جين مضاد للسرطان

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

تتمتع الجينات المضادة للسرطان بقدرة فريدة على استهداف الخلايا السرطانية وقتلها دون إلحاق الضرر بالخلايا السليمة. ويتم ذلك من خلال عمليات مثل الموت الخلوي المبرمج (الاستماتة) ، وآليات أخرى كالنخر والالتهام الذاتي . في أواخر التسعينيات، اكتشف الباحثون هذه الجينات أثناء دراستهم للخلايا السرطانية. أحيانًا، قد تحدث طفرات أو تغيرات في هذه الجينات، مما قد يؤدي إلى الإصابة بالسرطان. قد تشمل هذه التغيرات تعديلات طفيفة في تسلسل الحمض النووي أو إعادة ترتيبات أكبر تؤثر على وظيفة الجين. عندما تُفقد هذه الجينات المضادة للسرطان أو تتغير، قد يتعطل دورها في التحكم بنمو الخلايا، مما قد يؤدي إلى الإصابة بالسرطان.

الجينات المضادة للسرطان كعلاجات

السرطان مجموعة من الأمراض التي تتكاثر فيها الخلايا بشكلٍ خارج عن السيطرة. [ 1 ] في الوضع الطبيعي، تمتلك الخلايا عمليةً داخلية تُسمى الاستماتة الخلوية، تُحفز موت الخلايا لمنع النمو المفرط. مع ذلك، عندما تتعطل هذه العمليات، قد يتطور السرطان. تُشير الدراسات إلى أن السرطان أحد الأسباب الرئيسية للوفاة في جميع أنحاء العالم. [ 1 ] على الرغم من ذلك، فقد ساهمت التطورات الحديثة في العلاج بشكلٍ كبير في زيادة معدلات البقاء على قيد الحياة للعديد من المرضى.

يختلف علاج السرطان باختلاف نوعه ومرحلته. يُعد العلاج الكيميائي علاجًا شائعًا يستخدم الأدوية لقتل الخلايا السرطانية، وذلك عن طريق إتلاف الحمض النووي للخلايا السرطانية أو منعها من الانقسام. قد تؤثر هذه العملية أيضًا على الجينات التي تتحكم في نمو الخلايا، فتؤثر على كل من الجينات المسببة للسرطان والجينات المضادة له.

ملخص الجينات المضادة للسرطان

جين مضاد للسرطانيلزم وجود بروتين p53 وظيفيتم حجبها بواسطة Bcl-2كاسبازي متورطيتم تنشيطه عن طريق الفسفرةتفعيل مسار موت الخلاياالتموضع الخلوي الفرعي في الخلايا السرطانيةنوع موت الخلايا
أبوبتينلالانعمنعمجوهرينواةموت الخلايا المبرمج
بريفينين-2Rغير محددنعملاغير محددجوهريالسيتوبلازمالالتهام الذاتي
E4orf4لالالانعمجوهريالنواة، السيتوبلازمكارثة الانقسام الخلوي
قريةلالانعملاجوهريالنواة، الشبكة الإندوبلازمية، الميتوكوندرياموت الخلايا المبرمج، الالتهام الذاتي
MDA-7لانعمنعملاجوهريالارتباط بالمستقبلات، الشبكة الإندوبلازميةموت الخلايا المبرمج
نوكسالانعمنعمغير محددجوهريالميتوكوندرياموت الخلايا المبرمج
NS1لالالانعمجوهريالسيتوبلازمموت الخلايا المبرمج
ORCTL3غير محددغير محددنعمغير محددجوهريالغشاء البلازمي، الشبكة الإندوبلازمية، جهاز جولجيموت الخلايا المبرمج
بار-4لالانعمنعمخارجي، داخليالنواة، الشبكة الإندوبلازمية، الغشاء البلازميموت الخلايا المبرمج
أثرلانعمنعملاخارجيارتباط المستقبلاتموت الخلايا المبرمج

[ 2 ]

أمثلة شائعة للجينات المضادة للسرطان

أبوبتين

تاريخ

كان الأبوبتين أول جين مضاد للسرطان يتم تحديده. [ 3 ] وهو مشتق من فيروس فقر الدم الدجاجي (CAV)، الذي يحتوي على حمض نووي دائري. [ 4 ] ينتمي هذا الفيروس إلى عائلة الفيروسات الجيروفيروسية ، ويجري البحث فيه حاليًا لتقييم إمكاناته في علاج وتشخيص السرطان. [ 5 ] عُزل بروتين الأبوبتين ، المعروف أيضًا باسم البروتين الفيروسي 3 (VP3)، لأول مرة من الدجاج، ووُجد أنه يُسبب موت الخلايا المبرمج في خلايا السرطان البشري. [ 6 ]

يحفز الأبوبتين موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) في الخلايا المشوهة أو السرطانية بشكل مستقل عن بروتين يُسمى p53 ، مما يعني أنه نشط في الخلايا التي تفتقر إلى p53، وكذلك في الخلايا التي تُظهر تعبيرًا متحورًا أو طبيعيًا لـ p53. [ 7 ] في الخلايا السرطانية، يوجد الأبوبتين في الغالب في النواة ويكون نشطًا، بينما في الخلايا الطبيعية، يبقى غير نشط في السيتوبلازم . هذا الاختلاف يسمح للأبوبتين باستهداف الخلايا السرطانية بشكل انتقائي.

أظهرت الأبحاث أن بروتين الأبوبتين قادر على رصد التغيرات المبكرة التي تؤدي إلى السرطان، وتحويل إشارات البقاء في الخلايا السرطانية إلى إشارات موت خلوي. ويتفاعل هذا البروتين مع بروتينات متنوعة، مثل DEDAF وNur77 وNmi وHippi وAPC1. وقد أثبتت الدراسات التي أُجريت على نماذج حيوانية وفئران معدلة وراثيًا أن الأبوبتين عامل آمن وفعال مضاد للسرطان، قادر على تقليص حجم الورم بشكل ملحوظ. ويُبشّر هذا البروتين بمستقبل واعد في علاجات السرطان، كونه هدفًا علاجيًا ومؤشرًا مبكرًا للعمليات الخاصة بالورم.

فعل

يتميز بروتين الأبوبتين بقدرته الفريدة على مهاجمة الخلايا المشوهة والسرطانية مع الحفاظ على الخلايا السليمة. يحفز الأبوبتين موت الخلايا المبرمج عبر مسار يتضمن الميتوكوندريا، ولكنه لا يعتمد على بروتين p53 أو مستقبلات الموت التي تشارك عادةً في موت الخلايا. [ 8 ] في الخلايا السليمة، يبقى الأبوبتين في السيتوبلازم، أما في الخلايا السرطانية، فينتقل إلى النواة بعد تنشيطه بعملية تُسمى الفسفرة . يتم تحفيز هذه الحركة بواسطة إنزيم CDK2 في موقع محدد على البروتين. [ 9 ]

لكي يؤدي الأبوبتين وظيفته على أكمل وجه، فإنه يتطلب تفاعلات مع جزيئات أخرى مثل الحمض النووي، وسيكلين أ-CDK2 ، و FADD . وقد أظهرت العلاجات الحالية التي تستخدم الأبوبتين فعالية في علاج أنواع من السرطان مثل سرطان الرئة لويس وسرطان العظام ، مع تطبيقات محتملة في علاج سرطان الكبد . [ 4 ]

بريفينين-2R

تصوير رانا ريديبوندا .

بريفينين 2R:

استُخدم جلد الضفدع Rana brevipoda porsa (المعروف الآن باسم Pelophylax porosus ) لعزل الديفينسين الفريد غير المُحلِّل للدم المعروف باسم بريفينين-2R. [ 10 ] تُظهر الخلايا الخبيثة، مثل خلايا سرطان الدم الليمفاوي التائي Jurkat، وخلايا سرطان الغدد الليمفاوية البائية BJAB، وسرطانات القولون HT29/219 وSW742، وسرطان الأنسجة الليفية L929، وسرطان الثدي MCF-7، وسرطان الرئة A549، سمية خلوية تفضيلية تجاهه مقارنةً بالخلايا الأولية مثل الخلايا التائية، وخلايا الأرومة الليفية الرئوية البشرية، وخلايا الدم أحادية النواة الطرفية (PBMC). وكانت خلايا Jurkat وMCF-7 وL929 المُفرطة في التعبير، بالإضافة إلى خلايا MCF-7 المُفرطة في التعبير عن طفرة سائدة سلبية من بروتين BNIP3 المُحفِّز للموت الخلوي المبرمج (TM-BNIP3)، مقاومةً إلى حد كبير لعلاج بريفينين-2R. [ 10 ]

فعل

تتميز هذه الببتيدات المكونة من 25 حمضًا أمينيًا، على عكس معظم الببتيدات ضمن عائلة البريفينين، بانخفاض تأثيرها الانحلالي للدم. [ 11 ] ولا يقتصر الأمر على انخفاض تأثيرها الانحلالي للدم، بل إنها أيضًا شبه انتقائية تجاه الخلايا السرطانية، تاركةً الخلايا غير السرطانية سليمة إلى حد كبير. وتعمل هذه الببتيدات على منع تطور السرطان عن طريق إيقاف دورة الخلية في المرحلة G2/M، مما يؤدي إلى تحفيز موت الخلايا المبرمج.

