تنوع عدد النسخ

الموسوعة الحرة

أدى تكرار هذا الجين إلى تباين في عدد النسخ. يحتوي الكروموسوم الآن على نسختين من هذا الجزء من الحمض النووي، بدلاً من نسخة واحدة.

يُعدّ تباين عدد النسخ ( CNV ) ظاهرةً تتكرر فيها أجزاء من الجينوم، ويختلف عدد هذه التكرارات بين الأفراد. [ 1 ] ويُصنّف تباين عدد النسخ كنوع من التباين البنيوي ، وتحديدًا كنوع من التضاعف أو الحذف الذي يؤثر على عدد كبير من أزواج القواعد. [ 2 ] قد يتكون ما يقارب ثلثي الجينوم البشري من تكرارات، [ 3 ] ويمكن تصنيف ما بين 4.8% و9.5% من الجينوم البشري على أنه تباين في عدد النسخ. [ 4 ] وفي الثدييات ، يلعب تباين عدد النسخ دورًا هامًا في توليد التباين الضروري في التجمعات السكانية، فضلًا عن النمط الظاهري للأمراض . [ 1 ]

يمكن تصنيف اختلافات عدد النسخ عمومًا إلى مجموعتين رئيسيتين: التكرارات القصيرة والتكرارات الطويلة. مع ذلك، لا توجد حدود فاصلة واضحة بين المجموعتين، ويعتمد التصنيف على طبيعة المواقع الجينية محل الاهتمام. تشمل التكرارات القصيرة بشكل أساسي التكرارات ثنائية النوكليوتيدات (نوكليوتيدان متكرران، مثل ACACAC...) والتكرارات ثلاثية النوكليوتيدات . أما التكرارات الطويلة فتشمل تكرارات الجينات الكاملة. يُعد هذا التصنيف، القائم على حجم التكرار، النوع الأكثر وضوحًا، إذ يُعد الحجم عاملًا مهمًا في دراسة أنواع الآليات التي يُرجح أنها أدت إلى ظهور هذه التكرارات، [ 5 ] وبالتالي، التأثيرات المحتملة لهذه التكرارات على النمط الظاهري.

أنواع وإعادة ترتيب الكروموسومات

من أبرز الأمثلة المعروفة على التباين في عدد النسخ القصيرة تكرار ثلاثي النوكليوتيدات CAG في جين الهنتنغتين، المسؤول عن مرض هنتنغتون العصبي . [ 6 ] في هذه الحالة تحديدًا، إذا تكرر ثلاثي النوكليوتيدات CAG أكثر من 36 مرة ، فمن المرجح أن يُصاب الفرد بمرض هنتنغتون، وأن ينتقل المرض وراثيًا إلى ذريته. [ 6 ] يرتبط عدد تكرارات ثلاثي النوكليوتيدات CAG عكسيًا بعمر ظهور مرض هنتنغتون. [ 7 ] يُعتقد أن هذا النوع من التكرارات القصيرة ناتج عن أخطاء في نشاط البوليميراز أثناء التضاعف، بما في ذلك انزلاق البوليميراز، وتبديل القالب، وتبديل شوكة التضاعف، والتي سيتم تناولها بالتفصيل لاحقًا. يُسهّل قصر حجم التكرار في هذه التباينات في عدد النسخ حدوث أخطاء في البوليميراز، حيث إن هذه المناطق المتكررة عُرضة لسوء التعرف عليها من قِبل البوليميراز، وقد تُضاعف المناطق المتضاعفة مرة أخرى، مما يؤدي إلى نسخ إضافية من التكرار. [ ٨ ] بالإضافة إلى ذلك، إذا كانت هذه التكرارات الثلاثية النوكليوتيدات موجودة في نفس إطار القراءة في الجزء المشفر من الجين، فقد يؤدي ذلك إلى سلسلة طويلة من نفس الحمض الأميني ، مما قد يُسبب تجمعات بروتينية في الخلية. [ ٧ ] وإذا وقعت هذه التكرارات القصيرة في الجزء غير المشفر من الجين، فقد يؤثر ذلك على التعبير الجيني وتنظيمه. من ناحية أخرى، يُعدّ وجود عدد متغير من تكرارات الجينات الكاملة أقل شيوعًا في الجينوم. ومن الأمثلة على تكرار الجين الكامل جين ألفا-أميليز ١ ( AMY1 ) الذي يُشفّر إنزيم ألفا-أميليز، والذي يُظهر تباينًا كبيرًا في عدد النسخ بين مختلف المجموعات السكانية ذات الأنظمة الغذائية المختلفة. [ ٩ ] على الرغم من أن الآلية المحددة التي تسمح لجين AMY1 بزيادة أو تقليل عدد نسخه لا تزال موضع نقاش، إلا أن بعض الفرضيات تُشير إلى أن الربط غير المتجانس للنهايات أو الربط المتجانس الجزئي للنهايات هو على الأرجح المسؤول عن تكرارات الجين الكامل هذه. [ 9 ] إن تكرار الجينات بأكملها له تأثيرات فورية على التعبير عن ذلك الجين المحدد، وحقيقة أن تباين عدد نسخ جين AMY1يُعدّ ارتباط الجين بالنظام الغذائي مثالًا بارزًا على التكيف التطوري البشري الحديث. [ 9 ] على الرغم من أن هذه هي المجموعات العامة التي تُصنّف إليها اختلافات عدد النسخ، فإن العدد الدقيق لأزواج القواعد التي تؤثر عليها هذه الاختلافات يعتمد على المواقع الجينية المحددة محل الاهتمام. حاليًا، وباستخدام بيانات جميع اختلافات عدد النسخ المُبلّغ عنها، يبلغ متوسط ​​حجم اختلاف عدد النسخ حوالي 118 كيلوبايت، بينما يبلغ الوسيط حوالي 18 كيلوبايت. [ 10 ]

