Amyloid

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 13 صور
الموسوعة الحرة
Micrograph showing amyloid deposits (pink) in small bowel. Duodenum with amyloid deposition in lamina propria. Amyloid shows up as homogeneous pink material in lamina propria and around blood vessels. 20× magnification.

Amyloids are aggregates of proteins characterised by a fibrillar morphology of typically 7–13 nm in diameter, a β-sheetsecondary structure (known as cross-β) and ability to be stained by particular dyes, such as Congo red.[1] In the human body, amyloids have been linked to the development of various diseases.[2]Pathogenic amyloids form when previously healthy proteins lose their normal structure and physiological functions (misfolding) and form fibrous deposits within and around cells. These protein misfolding and deposition processes disrupt the healthy function of tissues and organs.

Such amyloids have been associated with (but not necessarily as the cause of) more than 50[2][3] human diseases, including amyloidosis, and may play a role in some neurodegenerative diseases.[2][4] Some of these diseases are mainly sporadic and only a few cases are familial. Others are only familial. Some result from medical treatment. Prions are an infectious form of amyloids that can act as a template to convert other non-infectious forms.[5] Amyloids may also have normal biological functions; for example, in the formation of fimbriae in some genera of bacteria, transmission of epigenetic traits in fungi, as well as pigment deposition and hormone release in humans.[6]

من المعروف أن الأميلويدات تنشأ من العديد من البروتينات المختلفة. [ 2 ] [ 7 ] تشكل سلاسل عديد الببتيد هذه عمومًا هياكل صفائح بيتا تتجمع في ألياف طويلة؛ ومع ذلك، يمكن أن تتخذ عديدات الببتيد المتطابقة أشكالًا متعددة ومختلفة من الأميلويد. [ 8 ] قد يكون تنوع هذه الأشكال قد أدى إلى ظهور أشكال مختلفة من أمراض البريون . [ 6 ]

تم اقتراح بنية ثانوية غير عادية تسمى الصفيحة α كمكون سام لبروتينات السلائف النشوانية، [ 9 ] ولكن هذه الفكرة ليست مقبولة على نطاق واسع في الوقت الحاضر.

أميلويد HET-s(218–289) بريون خماسي، Podospora anserina ( PDB : 2rnm ​)

تعريف

يُشتق اسم الأميلويد من خطأ رودولف فيرشو في تحديد المادة على أنها نشا ( أميليوم باللاتينية ، من اليونانية القديمة : ἄμυλον ، بالحروف اللاتينية : amylon )، استنادًا إلى تقنيات التلوين باليود البدائية . لفترة من الزمن، ناقش المجتمع العلمي ما إذا كانت رواسب الأميلويد رواسب دهنية أم رواسب كربوهيدراتية ، إلى أن تم التوصل أخيرًا (عام 1859) إلى أنها في الواقع رواسب من مادة بروتينية شبيهة بالألبومين . [ 10 ] 

Biological functions

Many examples of non-pathological amyloid with a well-defined physiological role have been identified in various organisms, including human. These may be termed as functional or physiological or native amyloid.[15][16][2]

Amyloid toxicity

The reasons why amyloid cause diseases are unclear. In some cases, the deposits physically disrupt tissue architecture, suggesting disruption of function by some bulk process. An emerging consensus implicates prefibrillar intermediates, rather than mature amyloid fibers, in causing cell death, particularly in neurodegenerative diseases.[34][35] The fibrils are, however, far from innocuous, as they keep the protein homeostasis network engaged, release oligomers, cause the formation of toxic oligomers via secondary nucleation, grow indefinitely spreading from district to district[2] and, in some cases, may be toxic themselves.[36]

Calcium dysregulation has been observed to occur early in cells exposed to protein oligomers. These small aggregates can form ion channels through lipid bilayer membranes and activate NMDA and AMPA receptors. Channel formation has been hypothesized to account for calcium dysregulation and mitochondrial dysfunction by allowing indiscriminate leakage of ions across cell membranes.[37] Studies have shown that amyloid deposition is associated with mitochondrial dysfunction and a resulting generation of reactive oxygen species (ROS), which can initiate a signalling pathway leading to apoptosis.[38] There are reports that indicate amyloid polymers (such as those of huntingtin, associated with Huntington's disease) can induce the polymerization of essential amyloidogenic proteins, which should be deleterious to cells. Also, interaction partners of these essential proteins can also be sequestered.[39]

All these mechanisms of toxicity are likely to play a role. In fact, the aggregation of a protein generates a variety of aggregates, all of which are likely to be toxic to some degree. A wide variety of biochemical, physiological and cytological perturbations has been identified following the exposure of cells and animals to such species, independently of their identity. The oligomers have also been reported to interact with a variety of molecular targets. Hence, it is unlikely that there is a unique mechanism of toxicity or a unique cascade of cellular events. The misfolded nature of protein aggregates causes a multitude of aberrant interactions with a multitude of cellular components, including membranes, protein receptors, soluble proteins, RNAs, small metabolites, etc.

Proteins forming amyloids in human diseases

To date, 37 human proteins have been found to form amyloid in pathology and be associated with well-defined diseases.[2] The International Society of Amyloidosis classifies amyloid fibrils and their associated diseases based upon associated proteins (for example ATTR is the group of diseases and associated fibrils formed by TTR).[3] A table is included below.

ProteinDiseasesOfficial abbreviation
β amyloid peptide (Aβ) from Amyloid precursor protein[40][41][34][42]Alzheimer's disease, Hereditary cerebral haemorrhage with amyloidosisAβ
α-synuclein[41]Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia, Dementia with Lewy bodies, Multiple system atrophyAαSyn
PrPSc[43]Transmissible spongiform encephalopathy (e.g. Fatal familial insomnia, Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease, Creutzfeldt–Jakob disease, New variant Creutzfeldt–Jakob disease)APrP
Microtubule-associated protein tauVarious forms of tauopathies (e.g. Pick's disease, Progressive supranuclear palsy, Corticobasal degeneration, Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17, Argyrophilic grain disease)ATau
Huntingtin exon 1[44][45]Huntington's diseaseHTTex1
ABri peptideFamilial British dementiaABri
ADan peptideFamilial Danish dementiaADan
Fragments of immunoglobulin light chains[46]Light chain amyloidosisAL
Fragments of immunoglobulin heavy chains[46]Heavy chain amyloidosisAH
full length of N-terminal fragments of Serum amyloid A proteinAA amyloidosisAA
TransthyretinSenile systemic amyloidosis, Familial amyloid polyneuropathy, Familial amyloid cardiomyopathy, Leptomeningeal amyloidosisATTR
β-2 microglobulinDialysis related amyloidosis, Hereditary visceral amyloidosis (familial)Aβ2M
N-terminal fragments of Apolipoprotein AIApoAI amyloidosisAApoAI
C-terminally extended Apolipoprotein AIIApoAII amyloidosisAApoAII
N-terminal fragments of Apolipoprotein AIVApoAIV amyloidosisAApoAIV
Apolipoprotein C-IIApoCII amyloidosisAApoCII
Apolipoprotein C-IIIApoCIII amyloidosisAApoCIII
fragments of GelsolinFamilial amyloidosis, Finnish typeAGel
LysozymeHereditary non-neuropathic systemic amyloidosisALys
fragments of Fibrinogen α chainFibrinogen amyloidosisAFib
N-terminally truncated Cystatin CHereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Icelandic typeACys
IAPP (Amylin)[47][48]Diabetes mellitus type 2, InsulinomaAIAPP
Calcitonin[46]Medullary carcinoma of the thyroidACal
Atrial natriuretic factorCardiac arrhythmias, Isolated atrial amyloidosisAANF
ProlactinPituitary prolactinomaAPro
InsulinInjection-localized amyloidosisAIns
Lactadherin / MedinAortic medial amyloidosisAMed
Lactotransferrin / LactoferrinGelatinous drop-like corneal dystrophyALac
Odontogenic ameloblast-associated proteinCalcifying epithelial odontogenic tumorsAOAAP
Pulmonary surfactant-associated protein C (SP-C)Pulmonary alveolar proteinosisASPC
Leukocyte cell-derived chemotaxin-2 (LECT-2)Renal LECT2 amyloidosisALECT2
Galectin-7Lichen amyloidosis, Macular amyloidosisAGal7
CorneodesmosinHypotrichosis simplex of the scalpACor
C-terminal fragments of TGFBI/KeratoepithelinLattice corneal dystrophy type I, Lattice corneal dystrophy type 3A, Lattice corneal dystrophy Avellino typeAKer
Semenogelin-1 (SGI)Seminal vesicle amyloidosisASem1
Proteins S100A8/A9Prostate cancernone
EnfuvirtideInjection-localized amyloidosisAEnf