يعمل هذا الديفينسين تقليديًا كجزء من جهاز المناعة الفطرية، حيث يؤدي وظيفة دفاعية مضادة للميكروبات. [ 10 ] ومع ذلك، يُجرى حاليًا دراسة هذا الببتيد كببتيد مضاد للسرطان. يعمل بريفينين-2R على تحفيز موت الخلايا عن طريق خفض جهد غشاء الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) الخلوية، مع زيادة تركيز أنواع الأكسجين التفاعلية في الوقت نفسه. [ 10 ] وفي سياق منفصل، يُنظر حاليًا في استخدام بريفينين-2R لعلاج داء السكري. في علاج داء السكري من النوع الثاني، أو داء السكري، ثبت أن البريفينينات تعزز إفراز الأنسولين. أخيرًا، تتمتع هذه الببتيدات أيضًا بالقدرة على زيادة معدل تجدد الأنسجة، كما لوحظ في الضفدع الذي عُزل منه بريفينين-2R. [ 10 ]

E4orf4

تاريخ

يُعدّ الإطار المفتوح للقراءة 4 في المنطقة المبكرة 4 (E4orf4) بروتينًا فيروسيًا غديًا بوزن 14 كيلو دالتون، يُنظّم نمو الفيروس الغدي (Ad) في جميع مراحل العدوى. يرتبط E4orf4 بشكل أساسي مع فوسفاتاز البروتين 2A (PP2A) وكينيزات Src لتحفيز موت الخلايا. تُشير نماذج هذا البروتين إلى أنه يتكون على الأرجح من 3 حلزونات ألفا مع حلقات طرفية N وC. يحتوي على تسلسل قصير من الأحماض الأمينية في المواضع 66-75، وهي أحماض قاعدية للغاية، ويُرجّح أنها موقع استهداف نووي ونوي، بالإضافة إلى كونها موقع ارتباط لكينيزات Src. [ 12 ]

فعل

يُعدّ E4orf4 مُنظِّمًا هامًا للفيروسات الغدية. إضافةً إلى ذلك، يُسبِّب موت الخلايا المُبرمج في الخلايا السليمة والسرطانية على حدٍّ سواء، حتى في غياب الفيروس. ويُعتبر E4orf4 مُنظِّمًا رئيسيًا للفيروسات الغدية من خلال تثبيط الجينات الفيروسية والخلوية، ما يُؤدِّي دورًا هامًا في تنظيم تكاثر الفيروس. كما يُؤثِّر هذا التثبيط بدوره على التضفير البديل للحمض النووي الريبي الفيروسي وترجمة البروتين. في غياب العدوى الفيروسية، يُحفِّز E4orf4 موت الخلايا المبرمج بطريقة مستقلة عن p53 والكاسبيز ؛ ومع ذلك، لا يزال هناك تواصل بين هذا المسار ومسار موت الخلايا المبرمج المُعتمد على الكاسبيز. في سياق السرطان، يكون E4orf4 أكثر فعالية في تحفيز موت الخلايا مقارنةً بالخلايا السليمة، وهو ما قد يُمثِّل اكتشافًا هامًا لعلاجات السرطان المُحتملة . وقد تبيَّن أنَّ آليات عمل E4orf4 مُرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالعديد من البروتينات الأخرى، بما في ذلك الوحدة الفرعية B55 من PP2A. يرتبط بروتين E4orf4 بـ PP2A لتقليل فسفرة بروتينات استجابة تلف الحمض النووي (DDR). ونتيجةً لذلك، يقلّ عمل استجابة تلف الحمض النووي ويحد من إصلاح الحمض النووي. تعاني العديد من الخلايا السرطانية من عيوب في مسارات استجابة تلف الحمض النووي، ويمكن أن يؤدي استهداف هذه الخلايا ببروتين E4orf4 إلى تدمير ما تبقى من هذه المسارات، مما يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية. [ 13 ]

لا تزال الآلية الرئيسية وراء خصوصية استهداف E4orf4 للخلايا السرطانية غير معروفة، ولكن هناك عدة فرضيات يدرسها العلماء: 1) يؤدي تنشيط الحالة السرطانية إلى بدء إشارات موت الخلايا المبرمج الكامنة، مما يُسهّل موت الخلايا عبر إشارات مختلفة. 2) تشير بعض الدلائل إلى أن الخلايا السرطانية تُصبح مُعتمدة على المسارات السرطانية. قد يُثبّط E4orf4 هذه المسارات، مما يُسبب موت الخلايا السرطانية دون الخلايا الطبيعية. 3) قد يستخدم E4orf4 الجينات السرطانية المُنشّطة في الخلايا السرطانية، بما في ذلك Src، لإحداث موت الخلايا. 4) تعاني الخلايا السرطانية من خلل في نقاط تفتيش دورة الخلية ، ويمكن لـ E4orf4 استغلال ذلك عن طريق تعطيل نقاط التفتيش في الانقسام المتساوي. 5) أظهر نموذج ذبابة الفاكهة أن E4orf4 يُمكنه تثبيط موت الخلايا المبرمج الكلاسيكي في الأنسجة السليمة. يُعتقد أن هذه الوظيفة لـ E4orf4 مفقودة في الخلايا السرطانية، مما يُؤدي إلى قتل الخلايا بشكل أكثر فعالية. 6) لقد ثبت أن E4orf4 يسبب تغييرات هيكلية في الميتوكوندريا ، مما قد يؤثر على إعادة برمجة التمثيل الغذائي وقد يؤثر على الخلايا السرطانية والخلايا السليمة بشكل مختلف. [ 12 ]

قرية

التركيب البلوري لبروتين ألفا-لاكتالبومين المرتبط بالكالسيوم.

تاريخ

يُعرف مركب هاملت بأنه مركب بروتيني مضاد للسرطان موجود في حليب الثدي. أحد جزيئي هذا المركب هو ألفا لاكتالبومين متعدد الوحدات (MAL)، والذي اكتُشف لأول مرة خلال دراسة أُجريت عام 1995 بحثت في تأثير حليب الثدي على البكتيريا المُصابة بسرطان الرئة . وجدت هذه الدراسة أن الخلايا المُصابة بالسرطان تُختار للاستماتة بمعدل أعلى بكثير من الخلايا السليمة غير المُصابة. [ 14 ] وفي دراسة لاحقة أُجريت عام 2000، تأكد أن حمض الأوليك ، وهو حمض دهني C18:1، عامل مساعد يرتبط بـ MAL مُشكلاً مركب هاملت. يُظهر هذا المركب، في حالة غير مطوية جزئيًا، نشاطًا مُحفزًا للاستماتة في الخلايا السرطانية. [ 15 ]

فعل

يمكن أن يحدث الاستماتة، أو الموت الخلوي المبرمج، من خلال تنشيط ثلاثة مسارات مختلفة: المسار الداخلي ، والمسار الخارجي، ومسار عامل نخر الورم . يعمل HAMLET عبر مسار داخلي متعدد الأوجه، بالإضافة إلى مسار الكاسبيز ، وهو جزء من مسار عامل نخر الورم، وذلك من خلال استهداف العديد من مكونات الخلية المختلفة. [ 16 ] أولًا، بعد امتصاص الخلية له، ينتقل HAMLET إلى الميتوكوندريا ويزيل استقطاب الأغشية عند السيتوكروم ج . ونتيجة لذلك، يتم إطلاق عوامل الاستماتة المعتمدة على الميتوكوندريا، بالإضافة إلى تنشيط مسار الكاسبيز. [ 17 ] ثانيًا، يستهدف HAMLET البروتيازومات من خلال آلية غير مفهومة تمامًا. تشير الأبحاث إلى أن HAMLET يرتبط مباشرة بالبروتيازوم، مما يؤدي إلى تثبيطه. [ 18 ] ثالثًا، وُجد أن HAMLET يستهدف النواة، وتحديدًا الهستونات . يرتبط بروتين هاملت بالهيستونات بشكلٍ لا رجعة فيه، مما يؤدي إلى تعطيل عملية النسخ وتكثيف الكروماتين ، وهو ما يُسبب حتمًا موت الخلايا المبرمج. [ 19 ] أخيرًا، تُظهر الدراسات أن الخلايا المُعالجة ببروتين هاملت تُظهر سلوكيات شائعة في عملية الالتهام الذاتي الكبيرة . ويشمل ذلك وجود فجوات سيتوبلازمية، وحويصلات ذات غشاء مزدوج، وانخفاض مستويات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) بشكلٍ مُعتمد على الجرعة . [ 16 ]