فيما يتعلق بالبنية التركيبية لتغيرات عدد النسخ، أشارت الأبحاث إلى وجود مناطق ساخنة في الجينوم، حيث تكون تغيرات عدد النسخ أكثر وفرة بأربعة أضعاف. [ 2 ] وقد عُرّفت هذه المناطق الساخنة بأنها مناطق تحتوي على تكرارات طويلة متشابهة بنسبة 90-100%، تُعرف بالتضاعفات القطاعية ، سواء كانت متتالية أو متداخلة. والأهم من ذلك، أن هذه المناطق الساخنة تتميز بمعدل متزايد لإعادة ترتيب الكروموسومات . [ 2 ] ويُعتقد أن عمليات إعادة ترتيب الكروموسومات واسعة النطاق هذه تُؤدي إلى التباين الطبيعي والأمراض الوراثية ، بما في ذلك تغيرات عدد النسخ. [ 1 ] علاوة على ذلك، تتسم هذه المناطق الساخنة لتغيرات عدد النسخ بالاتساق عبر العديد من المجموعات السكانية من قارات مختلفة، مما يعني أن هذه المناطق الساخنة إما اكتُسبت بشكل مستقل من قِبل جميع المجموعات السكانية وتناقلتها الأجيال، أو أنها اكتُسبت في المراحل المبكرة من التطور البشري قبل انقسام المجموعات السكانية، وهو الاحتمال الأخير الأرجح. [ 1 ] أخيرًا، لا يبدو أن هناك تحيزات مكانية في موقع توزيع تغيرات عدد النسخ بكثافة عالية في الجينوم. [ 1 ] على الرغم من أنه تم الكشف في الأصل، باستخدام التهجين الموضعي الفلوري وتحليل الميكروساتلايت ، عن أن تكرارات عدد النسخ تتمركز في مناطق ذات تكرار عالٍ مثل التيلوميرات والسنتروميرات والكروماتين المغاير ، [ 11 ] فقد خلصت دراسات حديثة على مستوى الجينوم إلى خلاف ذلك. [ 2 ] أي أن المناطق شبه التيلوميرية والمناطق المحيطة بالسنتروميرات هي التي توجد فيها معظم النقاط الساخنة لإعادة ترتيب الكروموسومات، ولا يوجد زيادة ملحوظة في تغيرات عدد النسخ في تلك المنطقة. [ 2 ] علاوة على ذلك، لا تحتوي هذه المناطق من النقاط الساخنة لإعادة ترتيب الكروموسومات على انخفاض في عدد الجينات، مما يشير مرة أخرى إلى وجود تحيز مكاني ضئيل في الموقع الجينومي لتغيرات عدد النسخ. [ 2 ]