Molecular Biology

Structure

بنية اللييف، المكونة من خيط أولي واحد، من ببتيد بيتا النشواني الذي تم النظر إليه من خلال المحور الطويل لليف ( PDB : 2mlq ​)[ 49 ]

تتكون الأميلويدات من ألياف طويلة غير متفرعة، تتميز ببنية ثانوية ممتدة من نوع بيتا، حيث تترتب خيوط بيتا الفردية (المشار إليها بالأسهم الملونة في الشكل المجاور) بشكل عمودي على المحور الطولي لليف. تُعرف هذه البنية باسم بنية بيتا المتقاطعة. قد يبلغ عرض كل ليف 7-13 نانومترًا ، وطوله بضعة ميكرومترات . [ 6 ] [ 2 ] تتمثل السمات الرئيسية التي تعترف بها مختلف التخصصات لتصنيف تجمعات البروتين على أنها أميلويد في وجود شكل ليفي بالقطر المتوقع، والذي يتم الكشف عنه باستخدام المجهر الإلكتروني النافذ (TEM) أو مجهر القوة الذرية (AFM)، ووجود بنية ثانوية متقاطعة من نوع بيتا، والتي يتم تحديدها باستخدام الاستقطاب الدائري ، أو مطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه ( FTIR ) ، أو الرنين المغناطيسي النووي للحالة الصلبة (ssNMR)، أو علم البلورات بالأشعة السينية ، أو حيود ألياف الأشعة السينية (والذي يُعتبر غالبًا الاختبار "المعياري الذهبي" لمعرفة ما إذا كانت البنية تحتوي على ألياف متقاطعة من نوع بيتا)، والقدرة على التلوين بأصباغ محددة، مثل الأحمر الكونغولي ، أو ثيوفلافين تي، أو ثيوفلافين إس . [ 2 ]

استند مصطلح "النمط المتقاطع بيتا" إلى ملاحظة مجموعتين من خطوط الحيود، إحداهما طولية والأخرى عرضية، تُشكلان نمطًا مميزًا على شكل "صليب". [ 50 ] توجد إشارتان مميزتان لحيود التشتت عند 4.7 و10 أنغستروم (0.47 نانومتر و1.0 نانومتر)، تُقابلان المسافات بين الخيوط ومسافات التراص في صفائح بيتا. [ 1 ] تكون "تراصات" صفائح بيتا قصيرة وتمتد على عرض ليف الأميلويد؛ ويتكون طول ليف الأميلويد من خيوط بيتا متراصة. يُعتبر النمط المتقاطع بيتا علامة تشخيصية مميزة لبنية الأميلويد. [ 6 ]   

تتكون ألياف الأميلويد عمومًا من 1 إلى 8 خيوط أولية (يُظهر الشكل خيطًا أوليًا واحدًا يُقابل ليفًا)،  يبلغ قطر كل منها 2-7 نانومتر، وتتفاعل جانبيًا على شكل أشرطة مسطحة تحافظ على ارتفاع 2-7  نانومتر (ارتفاع الخيط الأولي الواحد) ويصل  عرضها إلى 30 نانومترًا؛ وفي أغلب الأحيان، تلتف الخيوط الأولية حول بعضها لتشكيل  الألياف التي يتراوح عرضها عادةً بين 7 و13 نانومترًا. [ 2 ] يمتلك كل خيط أولي بنية بيتا المتقاطعة النموذجية، وقد يتكون من 1-6 صفائح بيتا (يُظهر الشكل ست صفائح) متراصة فوق بعضها. يمكن لكل جزيء بروتين فردي أن يُساهم بخيط بيتا واحد أو عدة خيوط في كل خيط أولي، ويمكن ترتيب هذه الخيوط في صفائح بيتا متوازية عكسيًا، ولكن في أغلب الأحيان في صفائح بيتا متوازية. جزء صغير فقط من سلسلة البولي ببتيد يكون في شكل β-strand في الألياف، أما الباقي فيشكل حلقات أو ذيول منظمة أو غير منظمة.

لطالما كانت معرفتنا بالبنية الذرية لألياف الأميلويد محدودةً بسبب عدم ملاءمتها للطرق التقليدية لدراسة بنى البروتينات. شهدت السنوات الأخيرة تقدماً في الأساليب التجريبية، بما في ذلك مطيافية الرنين النووي المغناطيسي للحالة الصلبة والمجهر الإلكتروني فائق البرودة . وقد وفرت هذه الأساليب مجتمعةً بنىً ذريةً ثلاثية الأبعاد لألياف الأميلويد المتكونة من ببتيدات بيتا أميلويد، وألفا-سينوكلين، وتاو، وبروتين FUS، المرتبط بالعديد من الأمراض التنكسية العصبية. [ 51 ] [ 52 ]

كشفت دراسات حيود الأشعة السينية للبلورات الدقيقة عن تفاصيل ذرية للمنطقة الأساسية للأميلويد، وإن كان ذلك فقط للببتيدات المبسطة ذات الطول الأقصر بكثير من طول الببتيدات أو البروتينات المتورطة في المرض. [ 53 ] [ 54 ] تُظهر البنى البلورية أن امتدادات قصيرة من المناطق المعرضة للأميلويد في البروتينات المولدة للأميلويد تمتد عموديًا على محور الخيط، بما يتوافق مع خاصية "β المتقاطعة" لبنية الأميلويد. كما تكشف هذه الدراسات عن عدد من خصائص بنى الأميلويد، حيث تتراص صفائح β المتجاورة بإحكام عبر سطح فاصل خالٍ من الماء (يُشار إليه بالتالي بالسطح الفاصل الجاف)، مع وجود إزاحة طفيفة بين خيوط β المتقابلة بحيث تتداخل سلاسلها الجانبية. وقد أُطلق على هذا السطح الفاصل الجاف المضغوط اسم سطح فاصل ذي سحاب فراغي. [ 6 ] توجد ثماني فئات نظرية من واجهات التداخل الفراغي، تحددها اتجاهية الصفائح بيتا (متوازية ومتضادة) والتناظر بين الصفائح بيتا المتجاورة. يتمثل أحد قيود علم البلورات بالأشعة السينية في حل بنية الأميلويد في الحاجة إلى تكوين بلورات دقيقة، وهو ما لا يمكن تحقيقه إلا باستخدام ببتيدات أقصر من تلك المرتبطة بالمرض.