MDA-7

تاريخ

تم اكتشاف جين التمايز المرتبط بالورم الميلانيني-7 ( mda-7 )، المعروف أيضًا باسم IL-24 ، في منتصف القرن العشرين باستخدام تقنية التهجين الطرحي . يُصنف mda-7 ضمن عائلة الإنترلوكين IL-10 نظرًا لتشابه بنيته وتسلسل الأحماض الأمينية مع الإنترلوكينات الأخرى في هذه الفئة، وموقعه الكروموسومي ( الكروموسوم البشري 1q32-33 )، [ 20 ] وخصائصه المشتركة مع السيتوكينات . تكشف الدراسات البنيوية للبروتين أنه ثنائي الوحدات ومُغلّف بالجليكوزيل . وقد وُجد أن تعبيره إما معدوم أو موجود بمستويات منخفضة جدًا في الخلايا السرطانية، بما في ذلك الورم الميلانيني في مراحله المتقدمة والسرطان النقيلي ، مقارنةً بالخلايا الطبيعية غير المتحولة . أظهرت دراسات متعددة خلال الخمسة عشر عامًا الماضية أن زيادة تعبير mda-7 في الخلايا السرطانية تؤدي إلى توقف النمو وموت الخلايا في العديد من سلالات الخلايا المختلفة. عند فرط التعبير عن mda-7 في الخلايا الطبيعية، لا يُلاحظ أي تغيير في النمو أو حيوية الخلية. يُعتبر mda-7 أيضًا سيتوكينًا مُحسِّسًا للإشعاع لأنه يُولِّد أنواعًا من الأكسجين التفاعلي ويُسبِّب إجهادًا في الشبكة الإندوبلازمية . [ 21 ] وقد استُخدم mda-7 في العديد من التجارب السريرية لقدرته على تحفيز موت الخلايا المبرمج، ومنع تكوُّن الأوعية الدموية في الأورام، وتنظيم المناعة، وزيادة فعالية الإشعاع. وقد لوحظ في إحدى التجارب السريرية من المرحلة الأولى أن حقن mda-7 عبر فيروس غدي مباشرةً في الورم أدى إلى تنظيم آمن للورم وتنشيط المناعة. [ 21 ]

فعل

يتفاعل بروتين mda-7 مع اثنين من معقدات مستقبلات السيتوكينات غير المتجانسة من النوع الثاني، وهما IL-20R1/IL-20R2 وIL-22R1/IL-20R2. وقد لوحظ أنه في بعض الحالات، يُنشّط mda-7 عوامل النسخ STAT . مع ذلك، لا يتم تنشيط مسار STAT دائمًا، ولا يُعدّ ضروريًا لتوقف نمو الخلايا وموتها في حالة mda-7 . يمكن إدخال mda-7 إلى خطوط الخلايا السرطانية عبر النقل الجيني أو النقل الفيروسي الغدي ؛ وقد لوحظ أنه بعد ذلك، يتم تحفيز موت الخلايا المبرمج فقط في الخلايا السرطانية، دون أي سمية في الخلايا السليمة. [ 20 ] لم تُفهم وظيفته كمثبط للورم بشكل كامل، ولكن لوحظ انخفاض تعبير mda-7 بشكل كبير في سياق سرطان الجلد الميلانيني . على الرغم من عدم وجود دراسات رسمية منشورة تدعم هذا الادعاء، يُعتقد أن mda-7 قد يعمل كعامل نظير صماوي ، ويشارك في الإشارات قصيرة المدى، وفي وظائف المناعة في الجلد. كما يُعتقد أن لـ mda-7 دورًا محفزًا للالتهاب. ومن المحتمل أيضًا أن يحفز mda-7 إفراز السيتوكينات، مما يدفع الخلايا العارضة للمستضدات إلى عرض مستضدات الورم، ما يؤدي إلى استجابة مناعية ضد الأورام. وقد اكتُشف أيضًا أن mda-7، وبروتينه المُترجم MDA-7، يتفاعل مع الكينازات، بما في ذلك كيناز البروتين سيرين/ثريونين (PKR). [ 20 ] ستكون هناك حاجة إلى إجراء المزيد من الدراسات لفهم آليات عمل mda-7 بشكل أفضل .

نوكسا

تاريخ

يُعدّ بروتين نوكسا، المعزول من الفئران، أحد أفراد عائلة Bcl-2 ، وهو قادر على تنظيم موت الخلايا عبر مجموعة متنوعة من إشارات الإجهاد داخل الخلايا. [ 22 ] اكتُشف هذا البروتين قبل نحو ثلاثة عقود، وتحديدًا في عام 1990، على يد هيجيكاتا وآخرون، حيث عُزل من مكتبة جينية لسرطان الدم الليمفاوي التائي لدى البالغين (ATL). [ 23 ] دُرِسَ هذا الجين، والبروتين الذي يُشفّره، كعلاج محتمل لسرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL)، وهو أكثر أنواع سرطان الدم شيوعًا لدى البالغين في العالم الغربي . [ 22 ] يُعرف نظير نوكسا في البشر باسم APR/PMAIP1. [ 23 ]

فعل

عند تلقي إشارات الموت الخلوي المبرمج، يقوم جين NOXA بترميز بروتين Noxa عبر نسخة ثلاثية الإكسونات. [ 23 ] يرتبط هذا البروتين ببروتينات مضادة للموت الخلوي المبرمج، مما يؤدي إلى تثبيطها. [ 22 ] وباعتباره جينًا قابلًا للتحفيز بواسطة p53، يُنسخ NOXA ويُترجم إلى Noxa استجابةً لتلف الحمض النووي وموت الخلايا المبرمج الناجم عن نقص الأكسجين . [ 22 ] وهو جين مُكوِّن موجود في الدماغ والغدة الزعترية والطحال والعديد من الأعضاء الأخرى ، ويبدأ عملية الموت الخلوي المبرمج من خلال خلل في وظيفة الميتوكوندريا بوساطة Bax، وذلك عن طريق تثبيط أعضاء عائلة Bcl2 المضادة للموت الخلوي المبرمج. [ 23 ] ومن خلال دراسات تعطيل الجينات، تبين أنه في حالة نقص Noxa المزدوج ، لم يحدث تطور تلقائي للأورام، كما هو شائع عند تعطيل p53. [ 23 ] ثبت أن بروتين نوكسا يشارك في الحفاظ على توازن خلايا الذاكرة التائية المساعدة من النوع الأول والثاني (Th1/Th2) من نوع CD4+، حيث يؤدي غياب نوكسا إلى موت خلايا الذاكرة التائية المساعدة من النوع الثاني (Th2). [ 23 ]

NS1

تاريخ

في ستينيات القرن الماضي، اكتشفت الدكتورة هيلين تولان أن فيروس بارفو القوارض يمتلك نشاطًا مثبطًا للأورام. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] ومع ذلك، لم يتم تحديد الجين المحدد الموجود في جينوم فيروس بارفو، والذي يُسمى NS1، والمسؤول عن هذا النشاط المثبط للأورام إلا لاحقًا. NS1 هو بروتين صغير (يتكون من 672 حمضًا أمينيًا فقط) يحتوي على 5 نطاقات متميزة تؤدي وظائف مختلفة تؤدي حتمًا إلى موت الخلايا المبرمج (الاستماتة). يُفعّل NS1 موت الخلايا من خلال مسارين مختلفين: الاستماتة/الموت الخلوي المبرمج الشبيه بالجسيمات الحالة، والنخر/ تحلل الخلايا . [ 29 ]

