير 2018.
  57. ↑ المحكمة E (25 يوليو 2017). "تحديث: انخفض سهم شركة Neuralstem بنسبة 61% بعد أنباء عن فشل المرحلة المتوسطة من التجارب السريرية" .
  58. ↑ جوه كيه كيه، كاي جي، كومار إس، بورديك كيه إي، ماكنتاير آر إس، باباكستاس جي آي، وآخرون . (أغسطس 2020). "فوسفات NSI-189، مركب عصبي جديد، يُفيد بشكل انتقائي المرضى الذين يعانون من اكتئاب متوسط: تحليل لاحق لدراسة المرحلة الثانية لاضطراب الاكتئاب الشديد". حوليات الطب النفسي السريري . 32 (3): 182-196 . PMID 32722729 .  
  59. ↑ "شركة باليسيد بايو تعلن عن بيع عقار سينيكا NSI-189 لعلاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي" . 22 أكتوبر 2021.
  60. 1 2 براتوليتش ​​أ (10 يناير 2023). "ألتو تقول إن دواء الاكتئاب يُظهر إشارة سريرية "واضحة" لدى المرضى الذين تم تحديدهم بواسطة المؤشرات الحيوية" . فيرست وورد . تم الاسترجاع في 5 أغسطس 2024 .
  61. 1 2 جوردان ج، كوبر ن، بادامي ف، باول ج، وو و، إتكين أ، وآخرون . (ديسمبر 2023). "P229. تحديد وتكرار مستقبلي لمؤشر حيوي معرفي للتنبؤ بالتأثير المضاد للاكتئاب لدواء ALTO-100، وهو دواء جديد محفز لللدونة العصبية، لدى مرضى الاكتئاب الشديد: نتائج دراسة كبيرة من المرحلة 2أ" (ملف PDF) . علم الأدوية النفسية العصبية . 48 (ملحق 1 (الاجتماع السنوي الثاني والستون للكلية الأمريكية لعلم الأدوية النفسية العصبية : ملخصات الملصقات P1 – P250)): 63–210 . doi : 10.1038/s41386-023-01755-5 . 
  62. 1 2 جوردان ج، كوبر ن، بادامي ف، باول ج، وو و، إتكين أ، وآخرون (2024). "206. تحديد وتكرار مستقبلي لمؤشر حيوي معرفي للتنبؤ بالتأثير المضاد للاكتئاب لـ ALTO-100، وهو دواء مرشح جديد محفز لللدونة العصبية، لدى مرضى الاكتئاب الشديد: نتائج دراسة كبيرة من المرحلة 2أ". الطب النفسي البيولوجي . 95 (10): S184. doi : 10.1016/j.biopsych.2024.02.441 . 
  63. 1 2 "الأدوية قيد التطوير لعام 2023 - الأمراض العقلية" (ملف PDF) . PhRMA . تم الاطلاع عليه في 5 أغسطس 2024 .
  64. 1 2 "البرامج" . ألتو نيوروساينس . 25 يوليو 2024. تم الاسترجاع في 12 أغسطس 2024 .