على الرغم من أن بنى الأميلويد الحقيقية تعتمد دائمًا على الصفائح بيتا بين الجزيئات، فقد لوحظت أو اقتُرحت أنواع مختلفة من الطيات الثلاثية "ذات الرتبة الأعلى". قد تُشكّل صفائح بيتا بنية شطيرة بيتا ، أو بنية لولبية بيتا قد تكون إما حلزون بيتا أو لفة بيتا. كما اقتُرحت أيضًا ألياف أميلويد شبيهة بالبنية الأصلية، حيث تحافظ البروتينات الحاوية على صفائح بيتا الأصلية على بنيتها الشبيهة بالبنية الأصلية داخل الألياف. [ 55 ] لا تزال الأفكار المتطورة قليلة حول كيفية تبني البنى المعقدة للهيكل الأساسي للبروتينات المقيدة بروابط ثنائية الكبريتيد، والتي تميل إلى تكوين ألياف أميلويد (مثل الأنسولين والليزوزيم)، لنمط صفائح بيتا الأميلويدية. يقلل وجود قيود متعددة بشكل كبير من مساحة التشكيل المتاحة، مما يجعل المحاكاة الحاسوبية لبنى الأميلويد أكثر جدوى. [ 56 ]

من العوامل المعقدة في دراسات عديدات الببتيد المولدة للأميلويد أن عديدات الببتيد المتطابقة يمكن أن تتخذ أشكالًا أميلويدية متعددة ومختلفة. [ 6 ] تُوصف هذه الظاهرة عادةً بتعدد أشكال الأميلويد . [ 8 ]

التكوين عن طريق البلمرة

ثلاث مراحل لتكوين ألياف الأميلويد: مرحلة الكمون ، والمرحلة الأسية ، ومرحلة الثبات.

Amyloid is formed through the polymerization of hundreds to thousands of monomeric peptides or proteins into long fibers. Amyloid formation involves a lag phase (also called nucleation phase), an exponential phase (also called growth phase) and a plateau phase (also called saturation phase), as shown in the figure.[57][58][59][60] When the quantity of fibrils is plotted versus time, a sigmoidal time course is observed reflecting the three distinct phases.

In the simplest model of 'nucleated polymerization' (marked by red arrows in the figure below), individual unfolded or partially unfolded polypeptide chains (monomers) convert into a nucleus (monomer or oligomer) via a thermodynamically unfavourable process that occurs early in the lag phase.[59] Fibrils grow subsequently from these nuclei through the addition of monomers in the exponential phase.[59]

A different model, called 'nucleated conformational conversion' and marked by blue arrows in the figure below, was introduced later on to fit some experimental observations: monomers have often been found to convert rapidly into misfolded and highly disorganized oligomers distinct from nuclei.[61] Only later on, will these aggregates reorganise structurally into nuclei, on which other disorganised oligomers will add and reorganise through a templating or induced-fit mechanism (this 'nucleated conformational conversion' model), eventually forming fibrils.[61]

Mechanisms of amyloid fibril formation including nucleated polymerisation (red arrows), nucleated conformational conversion (blue arrows), native-like aggregation (green arrows) and secondary processes (right)[2]

عادةً ما تحتاج البروتينات المطوية إلى أن تنفك جزئيًا قبل أن تتجمع عبر إحدى هذه الآليات. [ 62 ] مع ذلك، في بعض الحالات، يمكن للبروتينات المطوية أن تتجمع دون تجاوز حاجز الطاقة الرئيسي اللازم للانفكاك، وذلك من خلال تكوين هيئات شبيهة بالهيئة الأصلية نتيجةً للتقلبات الحرارية ، أو تحرر الليجاند، أو الانفكاك الموضعي الذي يحدث في ظروف معينة. [ 62 ] في هذه الهيئات الشبيهة بالهيئة الأصلية، تصبح الأجزاء التي تكون عادةً مدفونة أو منظمة في البروتين المطوي بالكامل، والتي تتمتع بميل كبير للتجمع، مكشوفة للمذيب أو مرنة، مما يسمح بتكوين تجمعات شبيهة بالهيئة الأصلية، والتي تتحول لاحقًا إلى نوى ولييفات. تُسمى هذه العملية "التجمع الشبيه بالهيئة الأصلية" (الأسهم الخضراء في الشكل)، وهي مشابهة لنموذج "التحول التكويني المُنَوَّى".

يتضمن نموذج لاحق لتكوين ألياف الأميلويد تدخل أحداث ثانوية، مثل "التفتت"، حيث تنقسم الألياف إلى ألياف أقصر، و"التنوي الثانوي"، حيث تحفز أسطح الألياف (وليس نهاياتها) تكوين نوى جديدة. [ 60 ] يزيد كلا الحدثين الثانويين من عدد نهايات الألياف القادرة على استقطاب مونومرات أو أوليغومرات جديدة، مما يسرع تكوين الألياف من خلال آلية تغذية راجعة إيجابية. تُضاف هذه الأحداث إلى الخطوات المعروفة جيدًا للتنوي الأولي (تكوين النواة من المونومرات من خلال أحد النماذج المذكورة أعلاه)، واستطالة الألياف (إضافة المونومرات أو الأوليغومرات إلى نهايات الألياف النامية)، والتفكك (العملية المعاكسة).