فعل

يُعتبر البروتين NS1 بروتينًا تنظيميًا نظرًا لدوره في النسخ والترجمة والتفاعلات بين البروتينات، مما يسمح للفيروس الصغير بالتكاثر دون عوائق. مع ذلك، يهتم العلماء بشكل أساسي باستغلال نشاطه المُحلل للخلايا، إذ ثبتت فعاليته في الخلايا السرطانية. تتمثل إحدى طرق تحفيز NS1 لموت الخلايا من خلال التحلل الخلوي في تعطيل دورة الخلية عند نقطة التقاء طوري S و G2 ، مما يُسبب استجابة إجهاد في الخلية. على وجه التحديد، يتفاعل NS1 مع العديد من الجزيئات والمركبات المهمة في هذه المرحلة الانتقالية ويُثبط نشاطها. عندما يصل تعبير NS1 إلى عتبة معينة، تُؤدي استجابة الإجهاد المُحفزة في النهاية إلى موت الخلية المُبرمج بوساطة كاسبيز 3/9 . [ 29 ] تتمثل طريقة أخرى لتحفيز NS1 لتحلل الخلايا في تحلل الهيكل الخلوي. يستهدف البروتين NS1 على وجه التحديد بروتين التروبوميوسين الخيطي الدقيق ويُحلله باستخدام كيناز الكازين II ، وخيوط الأكتين من خلال تنشيط بروتين الجيلسولين القاطع للأكتين ، والفيمينتين عبر آلية غير معروفة. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] تتضمن آلية تحلل الخلايا الأخيرة التي يتوسطها NS1 إزالة استقطاب الميتوكوندريا. ينتج عن ذلك إطلاق العديد من أنواع الأكسجين التفاعلية ، مما يُسبب تلف الحمض النووي. عند تلف الحمض النووي، تحدث استجابة لتلف الحمض النووي ، والتي تؤدي في هذه الحالة إلى موت الخلية. [ 33 ]

ORCTL3

تاريخ

تم اكتشاف ناقل الكاتيونات العضوية الشبيه-3 (ORCTL3) لأول مرة نتيجةً لمشروع تسلسل الحمض النووي واسع النطاق ، والذي هدف إلى البحث عن جينات ذات نشاط استماتة خاص بالأورام. [ 34 ] وقد تم اختيار اسم ORCTL3 نظرًا لتشابهه البنيوي مع البروتينات التي تنتمي إلى عائلة نواقل الكاتيونات العضوية . [ 35 ] ومع ذلك، فإن هذا الاسم غير دقيق، إذ تبين بعد دراسة خصائص ORCTL3 أنه ناقل لليورات . يمتد جين ORCTL3 على حوالي 12 كيلوبايت من الحمض النووي الجينومي، ويتكون من عشرة إكسونات. وقد ثبت أن النسخة الجينية لهذا الجين، التي يبلغ طولها 2.4 كيلوبايت، تُعبر عنها جميع أنسجة الجسم البشري. بالإضافة إلى ذلك، أدى نقل جين ORCTL3 إلى العديد من الخلايا السرطانية إلى تحفيز الاستماتة، بينما ظلت الخلايا الطبيعية والخلايا الأولية سليمة. [ 36 ]

فعل

يُعدّ ORCTL3 بروتينًا بوزن 90 كيلو دالتون، ويتألف من 351 حمضًا أمينيًا. [ 37 ] [ 38 ] تشير الدراسات الحاسوبية إلى أن هذا البروتين يخترق غشاء الخلية عدة مرات. [ 39 ] يتمركز ORCTL3 المُفرط التعبير في الشبكة الإندوبلازمية، وجهاز جولجي، والغشاء البلازمي، ولكنه لا يتواجد في الميتوكوندريا. [ 36 ] تم تحديد ORCTL3 كأول مُبادل نيكوتينات عالي الألفة في الكلى والأمعاء. النيكوتينات فيتامين أساسي ( فيتامين ب3 ) يُشارك في تخليق NAD+ ، وهو بدوره مهم للعمليات الطاقية، ومسارات نقل الإشارات ، وتنشيط إنزيم SIRT1، وهو إنزيم هيستون دي أسيتيلاز يعتمد على NAD+ . وقد ثبت أن ORCTL3 يُنشط لتحفيز موت الخلايا المبرمج في خلايا الكلى في المختبر ، وفي الجسم الحي ، وخارج الجسم الحي . يستهدف ORCTL3، في تأثيره المحفز للاستماتة، إنزيم ستيرويل-CoA ديسايتوريز (SCD)، وهو إنزيم يُدخل رابطة ثنائية في حمض الستياريك الدهني . [ 40 ] قد يُفسر فرط التعبير عن SCD بشكل شائع في الخلايا السرطانية والخلايا المتحولة بفعل الجينات الورمية، خصوصية ORCTL3 للأورام إلى حد ما، ومع ذلك، لا يمكن استبعاد وجود أهداف إضافية أخرى لـ ORCTL3 بشكل قاطع.

بار 4

تاريخ

بروتين استجابة موت الخلايا المبرمج في البروستاتا-4 ( Par-4 ) هو بروتين كابح للأورام ذو وظيفة محفزة للموت المبرمج. اكتُشف Par-4 لأول مرة في خلايا سرطان البروستاتا لدى الفئران ضمن جهودٍ لاكتشاف الجينات التي تُحفَّز استجابةً لزيادة تركيز أيونات الكالسيوم (Ca2 +) في الخلايا، مع أنه من المعروف الآن أنه يُعبَّر عنه بشكلٍ واسع في مجموعة متنوعة من الأنسجة عبر العديد من الأنواع المختلفة. [ 41 ] يقع جين Par-4 على السلسلة السالبة من الكروموسوم 12q21.2 ، ويمتد على مسافة 99.06 كيلوبايت من الحمض النووي، ويحتوي على سبعة إكسونات وستة إنترونات. من المعروف أن Par-4 يُنظَّم سلبًا في بعض الخلايا المتمايزة نهائيًا، مثل الخلايا العصبية ، وخلايا شبكية العين، وخلايا العضلات الملساء، وكذلك في بعض الخلايا السرطانية، مثل سرطانات الكلى ، والورم الأرومي العصبي ، وسرطان الدم . [ 42 ] [ 43 ] كما تبين أن مستوى Par-4 يكون أعلى عمومًا في الخلايا المحتضرة، بما يتوافق مع وظائفه المحفزة للموت المبرمج.

فعل

بروتين Par-4 هو بروتين متعدد المجالات بوزن 38 كيلو دالتون، ويتكون من حوالي 340 حمضًا أمينيًا. تشمل المجالات المحفوظة بين نظائره في الإنسان والفأر والجرذ مجال سحاب الليوسين (LZ) في المنطقة الطرفية الكربوكسيلية، وتسلسلي التوطين النووي NLS1 وNLS2 في المنطقة الطرفية الأمينية، وتسلسل التصدير النووي داخل مجال LZ. [ 44 ] على الرغم من ندرة طفرات Par-4، فقد تم تحديد أن طفرة نقطية من A إلى T تؤثر على الحمض الأميني رقم 189 في الإكسون 3، تُسبب إنهاءً مبكرًا لبروتين Par-4 في سرطان بطانة الرحم البشري. [ 45 ] يؤدي تعطيل جين Par-4 في الفئران إلى ظهور أورام تلقائية في أنسجة مختلفة، ويتضح ذلك من خلال زيادة استجابة تكاثر الخلايا التائية المحيطية ، وتثبيط الاستماتة الخلوية، وزيادة نشاط NF-κB ، وانخفاض نشاط JNK . [ 46 ] يكفي فرط التعبير عن بروتين Par-4 لتحفيز موت الخلايا المبرمج في معظم الخلايا السرطانية في غياب إشارة موت مبرمج ثانية، ولكنه لا يحفز موت الخلايا المبرمج في الخلايا الطبيعية أو الخلايا الخالدة. [ 44 ] [ 47 ] [ 48 ]

تُحقق وظيفة Par-4 المضادة للسرطان من خلال وسيلتين متميزتين: تنشيط المكونات الجزيئية لآلية موت الخلايا وتثبيط عوامل البقاء. تتمثل إحدى الوظائف الأساسية لـ Par-4 في تثبيط مسار NF-κB، وهو عامل رئيسي في العديد من الأورام، ويمنع موت الخلايا عن طريق تنشيط التعبير عن جينات البقاء. كما يُساعد Par-4 في موت الخلايا المبرمج من خلال تمكين نقل روابط محددة، مثل مستقبلات موت سطح الخلية، مثل FasL و Fas على التوالي، إلى غشاء البلازما ، مما يُنشط مسار الموت الخارجي. يُحفز الإفراط في التعبير عن Par-4 موت الخلايا المبرمج بشكل انتقائي في الخلايا السرطانية، ويعزى ذلك إلى التنشيط الانتقائي عبر فسفرة بقايا T155 بواسطة بروتين كيناز A (PKA). [ 49 ] وقد ثبت أن حدثين ضروريان لتنشيط Par-4: دخوله إلى النواة وفسفرته بواسطة PKA.

أثر

التركيب البلوري لبروتين TRAIL البشري.