الكشف والتعرف

كان يُعتقد في البداية أن تباين عدد النسخ يشغل جزءًا صغيرًا جدًا وغير ذي أهمية من الجينوم، وذلك استنادًا إلى الملاحظات الخلوية الوراثية . [ 12 ] وارتبطت هذه التباينات عمومًا بتكرارات ترادفية صغيرة أو اضطرابات وراثية محددة، [ 13 ] ولذلك، اقتصر فحصها في البداية على مواقع جينية محددة. إلا أن التطورات التقنية أدت إلى زيادة عدد الطرق عالية الدقة لتحديد ودراسة تباينات عدد النسخ. وقد دُرست هذه التباينات في الأصل بتقنيات خلوية وراثية، وهي تقنيات تسمح بملاحظة البنية الفيزيائية للكروموسوم. [ 12 ] ومن هذه التقنيات التهجين الموضعي الفلوري (FISH)، الذي يتضمن إدخال مجسات فلورية تتطلب درجة عالية من التكامل في الجينوم للارتباط. [ 10 ] كما شاع استخدام التهجين الجينومي المقارن للكشف عن تباينات عدد النسخ من خلال تصوير الفلوروفور ، ثم مقارنة أطوال الكروموسومات. [ 10 ]

أدت التطورات الحديثة في تقنيات علم الجينوم إلى ظهور العديد من الأساليب المهمة ذات الدقة الجينومية العالية للغاية، ونتيجة لذلك، تم الإبلاغ عن عدد متزايد من اختلافات عدد النسخ في الجينوم. [ 10 ] في البداية، تضمنت هذه التطورات استخدام مصفوفة الكروموسوم الاصطناعي البكتيري (BAC) بفواصل تبلغ حوالي 1 ميغابايت عبر الجين بأكمله، [ 14 ] يمكن لمصفوفات BAC أيضًا الكشف عن اختلافات عدد النسخ في مناطق إعادة الترتيب الساخنة، مما يسمح بالكشف عن 119 اختلافًا جديدًا في عدد النسخ. [ 2 ] أحدث التسلسل الجينومي عالي الإنتاجية ثورة في مجال علم الجينوم البشري، وأُجريت دراسات حاسوبية للكشف عن اختلافات عدد النسخ في الجينوم. [ 2 ] تمت مقارنة التسلسلات المرجعية بتسلسلات أخرى ذات أهمية باستخدام الفوسميدات من خلال التحكم بدقة في حجم مستنسخات الفوسميد بحيث يكون 40 كيلوبايت. [ 15 ] توفر قراءات التسلسل النهائية معلومات كافية لمحاذاة التسلسل المرجعي مع التسلسل المطلوب، ويمكن ملاحظة أي اختلافات في المحاذاة بسهولة، مما يؤدي إلى استنتاج أنها اختلافات في عدد النسخ ضمن تلك المنطقة من المستنسخ. [ 15 ] يوفر هذا النوع من تقنيات الكشف دقة جينومية عالية وتحديدًا دقيقًا لموقع التكرار في الجينوم، كما يمكنه أيضًا الكشف عن أنواع أخرى من التغيرات البنيوية مثل الانقلابات. [ 10 ]

بالإضافة إلى ذلك، تُعدّ تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) طريقة أخرى للكشف عن تباين عدد النسخ . [ 10 ] ونظرًا لوفرة بيانات SNPs البشرية، فقد تغيّر اتجاه الكشف عن تباين عدد النسخ ليُصبح استخدام هذه التعددات هو الأسلوب المُتبع. [ 16 ] وبالاعتماد على حقيقة أن إعادة التركيب الجيني البشري نادرة نسبيًا، وأن العديد من أحداث إعادة التركيب تحدث في مناطق محددة من الجينوم تُعرف باسم النقاط الساخنة لإعادة التركيب، يُمكن استخدام اختلال التوازن الارتباطي لتحديد تباينات عدد النسخ. [ 16 ] وقد بُذلت جهود لربط تباينات عدد النسخ بتعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة الخاصة بالنمط الفرداني من خلال تحليل اختلال التوازن الارتباطي، وباستخدام هذه الارتباطات، يُمكن التعرّف على تباينات عدد النسخ في الجينوم باستخدام SNPs كعلامات. وتُستخدم تقنيات التسلسل من الجيل التالي، بما في ذلك تسلسل القراءة القصيرة والطويلة، بشكل متزايد في الوقت الحاضر، وقد بدأت تحل محل التقنيات القائمة على المصفوفات للكشف عن تباينات عدد النسخ. [ 17 ] [ 18 ]

الآلية الجزيئية

توجد آليتان جزيئيتان رئيسيتان لتكوين اختلافات عدد النسخ: الآلية القائمة على التماثل والآلية القائمة على عدم التماثل. [ 5 ] على الرغم من وجود العديد من الاقتراحات، فإن معظم هذه النظريات مجرد تكهنات وتخمينات. لا يوجد دليل قاطع يربط بين اختلاف محدد في عدد النسخ وآلية محددة.