يُوضح الشكل على اليمين نموذجًا كهذا، ويتضمن استخدام معادلة رئيسية تشمل جميع مراحل تكوين ألياف الأميلويد، أي التكوين الأولي، واستطالة الألياف، والتكوين الثانوي، وتفتت الألياف. [ 60 ] [ 63 ] يمكن تحديد ثوابت معدل الخطوات المختلفة من خلال مطابقة شاملة لعدد من مسارات التجميع الزمنية (على سبيل المثال، انبعاث فلورة ThT مقابل الزمن) المسجلة عند تركيزات بروتينية مختلفة. [ 60 ] وقد طوّر كلٌّ من نولز ، وفيندروسكولو ، وكوهين، ومايكلز، وزملاؤهم ، نهج المعادلة الرئيسية العامة لتكوين ألياف الأميلويد مع المسارات الثانوية، وهو يأخذ في الاعتبار التطور الزمني للتركيز.و(ت،ج){\displaystyle f(t,j)}من ألياف طولهاج{\displaystyle j}(هناج{\displaystyle j}يمثل عدد المونومرات في المجموعة). [ 63 ]∂و(ت،ج)∂ت=2ك+م(ت)و(ت،ج-1)-2ك+م(ت)و(ت،ج)+2كoووو(ت،ج+1)-2كoووو(ت،ج)+ك-∑أنا=ج+1∞و(ت،أنا)-ك-(ج-1)و(ت،ج)+ك1م(ت)ن1دلتاج،ن1+ك2م(ت)ن2م(ت)دلتاج،ن2\begin{aligned}{\frac {\partial f(t,j)}{\partial t}}&=2k_{+}m(t)f(t,j-1)-2k_{+}m(t)f(t,j)\\&+2k_{\rm {off}}f(t,j+1)-2k_{\rm {off}}f(t,j)\\&+k_{-}\sum _{i=j+1}^{\infty }f(t,i)-k_{-}(j-1)f(t,j)\\&+k_{1}m(t)^{n_{1}}\delta _{j,n_{1}}+k_{2}m(t)^{n_{2}}M(t)\delta _{j,n_{2}}\\\\\end{aligned}}}أيندلتاأنا،ج{\displaystyle \delta _{i,j}}يرمز إلى دالة كرونكر دلتا . التفسير الفيزيائي للمصطلحات المختلفة في المعادلة الرئيسية أعلاه واضح ومباشر: المصطلحات الموجودة في السطر الأول تصف نمو اللييفات عبر إضافة المونومر بمعدل ثابتك+{\displaystyle k_{+}}(الاستطالة). تصف المصطلحات الموجودة في السطر الثاني تفكك المونومر، أي العملية العكسية للاستطالة.كoوو{\displaystyle k_{\rm {off}}}يمثل ثابت معدل تفكك المونومر. وتصف الحدود الموجودة في السطر الثالث تأثير التجزئة، والذي يُفترض حدوثه بشكل متجانس على طول اللييفات بثابت معدلك-{\displaystyle k_{-}}وأخيرًا، تصف المصطلحات في السطر الأخير التكوين الأولي والثانوي للنوى على التوالي. لاحظ أن معدل التكوين الثانوي للنوى يتناسب طرديًا مع كتلة التجمعات، والتي تُعرَّف على النحو التالي:م(ت)=∑ج=ن1∞جو(ت،ج){\displaystyle M(t)=\sum _{j=n_{1}}^{\infty }jf(t,j)}.

باتباع هذا النهج التحليلي، اتضح أن مرحلة الكمون لا تقتصر بالضرورة على تكوين النواة فقط، بل تنتج عن مزيج من خطوات متعددة. وبالمثل، فإن المرحلة الأسية لا تقتصر على استطالة اللييفات، بل تنتج عن مزيج من خطوات متعددة، تشمل التكوين الأولي للنواة، واستطالة اللييفات، بالإضافة إلى أحداث ثانوية. قد تتشكل كمية كبيرة من اللييفات الناتجة عن التكوين الأولي للنواة واستطالة اللييفات خلال مرحلة الكمون، وقد تكون الخطوات الثانوية، وليس استطالة اللييفات فقط، هي العمليات المهيمنة التي تساهم في نمو اللييفات خلال المرحلة الأسية. باستخدام هذا النموذج الجديد، يمكن ربط أي عوامل معطلة لتكوين ليفات الأميلويد، مثل الأدوية المحتملة ، والمستقلبات ، والطفرات ، والبروتينات المرافقة ، وما إلى ذلك، بخطوة محددة من مراحل تكوين اللييفات.

تأثير تسلسل الأحماض الأمينية على البلمرة

بشكل عام، تُعدّ عملية بلمرة الأميلويد (التجمع أو البلمرة غير التساهمية) حساسة لتسلسل الأحماض الأمينية، أي أن الطفرات في تسلسل الأحماض الأمينية قد تحفز أو تمنع التجميع الذاتي. [ 64 ] [ 65 ] على سبيل المثال، ينتج البشر الأميلين ، وهو ببتيد مُولِّد للأميلويد مرتبط بداء السكري من النوع الثاني، ولكن في الفئران والجرذان، يتم استبدال البرولين في مواقع حيوية، فلا تحدث عملية تكوين الأميلويد. [ 66 ] أظهرت الدراسات التي قارنت بين ببتيد بيتا أميلويد الاصطناعي والمُعاد تركيبه في فحوصات قياس معدل التليف، وتجانس اللييفات، والسمية الخلوية، أن ببتيد بيتا أميلويد المُعاد تركيبه يتميز بمعدل تليف أسرع وسمية أكبر من ببتيد بيتا أميلويد الاصطناعي. [ 67 ]

There are multiple classes of amyloid-forming polypeptide sequences.[8] Glutamine-rich polypeptides are important in the amyloidogenesis of Yeast and mammalian prions, as well as trinucleotide repeat disorders including Huntington's disease. When glutamine-rich polypeptides are in a β-sheet conformation, glutamines can brace the structure by forming inter-strand hydrogen bonding between its amide carbonyls and nitrogens of both the backbone and side chains. The onset age for Huntington's disease shows an inverse correlation with the length of the polyglutamine sequence, with analogous findings in a C. elegans model system with engineered polyglutamine peptides.[68]

Other polypeptides and proteins such as amylin and the β amyloid peptide do not have a simple consensus sequence and are thought to aggregate through the sequence segments enriched with hydrophobic residues, or residues with high propensity to form β-sheet structure.[64] Among the hydrophobic residues, aromatic amino-acids are found to have the highest amyloidogenic propensity.[69][70]

Cross-polymerization (fibrils of one polypeptide sequence causing other fibrils of another sequence to form) is observed in vitro and possibly in vivo. This phenomenon is important, since it would explain interspecies prion propagation and differential rates of prion propagation, as well as a statistical link between Alzheimer's and type 2 diabetes.[71] In general, the more similar the peptide sequence the more efficient cross-polymerization is, though entirely dissimilar sequences can cross-polymerize and highly similar sequences can even be "blockers" that prevent polymerization.

Histological staining

In the clinical setting, amyloid diseases are typically identified by a change in the spectroscopic properties of planar aromaticdyes such as thioflavin T, congo red or NIAD-4.[72] In general, this is attributed to the environmental change, as these dyes intercalate between β-strands to confine their structure.[73]