تاريخ

يُعدّ عامل تحفيز موت الخلايا المبرمج المرتبط بعامل نخر الورم (TRAIL) أحد أفراد عائلة عامل نخر الورم (TNF) ، والتي تضم أيضًا روابط Fas و TNFα و TL1A . اكتُشف هذا العامل عام 1995 على يد وايلي وآخرون، ثم جرى توصيفه بشكلٍ أوسع عام 1996 على يد بيتي وآخرون. كشفت الدراسة الأولى أن TRAIL يتمركز على أسطح الخلايا في معظم أنسجة الجسم البشري، باستثناء الدماغ والكبد والخصيتين، [ 50 ] بينما استطاعت الدراسة الثانية أن تُبيّن أن هذا البروتين هو بروتين غشائي من النوع الثاني، ويمكن أيضًا فصله إلى شكل قابل للذوبان. [ 51 ]

فعل

يكمن الغموض المحيط ببروتين TRAIL في قدرته، سواء داخل الجسم الحي أو في المختبر، على استهداف الخلايا السرطانية تحديدًا لتحفيز موتها المبرمج مع الحفاظ على سلامة الخلايا السليمة. وتتم هذه العملية عبر مسارين: داخلي وخارجي. أولًا، يرتبط مُتَماثِل TRAIL الثلاثي بثلاث جزيئات من مستقبل TRAIL-1 أو 2، وهما بروتينان غشائيان يحتويان على نطاق موت سيتوبلازمي. بمجرد ارتباط TRAIL، يرتبط كل من Fas و caspase-8 و caspase-10 بنطاق الموت مُكَوِّنين مُعَقَّد إشارات تحفيز الموت (DISC)، الذي يعمل عبر آليتين مختلفتين تبعًا لنوع الخلية. في أحد أنواع الخلايا، يُمكن لـ DISC تنشيط الكاسبيز المُنفِّذ مباشرةً ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج، بينما في النوع الآخر، يُنشِّط المُعَقَّد مسارًا وسيطًا بواسطة bcl-2 بطريقة مشابهة لـ HAMLET، مما ينتج عنه إطلاق السيتوكروم c من الميتوكوندريا، والذي بدوره يُنشِّط الكاسبيز المُنفِّذ. تُعدّ الآلية الأخيرة محورًا للعديد من العلاجات السرطانية، لأنّ جين p53، وهو جين كابت للورم، يُفعّل المسار نفسه. وبما أنّ السرطان ينتج عادةً عن تعطيل جين p53، فقد يُساهم TRAIL في هذا التأثير من خلال تنشيط مسار الاستماتة الخلوية. [ 52 ]

TP53

بنية TP53 المرتبط بالحمض النووي.

تاريخ

TP-53 هو جين يُشفّر بروتين p53 ، وهو بروتين كابح للأورام. اكتُشف p53 عام 1979 نتيجةً لدراسةٍ تناولت علم المناعة السرطانية ودور الفيروسات في بعض أنواع السرطان. سُمّي البروتين بهذا الاسم نسبةً إلى وزنه الجزيئي الذي قُدّر بـ 53 كيلو دالتون. أُجريت هذه الدراسة من قِبل ديفيد فيليب لين والفني آلان ك. روبرتس في مختبر ليونيل ف. كروفورد في لندن. أظهرت الدراسة قدرة p53 على الارتباط بمستضدات الأورام الفيروسية . تأكدت هذه المعلومة في العام نفسه من خلال دراسةٍ منفصلةٍ وجدت أن p53 يُظهر تفاعلاً مناعياً مع مصل الدم المُستخلص من الأورام والذي يحتوي على أجسام مضادة . أُجريت هذه الدراسة اللاحقة من قِبل دانيال آي إتش لينزر وأرنولد جيه ليفين من جامعة برينستون. ونُشرت أبحاثٌ أخرى في الفترة نفسها تقريباً، أشارت جميعها إلى اكتشاف بروتين كابح للأورام. على الرغم من أن البروتين p53 تم التعرف عليه رسميًا لأول مرة عام 1979، إلا أن العديد من المختبرات في السنوات السابقة عثرت على نفس البروتين دون معرفة ماهيته. في منتصف سبعينيات القرن الماضي، اكتشف العالم بيتر تيغتماير بالصدفة بروتينًا بحجم تقريبي 50 كيلو دالتون. ومع ذلك، ولأنه كان يركز دراساته على فيروس SV40 ، وهو فيروس مسبب للأورام يصيب القرود والبشر، لم يولِ اهتمامًا كبيرًا لهذا البروتين. [ 53 ]

فعل

يُعدّ بروتين p53 عامل نسخ كابح للأورام، قادر على رصد أي تغيير في الحمض النووي للخلايا ناتج عن عوامل مختلفة، منها السموم الكيميائية والإشعاع والأشعة فوق البنفسجية وغيرها من العوامل الضارة. [ 54 ] يلعب p53 دورًا حاسمًا في تحديد إمكانية إصلاح المادة الوراثية التالفة في الخلية، أو ما إذا كان ينبغي تدمير الخلية عن طريق الاستماتة الخلوية. [ 55 ] [ 56 ] تستهدف نطاقات الارتباط الطوبولوجي (TADs) جينات مختلفة ومسارات فعالة فريدة. وقد لوحظ أن تعطيل كلا نطاقي TAD يؤثر سلبًا على قدرة p53 على كبح نمو الورم والتفاعل مع الجينات المستهدفة. عند تعطيل نطاق TAD واحد فقط، يظل p53 قادرًا على كبح أورام محددة، ولكنه يفقد قدرته على تنشيط النسخ. يُعدّ النطاق الطرفي الكربوكسيلي (CTD) نطاقًا غير منظم بنيويًا (IDD)، إذ يمكنه اتخاذ هيئات مختلفة تبعًا للبروتين الذي يرتبط به، وهو موقع للعديد من التعديلات اللاحقة للترجمة ، مما يُتيح له تنظيم وظيفة البروتين p53 بناءً على البروتين المرتبط به والتعديلات المرتبطة به. كما يُساعد هذا النطاق في ارتباط النطاق المركزي لربط الحمض النووي (DBD) بتسلسلات محددة من الحمض النووي؛ حيث يعمل النطاق الطرفي الكربوكسيلي كمنظم إيجابي لربط الحمض النووي، ويُثبّت تفاعل الحمض النووي مع النطاق المركزي لربط الحمض النووي. [ 54 ] يتميز البروتين p53 كعامل نسخ بقدرته على التعرّف على عناصر الاستجابة (RE) والارتباط بها في بيئات مختلفة، ولا يحتاج إلى عوامل نسخ أخرى للارتباط به بشكل تعاوني، على عكس العديد من عوامل النسخ الأخرى. [ 54 ]

لوحظت طفرات في مسار p53 في جميع أنواع السرطان تقريبًا، بما في ذلك سرطان الثدي ، وسرطان المثانة ، وسرطان الرئة ، وسرطان المبيض ، وسرطان الأقنية الصفراوية ، وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة ، والورم الميلانيني ، وورم ويلمز ، وأنواع أخرى من السرطان، وغالبًا ما يكون ذلك نتيجة طفرة نقطية واحدة في جين p53. [ 55 ] [ 56 ] متلازمة لي-فراوميني هي حالة مرتبطة بطفرات وراثية، لا تقل عن 140 طفرة، في جين TP-53. تزيد هذه الحالة بشكل كبير من خطر الإصابة بأنواع من السرطان مثل سرطان الثدي، وسرطان العظام، وساركوما الأنسجة الرخوة . وتؤثر هذه الحالة بشكل خاص على الأطفال والشباب. غالبية هذه الطفرات في جين TP-53 هي تغييرات في حمض أميني واحد، لكن طفرات أخرى تتسبب في غياب جزء صغير من الحمض النووي. يؤدي هذا إلى بروتين p53 معيب يفشل في التعرف على تلف الحمض النووي في الخلايا، والتحكم في نمو الخلايا، وبدء عملية الاستماتة في الخلايا التي تعاني من تلف في الحمض النووي. وبالتالي، يمكن للخلايا التي تحتوي على الحمض النووي الخاطئ أن تنقسم بشكل لا يمكن السيطرة عليه. [ 55 ]

طفرات جين BRCA:

تُساهم جينات BRCA الكابحة للأورام في الوقاية من السرطان. فهي تُنظم انقسام الخلايا ونموها، وتُساعد في إصلاح تلف الحمض النووي. مع ذلك، قد تُؤدي طفرات جينات BRCA إلى زيادة احتمالية الإصابة بأنواع مُعينة من السرطان. يُعدّ BRCA1 وBRCA2 من بين الطفرات الجينية المُسببة للسرطان المعروفة في جينات BRCA. تزداد احتمالية إصابة المرأة بسرطان المبيض والثدي نتيجةً لبعض الطفرات الجينية. كما يزداد خطر الإصابة بسرطان الثدي وسرطان البروستاتا لدى الرجال نتيجةً لطفرات جين BRCA2. ويُعاني الرجال والنساء الذين لديهم طفرات في جين BRCA2 من زيادة طفيفة في احتمالية الإصابة بسرطان البنكرياس. (53)

المفاهيم الخاطئة الشائعة

غالباً ما يُخلط بين الجينات والبروتينات التي تُشفّرها. تتكون الجينات من النيوكليوتيدات ، بينما تتكون البروتينات من الأحماض الأمينية . تعمل الجينات كرموز ومخططات لإنتاج إما البروتينات المطلوبة، أو أنواع مختلفة من الأحماض النووية الريبية غير المشفرة ( ncRNAs )، والتي تُظهر تأثيرات متنوعة، مثل دورها في الوقاية من السرطان داخل الخلايا.