تمثيل تخطيطي لإعادة التركيب المتماثل غير الأليلي. هنا، يمثل الجين X الجين محل الاهتمام، ويمثل الخط الأسود الكروموسوم. عندما يكون الكروموسومان المتماثلان غير متطابقين ويحدث إعادة تركيب، فقد ينتج عن ذلك تكرار الجين.

تُعدّ إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي من أبرز النظريات المعروفة التي تُفسّر تغيّرات عدد النسخ، بالإضافة إلى الحذف والانقلاب . [ 19 ] خلال إعادة التركيب الميوزي ، تتزاوج الكروموسومات المتماثلة مُشكّلةً فواصل مزدوجة السلاسل ثنائية الطرف، ما يُؤدي إلى وصلات هوليداي . مع ذلك، في الآلية الشاذة، أثناء تكوين وصلات هوليداي، تكون الفواصل المزدوجة السلاسل غير متطابقة، ويحدث العبور في مواقع غير أليلية على الكروموسوم نفسه. عند حلّ وصلة هوليداي، يسمح حدث العبور غير المتكافئ بانتقال المادة الوراثية بين الكروموسومين المتماثلين، ونتيجةً لذلك، يتكرر جزء من الحمض النووي على كلا الكروموسومين المتماثلين. [ 19 ] بما أن المناطق المتكررة لم تعد تنفصل بشكل مستقل ، فإن المنطقة المُكررة من الكروموسوم تُورَث. يُعرف نوع آخر من آليات إعادة التركيب المتماثل، التي قد تؤدي إلى تباين في عدد النسخ، باسم التضاعف المُستحث بالكسر. [ 20 ] عندما يحدث كسر غير متوقع في السلسلة المزدوجة للحمض النووي، تُفعّل الخلية مساراتٍ تُسهّل إصلاح هذا الكسر. [ 20 ] يمكن أن تؤدي الأخطاء في إصلاح الكسر، على غرار إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي، إلى زيادة في عدد نسخ منطقة معينة من الجينوم. أثناء إصلاح الكسر في السلسلة المزدوجة، قد يغزو الطرف المكسور الكروموسوم المتماثل بدلاً من إعادة الالتحام بالسلسلة الأصلية. [ 20 ] كما هو الحال في آلية إعادة التركيب المتماثل غير الأليلي، تُنقل نسخة إضافية من منطقة معينة إلى كروموسوم آخر، مما يؤدي إلى حدث تضاعف. علاوة على ذلك، وُجد أن بروتينات الكوهيسين تُساعد في نظام إصلاح الكسور في السلسلة المزدوجة من خلال تثبيت الطرفين على مقربة شديدة، مما يمنع غزو الأطراف بين الكروموسومات. [ 21 ] إذا تأثر نشاط الكوهيسين لأي سبب من الأسباب، مثل تنشيط الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي ، فقد يحدث ارتفاع موضعي في أخطاء إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج. [ 21 ]

هناك فئة أخرى من الآليات المحتملة التي يُفترض أنها تؤدي إلى اختلافات في عدد النسخ، وهي الآليات غير المتماثلة. وللتمييز بين هذه الآلية والآليات المتماثلة، يجب فهم مفهوم التماثل. يتضمن اقتران الكروموسومات المتماثل استخدام خيوط الحمض النووي المتشابهة للغاية (حوالي 97%)، ويجب أن تكون هذه الخيوط أطول من طول معين لتجنب الاقترانات القصيرة المتشابهة للغاية. [ 5 ] أما الاقترانات غير المتماثلة، فتعتمد على عدد قليل فقط من أزواج القواعد المتشابهة بين خيطين، ولذلك من الممكن تبادل المواد الوراثية أو تكرارها في عملية إصلاح الحمض النووي المزدوج غير المتماثل. [ 5 ]