لا تزال إيجابية صبغة الكونغو الحمراء المعيار الذهبي لتشخيص داء النشواني . وبشكل عام، ينتج عن ارتباط صبغة الكونغو الحمراء بلوحات النشواني انكسار ضوئي أخضر تفاحي مميز عند فحصها تحت ضوء مستقطب متقاطع. وقد استُغلّ مؤخرًا التحسين الكبير في مردود الكم الفلوري لصبغة NIAD-4 في التصوير الفلوري فائق الدقة لألياف النشواني [ 74 ] وقليلات الوحدات [ 75 ] . ولتجنب التلوين غير النوعي، تُستخدم صبغات نسيجية أخرى ، مثل صبغة الهيماتوكسيلين والإيوسين ، لكبح نشاط الصبغات في أماكن أخرى كالنواة، حيث قد ترتبط الصبغة. وقد سهّلت تقنية الأجسام المضادة الحديثة والكيمياء المناعية النسيجية التلوين النوعي، ولكن غالبًا ما يُسبب ذلك مشاكل لأن الحواتم قد تكون مخفية في طية النشواني؛ وبشكل عام، يختلف تركيب بروتين النشواني عن التركيب الذي يتعرف عليه الجسم المضاد.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 سوند إم، سيربيل إل سي، بارتلام إم، فريزر بي إي، بيبس إم بي، بليك سي سي (أكتوبر 1997). "البنية الأساسية المشتركة لألياف الأميلويد باستخدام حيود الأشعة السينية السنكروترونية". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 273 (3): 729-39 . doi : 10.1006/jmbi.1997.1348 . PMID 9356260. S2CID 19394482 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 شيتي ف، دوبسون سي إم (يونيو 2017). "سوء طي البروتين، وتكوين الأميلويد، والأمراض البشرية: ملخص للتقدم المحرز خلال العقد الماضي". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 86 (1): 27-68 . Bibcode : 2017ARBio..86...27C . doi : 10.1146/annurev-biochem-061516-045115 . hdl : 2158/1117236 . PMID 28498720 . 
  3. 1 2 بنسون إم دي، بوكسباوم جي إن، آيزنبرغ دي إس، ميرليني جي، سارايفا إم جي، سيكيجيما واي، وآخرون . (ديسمبر 2018). "تسميات الأميلويد 2018: توصيات لجنة تسميات الجمعية الدولية للداء النشواني (ISA)" . اميلويد . 25 (4): 215-219 . دوى : 10.1080 / 13506129.2018.1549825 . اتش دي ال : 1805/20251 . بميد 30614283 .  
  4. ↑ بولاوسكي و، غوشداستيدر يو ، أندريسانو ف، فيليبك س (أبريل 2012). "الأميلويدات المنتشرة" . الكيمياء الحيوية التطبيقية والتكنولوجيا الحيوية . 166 (7): 1626-1643 . doi : 10.1007/s12010-012-9549-3 . PMC 3324686. PMID 22350870 .  
  5. ↑ سوتو سي، إسترادا إل، كاستيلا جيه (مارس 2006). "الأميلويدات، والبريونات، والطبيعة المعدية الكامنة لتجمعات البروتينات المطوية بشكل خاطئ". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 31 (3): 150-155 . doi : 10.1016/j.tibs.2006.01.002 . PMID 16473510 . 
  6. 1 2 3 4 5 6 توياما ، ب. هـ.، ووايسمان، ج. س. (2011). "بنية الأميلويد: التنوع التكويني وعواقبه" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 80 : 557-85 . doi : 10.1146/annurev-biochem-090908-120656 . PMC 3817101. PMID 21456964 .  
  7. ↑ راميريز-ألفارادو م، ميركل جيه إس، ريغان إل (أغسطس 2000). "دراسة منهجية لتأثير استقرار البروتين على تكوين ألياف الأميلويد في المختبر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (16): 8979-8984 . Bibcode : 2000PNAS...97.8979R . doi : 10.1073/pnas.150091797 . PMC 16807. PMID 10908649 .  
  8. ١ ٢ ٣ بالباخ ​​جيه جيه، إيشي واي، أنتزوتكين أو إن، ليبمان آر دي، ريزو إن دبليو، دايدا إف، وآخرون . (نوفمبر ٢٠٠٠). "تكوين ألياف الأميلويد بواسطة Aβ16-22، وهو جزء مكون من سبعة أحماض أمينية من ببتيد بيتا أميلويد الخاص بمرض الزهايمر، والخصائص البنيوية باستخدام الرنين المغناطيسي النووي للحالة الصلبة". الكيمياء الحيوية . ٣٩ (٤٥): ١٣٧٤٨-٥٩ . doi : 10.1021/bi0011330 . PMID 11076514. S2CID 17232045 .   
  9. ↑ أرمين آر إس، ديماركو إم إل، ألونسو دي أو، داجيت في (2004). "قد يُحدد تركيب صفائح ألفا المطوية لباولينغ وكوري المرحلة الوسيطة قبل الليفية المُسببة لتكوين الأميلويد في مرض الأميلويد" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (1): 11622-11627 . Bibcode : 2004PNAS..10111622A . doi : 10.1073/pnas.0401781101 . PMC 511030. PMID 15280548 .  
  10. ↑ كايل ، ر. أ. (سبتمبر 2001). "داء النشواني: قصة معقدة". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 114 (3): 529-538 . doi : 10.1046/j.1365-2141.2001.02999.x . PMID 11552976. S2CID 23111535 .  
  11. ↑ سايب، جيه دي، وكوهين ، إيه إس (يونيو 2000). "مراجعة: تاريخ ليف الأميلويد". مجلة البيولوجيا التركيبية . 130 ( 2-3 ): 88-98 . doi : 10.1006/jsbi.2000.4221 . PMID 10940217. S2CID 16442783 .  
  12. ↑ لين سي واي، جورلو تي، كايد آر، بتلر إيه إي، هاتايا إل، جلابي سي جي، بتلر بي سي (مايو 2007). "تتواجد قليل الوحدات من عديد الببتيد النشواني البشري السام (h-IAPP) داخل الخلايا، ولا يمنع التطعيم لتحفيز إنتاج الأجسام المضادة لقليل الوحدات السام موت خلايا بيتا المبرمج الناجم عن h-IAPP في الفئران المعدلة وراثيًا h-IAPP" . داء السكري . 56 (5): 1324-32 . doi : 10.2337/db06-1579 . PMID 17353506 . 
  13. ↑ نيلسون، إم آر (سبتمبر 2004). "تقنيات لدراسة تكوين ألياف الأميلويد في المختبر". طرق . 34 (1): 151-160 . Bibcode : 2004MCME...34..151N . doi : 10.1016/j.ymeth.2004.03.012 . PMID 15283924 . 
  14. ↑ فاندريش م (أغسطس 2007). " حول التعريف البنيوي لألياف الأميلويد وتجمعات عديد الببتيد الأخرى" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 64 (16): 2066-2078 . doi : 10.1007/s00018-007-7110-2 . PMC 11138455. PMID 17530168. S2CID 32667968 .   
  15. ↑Hammer ND, Wang X, McGuffie BA, Chapman MR (May 2008). "Amyloids: friend or foe?". Journal of Alzheimer's Disease. 13 (4): 407–19. doi:10.3233/JAD-2008-13406. PMC 2674399. PMID 18487849.{{cite journal}}: CS1 maint: deprecated archival service (link)
  16. ↑Fowler DM, Koulov AV, Balch WE, Kelly JW (May 2007). "Functional amyloid--from bacteria to humans". Trends in Biochemical Sciences. 32 (5): 217–24. doi:10.1016/j.tibs.2007.03.003. PMID 17412596.