مخطط العقيدة المركزية الذي يصور المنتج البروتيني من خلال نسخ وترجمة الجين.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 أولوجبامي، جيريميا. "تقييم مقارن للخصائص المضادة لتكاثر الخلايا للريسفيراترول ومستخلص الإيثانول من أوراق نبات أنوجيسوس ليوكاربوس (دي سي) غيل وبير ضد خلايا سرطان الكبد HepG2". مجلة BMC للطب التكميلي والبديل . 17 : 1-11 . PMID 28768515 . 
  2. ↑ غريم، ستيفان؛ نوتيبورن، ماثيو (2010-02-01). "جينات مضادة للسرطان: محفزات إشارات موت الخلايا الخاصة بالورم" . اتجاهات في الطب الجزيئي . 16 (2): 88-96 . doi : 10.1016/j.molmed.2009.12.002 . ISSN 1471-4914 . PMID 20138582 .  
  3. ↑ وايت، ياسمين؛ مولر، مانويل م.؛ تافاسولي، ماهفاش (2019-12-07). "علاج السرطان ينتشر بسرعة: استخدام البروتينات الفيروسية لتحفيز موت الخلايا السرطانية" . مجلة السرطانات . 11 (12): 1975. doi : 10.3390/cancers11121975 . ISSN 2072-6694 . PMC 6966515. PMID 31817939 .   
  4. 1 2 لوس، م (2009). "أبوبتين، قاتل انتقائي للورم" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - أبحاث الخلايا الجزيئية . 1793 (8): 1335–1342 . دوى : 10.1016/j.bbamcr.2009.04.002 . بميد 19374922 . 
  5. ↑ شات، ك. أ. (2009). "فيروس فقر الدم الدجاجي". فيروسات تي تي . مواضيع حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 331. الصفحات 151-183 . doi : 10.1007/978-3-540-70972-5_10 . ISBN   978-3-540-70971-8PMID 19230563​​ 
  6. ^ رويز مارتينيز، سانتياغو؛ كاسترو، جيسيكا؛ فيلانوفا، ماريا؛ برويكس، مارتا؛ لورينتس، دوغلاس V.؛ ريبو، مارك؛ بينيتو ، أنتوني (2017/06/01). "متغير بروتين الأبوبتين المقطوع يقتل الخلايا السرطانية بشكل انتقائي" . المخدرات الجديدة التحقيقية . 35 (3): 260-268 . دوى : 10.1007 / s10637-017-0431-6 . ردمك 1573-0646 . بميد 28120180 .  
  7. ^ لوس، م. بانيغراهي، إس؛ راشدي، أنا. ماندال، S .؛ ستيتفيلد، J .؛ إسمان، ف؛ شولز-أوستهوف، ك. (أغسطس 2009). "أبوبتين، قاتل انتقائي للورم" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - أبحاث الخلايا الجزيئية . 1793 (8): 1335–42 . دوى : 10.1016/j.bbamcr.2009.04.002 . بميد 19374922 . 
  8. ↑ تشوانغ، إس إم؛ شفارتس، أ؛ فان أورموندت، هـ؛ جوخيمسن، أ ج؛ فان دير إب، أ ج؛ نوتيبورن، م هـ (فبراير 1995). "أبوبتين، وهو بروتين مشتق من فيروس فقر الدم الدجاجي، يحفز موت الخلايا المبرمج المستقل عن p53 في خلايا ساركوما العظام البشرية". أبحاث السرطان . 55 (3): 486-489 . PMID 7834613 . 
  9. ↑ مالا، وسيم أكرم؛ أرورا، ريتشا؛ خان، راجا إسحاق نبي؛ ماهاجان، سوناليكا؛ تيواري، أشوك كومار (25 يونيو 2020). " أبوبتين كعامل علاجي خاص بالأورام: منظور حديث حول آلية العمل وأنظمة التوصيل" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 8 524. doi : 10.3389/fcell.2020.00524 . ISSN 2296-634X . PMC 7330108. PMID 32671070 .   
  10. زهراب، فاطمة؛ عسكريان، سعيدة؛ جليلي، أمين؛ كاظمي أوسكوي، رضا (2019). " الخصائص البيولوجية والتطبيقات الحالية والتطبيقات العلاجية المحتملة لعائلة ببتيدات بريفينين" . المجلة الدولية لأبحاث وعلاجات الببتيدات . 25 ( 1 ): 39-48 . doi : 10.1007 /s10989-018-9723-8 . PMC 7087712. PMID 32214928 .  
  11. ↑ جمادي، روباب (2020). "النشاط المضاد للسرطان لببتيد بريفينين-2R ونظيريه ضد خط خلايا سرطان الدم النخاعي كعلاجات طبيعية: دراسة مخبرية". المجلة الدولية لأبحاث وعلاجات الببتيد . 26 (2): 1013-1020 . doi : 10.1007/s10989-019-09903-6 . S2CID 199407384 . 
  12. 1 2 كلاينبرغر، تامار (2015-05-07). "آليات قتل الخلايا السرطانية بواسطة بروتين E4orf4 للفيروس الغدي" . الفيروسات . 7 ( 5): 2334-2357 . doi : 10.3390/v7052334 . ISSN 1999-4915 . PMC 4452909. PMID 25961489 .   
  13. ↑ بريستوفيتسكي، آنا؛ نيبنزال-شارون، كيرين؛ كيشكر، بيتر؛ شارف، راكفيت؛ كلاينبرغر، تمار (11 فبراير 2016). " بروتين E4orf4 للفيروس الغدي يوفر آلية جديدة لتثبيط استجابة تلف الحمض النووي" . مجلة PLOS للأمراض . 12 (2) e1005420. doi : 10.1371/journal.ppat.1005420 . ISSN 1553-7374 . PMC 4750969. PMID 26867009. S2CID 14919067 .    
  14. ↑ هاكانسون، أ؛ زيفوتوفسكي، ب؛ أورينيوس، س؛ سابهاروال، هـ؛ سفانبورغ، س (15 أغسطس 1995). "الاستماتة الخلوية المحفزة ببروتين حليب الأم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (17): 8064-8068 . Bibcode : 1995PNAS...92.8064H . doi : 10.1073 / pnas.92.17.8064 . ISSN 0027-8424 . PMC 41287. PMID 7644538 .   
  15. ↑ سفينسون، م.؛ هاكانسون، أ.؛ موسبرغ، أ.-ك.؛ لينس، س.؛ سفانبورغ، س. (11 أبريل 2000). "تحويل ألفا-لاكتالبومين إلى بروتين يحفز موت الخلايا المبرمج" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (8): 4221-4226 . Bibcode : 2000PNAS...97.4221S . doi : 10.1073 / pnas.97.8.4221 . ISSN 0027-8424 . PMC 18203. PMID 10760289 .   
  16. 1 2 هالغرين، أوسكار؛ آيتس، سونيا؛ بريست، باتريك؛ غوستافسون، لوتا؛ موسبرغ، آن-كريستين؛ وولت، بيورن؛ سفانبورغ، كاثارينا (2008)، "الاستماتة وموت الخلايا السرطانية استجابةً لـ HAMLET (بروتين ألفا-لاكتالبومين البشري المُعدَّل ليصبح قاتلاً للخلايا السرطانية)"، في بوزه، زوزانا (محررة)، المكونات النشطة بيولوجيًا في الحليب ، سلسلة التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء، المجلد 606، نيويورك، نيويورك: سبرينغر، الصفحات 217-240 ، doi : 10.1007/978-0-387-74087-4_8 ، ISBN   978-0-387-74087-4PMID 18183931​ 
  17. ↑ كولر، كاميلا (23-11-2001). آليات موت الخلايا المبرمج الناجم عن مركب بروتيني معزول من حليب الأم: مع التركيز على دور الميتوكوندريا . معهد الطب البيئي (IMM). ISBN 978-91-7349-048-1.
  18. ↑ غوستافسون، لوتا (2005). هاملت - التأثيرات والآليات الحيوية لموت الخلايا السرطانية (أطروحة/رسالة دكتوراه). جامعة لوند.
  19. ↑ دورينجر، كارولين؛ هاميش، علي؛ جوستافسون، لوتا؛ كيمورا، هيروشي؛ سفانبورغ، كاثارينا (24-10-2003). "يتفاعل بروتين هاملت مع الهستونات والكروماتين في نوى الخلايا السرطانية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (43): 42131-42135 . doi : 10.1074/jbc.M306462200 . ISSN 0021-9258 . PMID 12888554. S2CID 34301355 .   