  17. ↑Fowler DM, Koulov AV, Alory-Jost C, Marks MS, Balch WE, Kelly JW (January 2006). "Functional amyloid formation within mammalian tissue". PLOS Biology. 4 (1) e6. doi:10.1371/journal.pbio.0040006. PMC 1288039. PMID 16300414.
  18. ↑Maji SK, Perrin MH, Sawaya MR, Jessberger S, Vadodaria K, Rissman RA, et al. (July 2009). "Functional amyloids as natural storage of peptide hormones in pituitary secretory granules". Science. 325 (5938): 328–32. Bibcode:2009Sci...325..328M. doi:10.1126/science.1173155. PMC 2865899. PMID 19541956.
  19. ↑Li J, McQuade T, Siemer AB, Napetschnig J, Moriwaki K, Hsiao YS, et al. (July 2012). "The RIP1/RIP3 necrosome forms a functional amyloid signaling complex required for programmed necrosis". Cell. 150 (2): 339–50. Bibcode:2012Cell..150..339L. doi:10.1016/j.cell.2012.06.019. PMC 3664196. PMID 22817896.
  20. ↑ عثماني إس إم، زرافي أو، مولر جيه إيه، ساندي-مونروي إن إل، ياداف جيه كيه، ماير سي، وآخرون . (أبريل 2014). "التصوير المباشر لألياف الأميلويد الذاتية المعززة لفيروس نقص المناعة البشرية في السائل المنوي البشري" . نيتشر كوميونيكيشنز . 5 3508. Bibcode : 2014NatCo...5.3508U . doi : 10.1038/ncomms4508 . PMC 4129123. PMID 24691351 .   
  21. ↑ ديوهولم إم إس، ألبرتسن إم، أوتزن دي، نيلسن بي إتش (2012). ويبر إم إيه (محرر). "أنظمة الأميلويد الوظيفية من نوع كورلي واسعة الانتشار من الناحية التطورية وتُظهر تنوعًا كبيرًا في بنية الأوبيرون والبروتين" . PLOS ONE . 7 (12) e51274. Bibcode : 2012PLoSO...751274D . doi : 10.1371/journal.pone.0051274 . PMC 3521004. PMID 23251478 .  
  22. ↑ بايرو إم جيه، دافيسو إي، بيلينكي إم، غريفين آر جي، هيرزفيلد جيه (يناير 2012). "عضية أميلويدية، دليل الرنين المغناطيسي النووي للحالة الصلبة على التجميع المتقاطع بيتا للحويصلات الغازية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (5): 3479-84 . doi : 10.1074/jbc.M111.313049 . PMC 3271001. PMID 22147705 .  
  23. ^ دوهولم MS، بيترسن SV، Sønderkær M، لارسن P، كريستيانسن جي، هاين كوالالمبور، وآخرون . (أغسطس 2010). "الأميلويد الوظيفي في الزائفة" . علم الأحياء الدقيقة الجزيئية . 77 (4): 1009-20 . دوى : 10.1111/j.1365-2958.2010.07269.x . بميد 20572935 . S2CID 205368641 .   
  24. ↑ دوهولم مس، سونديرغارد مت، نيلسون م، كريستيانسن جي، ستينسبال أ، أوفرغارد مت، وآخرون . (يونيو 2013). "إن التعبير عن أميلويدات Fap في Pseudomonas aeruginosa و P. Fluorescens و P. putida يؤدي إلى التجميع وزيادة تكوين الأغشية الحيوية" . علم الأحياء الدقيقة مفتوح 2 (3): 365-82 . دوى : 10.1002/mbo3.81 . بمك 3684753 . بميد 23504942 .   
  25. ↑Claessen D, Rink R, de Jong W, Siebring J, de Vreugd P, Boersma FG, et al. (July 2003). "A novel class of secreted hydrophobic proteins is involved in aerial hyphae formation in Streptomyces coelicolor by forming amyloid-like fibrils". Genes & Development. 17 (14): 1714–26. doi:10.1101/gad.264303. PMC 196180. PMID 12832396.
  26. ↑Kenney JM, Knight D, Wise MJ, Vollrath F (August 2002). "Amyloidogenic nature of spider silk". European Journal of Biochemistry. 269 (16): 4159–63. doi:10.1046/j.1432-1033.2002.03112.x. PMID 12180993.
  27. ↑Mackay JP, Matthews JM, Winefield RD, Mackay LG, Haverkamp RG, Templeton MD (February 2001). "The hydrophobin EAS is largely unstructured in solution and functions by forming amyloid-like structures". Structure. 9 (2): 83–91. doi:10.1016/s0969-2126(00)00559-1. PMID 11250193.
  28. ↑Garcia MC, Lee JT, Ramsook CB, Alsteens D, Dufrêne YF, Lipke PN (March 2011). "A role for amyloid in cell aggregation and biofilm formation". PLOS ONE. 6 (3) e17632. Bibcode:2011PLoSO...617632G. doi:10.1371/journal.pone.0017632. PMC 3050909. PMID 21408122.
  29. ↑Lipke PN, Garcia MC, Alsteens D, Ramsook CB, Klotz SA, Dufrêne YF (February 2012). "Strengthening relationships: amyloids create adhesion nanodomains in yeasts". Trends in Microbiology. 20 (2): 59–65. doi:10.1016/j.tim.2011.10.002. PMC 3278544. PMID 22099004.
  30. ↑Larsen P, Nielsen JL, Dueholm MS, Wetzel R, Otzen D, Nielsen PH (December 2007). "Amyloid adhesins are abundant in natural biofilms". Environmental Microbiology. 9 (12): 3077–90. Bibcode:2007EnvMi...9.3077L. doi:10.1111/j.1462-2920.2007.01418.x. PMID 17991035.
  31. ↑Dueholm MS, Larsen P, Finster K, Stenvang MR, Christiansen G, Vad BS, et al. (August 2015). "The Tubular Sheaths Encasing Methanosaeta thermophila Filaments Are Functional Amyloids". The Journal of Biological Chemistry. 290 (33): 20590–600. doi:10.1074/jbc.M115.654780. PMC 4536462. PMID 26109065.
  32. ↑Coustou V, Deleu C, Saupe S, Begueret J (September 1997). "The protein product of the het-s heterokaryon incompatibility gene of the fungus Podospora anserina behaves as a prion analog". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (18): 9773–8. Bibcode:1997PNAS...94.9773C. doi:10.1073/pnas.94.18.9773. PMC 23266. PMID 9275200.
  33. ↑Si K, Lindquist S, Kandel ER (December 2003). "A neuronal isoform of the aplysia CPEB has prion-like properties". Cell. 115 (7): 879–91. doi:10.1016/s0092-8674(03)01020-1. PMID 14697205. S2CID 3060439.
  34. 12Ferreira ST, Vieira MN, De Felice FG (2007). "Soluble protein oligomers as emerging toxins in Alzheimer's and other amyloid diseases". IUBMB Life. 59 (4–5): 332–45. doi:10.1080/15216540701283882. PMID 17505973. S2CID 7489461.
  35. ↑Demuro A, Mina E, Kayed R, Milton SC, Parker I, Glabe CG (April 2005). "Calcium dysregulation and membrane disruption as a ubiquitous neurotoxic mechanism of soluble amyloid oligomers". The Journal of Biological Chemistry. 280 (17): 17294–300. doi:10.1074/jbc.M500997200. PMID 15722360.
  36. ↑Gath J, Bousset L, Habenstein B, Melki R, Böckmann A, Meier BH (March 5, 2014). "Unlike twins: an NMR comparison of two α-synuclein polymorphs featuring different toxicity". PLOS ONE. 9 (3) e90659. Bibcode:2014PLoSO...990659G. doi:10.1371/journal.pone.0090659. PMC 3944079. PMID 24599158.
  37. ↑Kagan BL, Azimov R, Azimova R (November 2004). "Amyloid peptide channels". The Journal of Membrane Biology. 202 (1): 1–10. doi:10.1007/s00232-004-0709-4. PMID 15702375. S2CID 23771650.
  38. ↑Kadowaki H, Nishitoh H, Urano F, Sadamitsu C, Matsuzawa A, Takeda K, et al. (January 2005). "Amyloid β induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation". Cell Death and Differentiation. 12 (1): 19–24. doi:10.1038/sj.cdd.4401528. PMID 15592360.
  39. ↑Kochneva-Pervukhova NV, Alexandrov AI, Ter-Avanesyan MD (2012). Tuite MF (ed.). "Amyloid-mediated sequestration of essential proteins contributes to mutant huntingtin toxicity in yeast". PLOS ONE. 7 (1) e29832. Bibcode:2012PLoSO...729832K. doi:10.1371/journal.pone.0029832. PMC 3256205. PMID 22253794.
  40. ↑Chiang PK, Lam MA, Luo Y (September 2008). "The many faces of amyloid β in Alzheimer's disease". Current Molecular Medicine. 8 (6): 580–4. doi:10.2174/156652408785747951. PMID 18781964.
  41. 12Irvine GB, El-Agnaf OM, Shankar GM, Walsh DM (2008). "Protein aggregation in the brain: the molecular basis for Alzheimer's and Parkinson's diseases". Molecular Medicine. 14 (7–8): 451–64. doi:10.2119/2007-00100.Irvine. PMC 2274891. PMID 18368143.
  42. ↑ هاملي، آي دبليو (أكتوبر 2012). "ببتيد بيتا النشواني: منظور كيميائي. دوره في مرض الزهايمر والتليف" (ملف PDF) . مجلة Chemical Reviews . 112 (10): 5147-92 . Bibcode : 2012ChRv..112.5147H . doi : 10.1021/cr3000994 . PMID: 22813427 . 
  43. ↑ "أكثر من مجرد مرض جنون البقر" . مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية . 8 (4): 281. أبريل 2001. doi : 10.1038/86132 . PMID 11276238 . 
  44. ↑ ترونت ر، أتوال ر.س، ديزموند س، مونسي ل، تران ت (سبتمبر 2008). "مرض هنتنغتون: إعادة النظر في فرضية التكتل في الأمراض التنكسية العصبية متعددة الغلوتامين" . مجلة FEBS . 275 (17): 4252-62 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2008.06561.x . PMID 18637947. S2CID 11510408 .  
  45. ↑ ويدت، ب.، ولا سبادا، أ. ر. (أغسطس 2006). "استهداف تراكم البروتين في التنكس العصبي - دروس مستفادة من اضطرابات البولي جلوتامين". رأي الخبراء في الأهداف العلاجية . 10 (4): 505-13 . doi : 10.1517/14728222.10.4.505 . PMID 16848688. S2CID 24483289 .  
  46. 1 2 3 هولمز، آر أو، إديسون، جيه، بيثج، بي إيه، جاكوبسون، دي آر (10 أكتوبر 2018). "داء النشواني: تعريف النشواني وداء النشواني، أنظمة التصنيف، داء النشواني الجهازي" . ميدسكيب .
  47. ↑ هاتايا إل، غورلو تي، هوانغ سي جيه، بتلر بي سي (مايو 2008). "بروتين الأميلويد في جزر لانغرهانس في داء السكري من النوع الثاني، وفرضية الأوليغومر السام" . مراجعات الغدد الصماء . 29 (3): 303-316 . doi : 10.1210/er.2007-0037 . PMC 2528855. PMID 18314421 .  
  48. ↑ هوبنر، جيه دبليو، وأهرين، بي، وليبس، سي جيه (أغسطس 2000). "بروتين أميلويد الجزر وداء السكري من النوع الثاني". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 343 (6): 411-419 . doi : 10.1056/NEJM200008103430607 . PMID 10933741 . 
  49. ↑ بارافاستو إيه كيه، ليبمان آر دي، ياو دبليو إم، تيكو آر (25 نوفمبر 2008). "الأساس البنيوي الجزيئي لتعدد الأشكال في ألياف بيتا أميلويد في مرض الزهايمر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 105 ( 47): 18349-54 . رمز Bibcode : 2008PNAS..10518349P . doi : 10.1073/pnas.0806270105 . PMC 2587602. PMID 19015532 .  
  50. ↑ وورميل آر إل. ألياف جديدة من البروتينات . دار النشر الأكاديمية، 1954، ص 106.
  51. ↑ ماير، ب. هـ.، ريك، ر.، بوكمان، أ. (أكتوبر 2017). "فهم بنيوي ناشئ لألياف الأميلويد باستخدام الرنين المغناطيسي النووي للحالة الصلبة". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 42 (10): 777-787 . doi : 10.1016/j.tibs.2017.08.001 . hdl : 20.500.11850/193533 . PMID 28916413 . 
  52. ↑ فيتزباتريك، أ. و.، فالكون، ب.، هي، س.، مورزين، أ. ج.، مرشودوف، ج.، غارينغر، هـ. ج.، وآخرون . (يوليو 2017). "بنية خيوط تاو في مرض الزهايمر باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة" . مجلة نيتشر . 547 (7662): 185-190 . Bibcode : 2017Natur.547..185F . doi : 10.1038/nature23002 . PMC 5552202. PMID 28678775 .   
  53. ↑ نيلسون ر، ساوايا إم آر، بالبيرني إم، مادسن إيه أو، ريكيل سي، غروث آر، آيزنبرغ دي (يونيو 2005). "بنية العمود الفقري بيتا المتقاطع للألياف الشبيهة بالأميلويد" . نيتشر . 435 (7043): 773-778 . Bibcode : 2005Natur.435..773N . doi : 10.1038/nature03680 . PMC 1479801. PMID 15944695 .  
  54. ↑ ساوايا إم آر، سامباشيفان إس، نيلسون آر، إيفانوفا إم آي، سيفرز إس إيه، أبوستول إم آي، وآخرون (مايو 2007) . "البنى الذرية لأعمدة بيتا المتقاطعة للأميلويد تكشف عن سحابات فراغية متنوعة". نيتشر . 447 (7143): 453-457 . Bibcode : 2007Natur.447..453S . doi : 10.1038/nature05695 . PMID 17468747. S2CID 4400866 .   
  55. ↑Serag AA, Altenbach C, Gingery M, Hubbell WL, Yeates TO (October 2002). "Arrangement of subunits and ordering of β-strands in an amyloid sheet". Nature Structural Biology. 9 (10): 734–9. doi:10.1038/nsb838. PMID 12219081. S2CID 23926428.