  20. 1 2 3 غوبتا، ب؛ سو، ز؛ ليبيديفا، إ؛ ساركار، د؛ سوان، م؛ إمداد، ل؛ باتشيلور، م؛ غرانت، س؛ كورييل، د؛ دينت، ب (سبتمبر 2006). "mda-7/IL-24: سيتوكين متعدد الوظائف محفز للاستماتة خاص بالسرطان" . علم الأدوية والعلاجات . 111 (3): 596-628 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.11.005 . ISSN 0163-7258 . PMC 1781515. PMID 16464504 .   
  21. 1 2 دنت، بول؛ يعقوب، عدلي؛ حامد، حسين أ؛ بارك، مارغريت أ. داش، روبيش؛ بوتيا، سوجيت ك. ساركار، ديفاناند؛ غوبتا، بانكاج؛ امداد، لوني؛ ليبيديفا، إيرينا V؛ ساواني ، مويرا (سبتمبر 2010). "MDA-7/IL-24 كعلاج للسرطان: من المقعد إلى السرير" . الأدوية المضادة للسرطان . 21 (8): 725-731 . دوى : 10.1097/CAD.0b013e32833cfbe1 . ISSN 0959-4973 . بمك 2915543 . بميد 20613485 .   
  22. 1 2 3 4 Zhang, LN (2013). "مراجعة لدور بروتينات Puma وNoxa وBim في تكوين الأورام وعلاجها ومقاومة الأدوية في سرطان الدم الليمفاوي المزمن" . Nature . 20 ( 1): 1–7 . doi : 10.1038/cgt.2012.84 . PMID 23175245. S2CID 7183342 .  
  23. 1 2 3 4 5 6 بلونر، سي. "نوكسا: على حافة التوازن بين الحياة والموت". الطبيعة . 27 : S84– S92.
  24. ↑ تولان، إتش دبليو، سوندرز، إي إل، ساوثام، سي إم، مور، إيه إي وليفين، إيه جي (1965) فيروس H1 في دم الإنسان. وقائع الجمعية التجريبية للبيولوجيا والطب 119، 711-715.
  25. ↑ تولان، إتش دبليو، رود، إس إل، وجيرثي، جيه إف (1982) تثبيط الأورام الناجمة عن 7،12-ثنائي ميثيل بنز(أ)أنثراسين في الهامستر السوري عن طريق العدوى المسبقة بفيروس بارفو H1. أبحاث السرطان. 42، 2552-2555.
  26. ↑ تولان، إتش دبليو وليدينكو، إن. (1968) تثبيط فيروس H1 لحدوث الأورام التي يسببها الفيروس الغدي 12 في الهامستر. علم الفيروسات 35، 475-478.
  27. ↑ تولان، إتش دبليو (1967) عدم وجود تأثير مسرطن لفيروسات H. الطبيعة 214، 1036.
  28. ↑ تولان، إتش دبليو وليدينكو، إن. (1965) نمو وتأثير فيروسات H على الخلايا في مزارع الخلايا البشرية والقردية. نيتشر 208، 8 12-8 13.
  29. 1 2 نويش، يورغ بي إف؛ روميلير، جان (2014). "خصائص كبح الأورام لبروتينات NS1 لفيروس بارفو القوارض ومشتقاتها". جينات مضادة للسرطان . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 818. لندن: سبرينغر. الصفحات 99-124 . doi : 10.1007/978-1-4471-6458-6_5 . ISBN   978-1-4471-6457-9PMID 25001533​​ 
  30. ↑ كريستنسن ج، كوتمور إس إف، تاترسال ب (1995) يرتبط البروتين المنشط للنسخ NS1 لفيروس الفئران الدقيق مباشرةً بمنطقة التنشيط النسخي لمُحفِّز P38 الفيروسي بطريقة تعتمد كليًا على ATP. مجلة علم الفيروسات 69: 5422-5430
  31. ↑ نويش جيه بي، بار إس، روميلير جيه (2008) البروتينات الفيروسية التي تقتل الخلايا السرطانية: أسلحة جديدة في مكافحة السرطان. بيولوجيا السرطان والعلاج 7: 1374-1376
  32. ↑ نويش جيه بي، لاخمان إس، روميلير جيه (2005) تغييرات انتقائية في بنية الخلية المضيفة عند الإصابة بفيروس بارفو الصغير في الفئران. علم الفيروسات 331: 159-174
  33. ↑ هريستوف جي، كرامر إم، لي جي، الأندلسي إن، مورا آر، ديفلر إل وآخرون (2010) يحفز فيروس بارفو H-1 موت الخلايا المبرمج من خلال بروتينه غير البنيوي NS1، وذلك عبر تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية. مجلة علم الفيروسات 84: 5909-5922
  34. ^ موراتا، ياسوشي. تماري، مايومل؛ تاكاهاشل، تاكاشي؛ هوريو، يوشلتسوغو؛ هلبي، كينجي؛ يوكوياما، شيرو؛ إينازاوا، جوجل؛ ياماكاوا، كازوهيرو؛ أوغاوا، أكيمي؛ تاكاهاشي، توشيتادا؛ ناكامورا، يوسوكي (1994/08/01). "توصيف منطقة 800 كيلو بايت في 3p22-p21.3 والتي تم حذفها بشكل متجانس في خط خلايا سرطان الرئة" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 3 (8): 1341–1344 . دوى : 10.1093/hmg/3.8.1341 . ISSN 0964-6906 . بميد 7987312 .  
  35. ↑ نيشيواكي، ت.؛ دايغو، ي.؛ تاماري، م.؛ فوجي، ي.؛ ناكامورا، ي. (1998). "الاستنساخ الجزيئي، وتحديد المواقع، وتوصيف جينين بشريين جديدين، ORCTL3 وORCTL4، يحملان تشابهًا مع ناقلات الكاتيونات العضوية" . أبحاث علم الوراثة الخلوية والجينوم . 83 ( 3-4 ): 251-255 . doi : 10.1159/000015197 . ISSN 1424-8581 . PMID 10072596. S2CID 9118091 .   
  36. إرشاد، س.؛ ماهول-ميلييه، أ.-ل.؛ كاسوف، ن.؛ ليماري، أ.؛ غريم، س. (يونيو 2009). " عزل ORCTL3 في فحص جيني جديد لمُحفزات موت الخلايا المبرمج الخاصة بالأورام" . موت الخلايا والتمايز . 16 ( 6): 890-898 . doi : 10.1038/cdd.2009.21 . ISSN 1476-5403 . PMC 2683172. PMID 19282870 .   
  37. ↑ لي، وون كيو؛ هوانغ، جي-سون؛ يون، تشول-هوي؛ تشا، سيوك هو (ديسمبر 2007). " تحديد ناقل الكاتيونات العضوية الشبيه بـ 1 (mOCTL1) الخاص بالكلى في الفئران" . الطب التجريبي والجزيئي . 39 (6): 787-795 . doi : 10.1038/emm.2007.85 . ISSN 2092-6413 . PMID 18160849. S2CID 23950699 .   
  38. ↑ بان، أندرو؛ هاغوس، يوهانس؛ رويتر، ستيفان؛ بالين، دانييلا؛ برزيكا، هرفوي؛ كريك، وولفغانغ؛ بوركهارت، بيرجيتا سي.؛ سابوليتش، إيفان؛ بوركهارت، غيرهارد (13 يونيو 2008). "تحديد ناقل جديد لليورات والنيكوتينات عالي الألفة، hOAT10 (SLC22A13)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (24): 16332-16341 . doi : 10.1074/jbc.M800737200 . ISSN 0021-9258 . PMID 18411268. S2CID 5522658 .   
  39. ↑ كايت، جاك؛ دوليتل، راسل ف. (5 مايو 1982). "طريقة بسيطة لعرض الخاصية المحبة للماء للبروتين". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 157 (1): 105-132 . doi : 10.1016/0022-2836(82)90515-0 . ISSN 0022-2836 . PMID 7108955 .  
  40. ↑ أبو علي، ج. تشيساكليرت، دبليو؛ ستيلو، إي. بازارينتزوس، إي. هوانج، م.-س.؛ كيزي، د.؛ هاردينغ، SV. الربيش، ع.؛ الزهراني، ع.ج. العلي، ع؛ ساندرز، ت. أ. ب. (مارس 2015). "الجين المضاد للسرطان ORCTL3 يستهدف stearoyl-CoA desaturase-1 من أجل موت الخلايا المبرمج الخاص بالورم" . الجين الورمي . 34 (13): 1718–1728 . دوى : 10.1038/onc.2014.93 . ردمك 1476-5594 . بمك 4119473 . بميد 24769897 .   