  56. ↑Puławski, W; Dzwolak, W (7 June 2022). "Virtual Quasi-2D Intermediates as Building Blocks for Plausible Structural Models of Amyloid Fibrils from Proteins with Complex Topologies: A Case Study of Insulin". Langmuir. 38 (22): 7024–7034. doi:10.1021/acs.langmuir.2c00699. PMC 9178918. PMID 35617668.
  57. ↑Jarrett JT, Berger EP, Lansbury PT (May 1993). "The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease". Biochemistry. 32 (18): 4693–7. doi:10.1021/bi00069a001. PMID 8490014.
  58. ↑Ferrone F (1999). "Analysis of protein aggregation kinetics". Amyloid, Prions, and Other Protein Aggregates. Methods in Enzymology. Vol. 309. pp. 256–74. doi:10.1016/s0076-6879(99)09019-9. ISBN 978-0-12-182210-1. PMID 10507029.
  59. 123Morris AM, Watzky MA, Finke RG (March 2009). "Protein aggregation kinetics, mechanism, and curve-fitting: a review of the literature". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1794 (3): 375–97. doi:10.1016/j.bbapap.2008.10.016. PMID 19071235.
  60. 1234Knowles TP, Waudby CA, Devlin GL, Cohen SI, Aguzzi A, Vendruscolo M, et al. (December 2009). "An analytical solution to the kinetics of breakable filament assembly". Science. 326 (5959): 1533–7. Bibcode:2009Sci...326.1533K. doi:10.1126/science.1178250. PMID 20007899. S2CID 6267152.
  61. 12Serio TR, Cashikar AG, Kowal AS, Sawicki GJ, Moslehi JJ, Serpell L, et al. (August 2000). "Nucleated conformational conversion and the replication of conformational information by a prion determinant". Science. 289 (5483): 1317–21. Bibcode:2000Sci...289.1317S. doi:10.1126/science.289.5483.1317. PMID 10958771.
  62. 12Chiti F, Dobson CM (January 2009). "Amyloid formation by globular proteins under native conditions". Nature Chemical Biology. 5 (1): 15–22. doi:10.1038/nchembio.131. PMID 19088715.
  63. 12Michaels TC, Šarić A, Habchi J, Chia S, Meisl G, Vendruscolo M, et al. (April 2018). "Chemical Kinetics for Bridging Molecular Mechanisms and Macroscopic Measurements of Amyloid Fibril Formation". Annual Review of Physical Chemistry. 69 (1): 273–298. Bibcode:2018ARPC...69..273M. doi:10.1146/annurev-physchem-050317-021322. PMID 29490200.
  64. 12Chiti F, Stefani M, Taddei N, Ramponi G, Dobson CM (August 2003). "Rationalization of the effects of mutations on peptide and protein aggregation rates". Nature. 424 (6950): 805–8. Bibcode:2003Natur.424..805C. doi:10.1038/nature01891. PMID 12917692. S2CID 4421180.
  65. ↑Gilead S, Gazit E (August 2004). "Inhibition of amyloid fibril formation by peptide analogues modified with α-aminoisobutyric acid". Angewandte Chemie. 43 (31): 4041–4. Bibcode:2004ACIE...43.4041G. doi:10.1002/anie.200353565. PMID 15300690.
  66. ↑Lutz, T.A.: Creating the amylin story. Appetite 172 (2022) 105965, doi:10.1016/j.appet.2022.105965
  67. ↑ فايندر، في إتش، فودوبيفيك، آي، نيتش، آر إم، غلوكسهوبر، آر (فبراير 2010). "يتجمع ببتيد الأميلويد بيتا المُعاد تركيبه Aβ1-42 بشكل أسرع وهو أكثر سمية عصبية من Aβ-42 الاصطناعي". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 396 (1): 9-18 . doi : 10.1016/j.jmb.2009.12.016 . PMID 20026079 . 
  68. ↑ مورلي جيه إف، بريغنول إتش آر، وايرز جيه جيه، موريموتو آر آي (أغسطس 2002). "عتبة تكتل بروتين التوسع متعدد الغلوتامين والسمية الخلوية ديناميكية وتتأثر بالشيخوخة في دودة Caenorhabditis elegans" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (16): 10417-22 . Bibcode : 2002PNAS...9910417M . doi : 10.1073 / pnas.152161099 . PMC 124929. PMID 12122205 .  
  69. ↑ غازيت إي (يناير 2002). "دور محتمل لتراص باي في التجميع الذاتي لألياف الأميلويد" . مجلة FASEB . 16 (1): 77-83 . Bibcode : 2002FASEJ..16...77G . doi : 10.1096 / fj.01-0442hyp . PMID 11772939. S2CID 27896962 .  
  70. ↑ باوار إيه بي، دوباي كيه إف، زوردو جيه، تشيتي إف، فيندروسكولو إم، دوبسون سي إم (يوليو 2005). "التنبؤ بالمناطق "المعرضة للتكتل" و"القابلة للتكتل" في البروتينات المرتبطة بالأمراض التنكسية العصبية". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 350 (2): 379-392 . doi : 10.1016/j.jmb.2005.04.016 . PMID 15925383 . 
  71. ↑ جاكسون ك، باريسون غا، دياز إي، جين إل دبليو، ديكارلي سي، ديسبا إف (أكتوبر 2013). "ترسب الأميلين في الدماغ: هل هو أميلويد ثانٍ في مرض الزهايمر؟" . حوليات علم الأعصاب . 74 (4): 517-26 . doi : 10.1002/ana.23956 . PMC 3818462. PMID 23794448 .  
  72. ↑ نيستروف إي إي، سكوتش جيه، هايمان بي تي، كلونك دبليو إي، باكسكاي بي جيه، سواغر تي إم (أغسطس 2005). "التصوير البصري الحيوي لتجمعات الأميلويد في الدماغ: تصميم المؤشرات الفلورية". Angewandte Chemie . 44 (34): 5452-5456 . Bibcode : 2005ACIE...44.5452N . doi : 10.1002/anie.200500845 . PMID 16059955. S2CID 42217289 .  
  73. ↑ باي إس، ليم إي، هوانغ دي، هوه إتش، كيم إس كيه (2015). "تبديل التألق المعتمد على الالتواء لصبغة ربط الأميلويد NIAD-4". رسائل الفيزياء الكيميائية . 633 : 109-113 . Bibcode : 2015CPL...633..109B . doi : 10.1016/j.cplett.2015.05.010 .
  74. ↑ ريس ج، أودايار ف، سوراني أ، هورنمان س، نيلسون ك ب، ريك ر، وآخرون (يوليو 2013). "التصوير فائق الدقة لألياف الأميلويد باستخدام مجسات مُنشَّطة بالارتباط" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 4 (7): 1057-1061 . doi : 10.1021/cn400091m . PMC 3715833. PMID 23594172 .   
  75. ↑ هوه هـ، لي ج، كيم هـ ج، هونغ س، كيم س ك (2017). "التحليل المورفولوجي للأشكال قليلة الوحدات مقابل الأشكال الليفية لتجمعات ألفا-سينوكلين باستخدام التصوير فائق الدقة بتقنية BALM". رسائل الفيزياء الكيميائية . 690 : 62-67 . Bibcode : 2017CPL...690...62H . doi : 10.1016/j.cplett.2017.10.034 .