  41. ↑ الجندي، نادية؛ رانغنيكار، فيفيك م (1 فبراير 2003). "موت الخلايا المبرمج بواسطة Par-4 في السرطان والأمراض التنكسية العصبية" . بحوث الخلايا التجريبية . 283 (1): 51-66 . doi : 10.1016/S0014-4827(02)00016-2 . ISSN 0014-4827 . PMID 12565819 .  
  42. ↑ كوك، جيسون؛ كريشنان، سوماتي؛ أنانث، سوبيان؛ سيلز، ستيفن ف.؛ شي، يانغ؛ والثر، ماكليلان م.؛ لينهان، دبليو. مارستون؛ سوخاتمي، فيكاس ب.؛ وينشتاين، مايكل هـ.؛ رانغنيكار، فيفيك م. (فبراير 1999). " انخفاض التعبير عن البروتين المحفز للموت الخلوي المبرمج Par-4 في سرطان الخلايا الكلوية" . Oncogene . 18 (5): 1205–1208 . doi : 10.1038/sj.onc.1202416 . ISSN 1476-5594 . PMID 10022126. S2CID 10990391 .   
  43. ^ كوغل، د.؛ ريميرتز، C .؛ الميكانيكية، P.؛ بوب، م.؛ فروهوالد، MC؛ إنجيمان، هـ؛ شيدتمان، خ. بريهن، JHM (ديسمبر 2001). "موت الخلايا المبرمج الناجم عن كيناز Dlk / ZIP في خلايا الورم الأرومي النخاعي البشري: متطلبات مسار موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا" . المجلة البريطانية للسرطان . 85 (11): 1801–1808 . دوى : 10.1054/bjoc.2001.2158 . ردمك 1532-1827 . بمك 2363987 . بميد 11742505 .   
  44. 1 2 الجندي، نادية؛ تشاو، يانمينغ؛ غورومورثي، سوشما؛ بوريخانوف، رافشان؛ رانغنيكار، فيفيك م. (15 أغسطس/آب 2003). "تحديد نطاق أساسي فريد من نوعه في بروتين Par-4 يكفي لتحفيز موت الخلايا المبرمج الانتقائي في الخلايا السرطانية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (16): 5516-5525 . doi : 10.1128/MCB.23.16.5516-5525.2003 . ISSN 0270-7306 . PMC 166354. PMID 12897127 .   
  45. ^ مورينو بوينو، جيما؛ فرنانديز ماركوس، بابلو ج.؛ كولادو، مانويل؛ تندرو، مرسيدس J.؛ رودريجيز-بينيلا، سوكورو م.؛ جارسيا كاو، إيزابيل؛ هارديسون، ديفيد. دياز ميكو، ماريا تي؛ مسقط، خورخي. سيرانو، مانويل؛ بالاسيوس ، خوسيه (2007-03-01). "تعطيل مثبط الورم المرشح Par-4 في سرطان بطانة الرحم" . أبحاث السرطان . 67 (5): 1927-1934 . دوى : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2687 . ISSN 0008-5472 . بميد 17332319 .  
  46. ^ غارسيا كاو، إيزابيل. دوران، أنجيليس؛ كولادو، مانويل؛ كاراسكوسا ، ماريا ج. مارتن كاباليرو، خوان؛ فلوريس ، خوانا م ؛ دياز ميكو ، ماريا تي ؛ مسقط، خورخي. سيرانو ، مانويل (2005-06-01). "نشاط قمع الورم للمنظم المؤيد للاستماتة Par4" . تقارير امبو . 6 (6): 577-583 . دوى : 10.1038/sj.embor.7400421 . ISSN 1469-221X . بمك 1369092 . بميد 15877079 .   
  47. ↑ تشاكرابورتي، مالا؛ تشيو، شيرلي جوفانغ؛ فاسوديفان، كريشنا مورثي؛ رانغنيكار، فيفيك م. (1 أكتوبر 2001). "يحفز البروتين Par-4 نقل وتفعيل Fas وFasL لتحفيز موت خلايا سرطان البروستاتا وانحسار الورم" . أبحاث السرطان . 61 (19): 7255-7263 . ISSN 0008-5472 . PMID 11585763 .  
  48. ↑ نالكا، أيسغول؛ تشيو، شيرلي غوفانغ؛ إل-جندي، نادية؛ كريشنان، سوماتي؛ رانغنيكار، فيفيك م. (15-10-1999). "يزيد بروتين Ras المسرطن من حساسية الخلايا للاستماتة بواسطة Par-4" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (42): 29976-29983 . doi : 10.1074/jbc.274.42.29976 . ISSN 0021-9258 . PMID 10514481. S2CID 2551093 .   
  49. ↑ غورومورثي، سوشما؛ غوسوامي، أنينديا؛ فاسوديفان، كريشنا مورثي؛ رانغنيكار، فيفيك م. (2005-02-01). "فسفرة Par-4 بواسطة بروتين كيناز A ضرورية للاستماتة الخلوية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 25 (3): 1146-1161 . doi : 10.1128/MCB.25.3.1146-1161.2005 . ISSN 0270-7306 . PMC 544017. PMID 15657440 .   
  50. ↑ وايلي إس آر، سكولي كيه، سمولاك بي جيه، دين دبليو إس، هوانغ سي بي، نيكول جيه كيه، وآخرون. تحديد وتوصيف عضو جديد من عائلة عامل نخر الورم (TNF) يحفز موت الخلايا المبرمج. المناعة 1995؛3:673-82
  51. ↑ بيتي آر إم، مارسترز إس إيه، روبرت إس، دوناهو سي جيه، مور إيه، أشكينازي إيه. تحفيز موت الخلايا المبرمج بواسطة ربيطة Apo-2، وهو عضو جديد في عائلة السيتوكينات لعامل نخر الورم. مجلة الكيمياء البيولوجية 1996؛ 271: 12687-90.
  52. ^ كارلو ستيلا، كارميلو. لافازا، كريستيانا؛ لوكاتيلي، ألبرتا؛ فيغانو، لوسيا؛ جياني، أليساندرو م.؛ جياني ، لوكا (2007/04/15). "استهداف مستقبلات TRAIL الناهضة لعلاج السرطان" . أبحاث السرطان السريرية . 13 (8): 2313–2317 . دوى : 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2774 . ردمك 1078-0432 . بميد 17438088 . S2CID 7424982 .   
  53. ↑ "اكتشاف بروتين p53 | موسوعة مشروع الجنين" . embryo.asu.edu . تاريخ الاسترجاع: 2020-10-05 .
  54. سوليفان ، كيلي د .؛ غالبريث، ماثيو د.؛ أندريسيك، زدينيك؛ إسبينوزا، جواكين م. (يناير 2018). " آليات تنظيم النسخ بواسطة البروتين p53" . موت الخلية والتمايز . 25 (1): 133-143 . doi : 10.1038/cdd.2017.174 . ISSN 1476-5403 . PMC 5729533. PMID 29125602 .   
  55. 1 2 3 "جين TP53: علم الوراثة MedlinePlus" . medlineplus.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 أكتوبر 2020 .
  56. 1 2 لي، ليجوان؛ وو، جيان؛ سيما، شيوتيان؛ باي، بنغ؛ دينغ، وي؛ دينغ، شيوكي؛ تشانغ، لين؛ غاو، لينبو (17 مارس 2013). "تفاعلات تعدد أشكال miR-34b/c وTP-53 على خطر الإصابة بسرطان البلعوم الأنفي". بيولوجيا الأورام . 34 (3): 1919-1923 . doi : 10.1007/s13277-013-0736-9 . ISSN 1010-4283 . PMID 23504554. S2CID 17155357 .   

للمزيد من القراءة

  • جويس مواتونوك، الجمعية الأمريكية للسرطان. السرطان والجينات. https://www.cancer.org/ .
  • الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري. علم الوراثة السرطانية في عام 2015 : http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/cancer-basics/genetics/cancer-genetics
  • أبحاث السرطان في المملكة المتحدة. الجينات والحمض النووي والسرطان . أبحاث السرطان في المملكة المتحدة؛ 2014: http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/what-is-cancer/genes-dna-and-cancer