أحد أنواع الآليات غير المتجانسة هو آلية ربط النهايات غير المتجانسة أو آلية ربط النهايات بالتماثل الجزئي . [ 22 ] تُستخدم هذه الآلية أيضًا في إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة، ولكنها لا تتطلب تماثلًا أو تتطلب تماثلًا جزئيًا محدودًا. [ 5 ] عند إصلاح السلاسل، غالبًا ما تُضاف حذفات أو إدخالات صغيرة إلى السلسلة المُصلحة. من المحتمل أن تُدخل عناصر النسخ العكسي إلى الجينوم من خلال نظام الإصلاح هذا. [ 22 ] إذا أُدخلت عناصر النسخ العكسي في موقع غير أليلي على الكروموسوم، فقد يؤدي إعادة التركيب الميوزي إلى إعادة تركيب الإدخال في نفس السلسلة مع نسخة موجودة مسبقًا من نفس المنطقة. آلية أخرى هي دورة الانقطاع-الاندماج-الجسر، والتي تتضمن كروماتيدات شقيقة فقدت منطقتها التيلوميرية بسبب انقطاعات في الحمض النووي المزدوج. [ 23 ] يُقترح أن تندمج هذه الكروماتيدات الشقيقة لتكوين كروموسوم ثنائي السنترومير ، ثم تنفصل إلى نواتين مختلفتين. [ 23 ] ولأن فصل الكروموسوم ثنائي السنترومير يُسبب كسرًا في سلسلتي الحمض النووي، يمكن أن تندمج المناطق الطرفية مع كسور أخرى في سلسلتي الحمض النووي، مما يُعيد الدورة. [ 23 ] يمكن أن يُسبب اندماج كروماتيدين شقيقين تكرارًا معكوسًا، وعندما تتكرر هذه الأحداث خلال الدورة، تتكرر المنطقة المعكوسة، مما يؤدي إلى زيادة عدد النسخ. [ 23 ] الآلية الأخيرة التي يمكن أن تؤدي إلى اختلافات في عدد النسخ هي انزلاق البوليميراز، والمعروف أيضًا باسم تبديل القالب. [ 24 ] أثناء تضاعف الحمض النووي الطبيعي، يكون البوليميراز الموجود على السلسلة المتأخرة مطلوبًا لفك وإعادة تثبيت منطقة التضاعف باستمرار. [ 24 ] عندما توجد تكرارات صغيرة في تسلسل الحمض النووي، قد يُصاب إنزيم البوليميراز بالارتباك عند إعادة تثبيته لمواصلة التضاعف، فبدلاً من التثبيت على أزواج القواعد الصحيحة، قد يُزيح بضعة أزواج من القواعد ويُضاعف جزءًا من المنطقة المُكررة مرة أخرى. [ 24 ] تجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من رصد هذه الظاهرة تجريبيًا وكونها آلية مقبولة على نطاق واسع، إلا أن التفاعلات الجزيئية التي أدت إلى هذا الخطأ لا تزال مجهولة. إضافةً إلى ذلك، ولأن هذا النوع من الآليات يتطلب من إنزيم البوليميراز التنقل بين أجزاء شريط الحمض النووي، ومن غير المرجح أن يتمكن من إعادة التثبيت في موقع آخر يبعد بضعة كيلوبايتات، فإن هذا ينطبق بشكل أكبر على التكرارات القصيرة مثل تكرارات ثنائي النوكليوتيد أو ثلاثي النوكليوتيد.[ 25 ]

جين ألفا-أميليز

الجدول الزمني لتغير النظام الغذائي لأشباه البشر خلال أواخر العصر الحجري القديم، والعصر الحجري الوسيط، والعصر الحجري الحديث. كما هو موضح، تم استهلاك الخضراوات الجذرية الغنية بالنشا منذ حوالي 20000 عام، عندما يُقدر أن عدد جينات AMY1 ثنائية الصيغة الصبغية قد ازداد.

الأميليز هو إنزيم موجود في اللعاب مسؤول عن تكسير النشا إلى سكريات أحادية ، ويُشفّر أحد أنواع الأميليز بواسطة جين ألفا-أميليز ( AMY1 ). [ 9 ] يُعدّ موقع AMY1 ، بالإضافة إلى إنزيم الأميليز، من أكثر الجينات دراسةً وتسلسلًا في الجينوم البشري. كما توجد نظائر له في الرئيسيات الأخرى، ولذلك يُرجّح أن يكون جين AMY1 لدى الرئيسيات سلفًا لجين AMY1 البشري ، وأن يكون قد تكيّف مبكرًا في تطور الرئيسيات. [ 9 ] يُعدّ AMY1 من أكثر الجينات دراسةً، ويتميز بنطاق واسع من أعداد النسخ المتغيرة بين مختلف التجمعات البشرية. [ 9 ] كما يُعدّ جين AMY1 من الجينات القليلة التي دُرست، والتي أظهرت أدلة مقنعة تربط وظيفة البروتين بعدد نسخه. [ 9 ] من المعروف أن عدد النسخ يؤثر على مستويات النسخ والترجمة لجين معين، إلا أن الأبحاث أظهرت أن العلاقة بين مستويات البروتين وعدد النسخ متغيرة. [ 26 ] في جينات AMY1 لدى الأمريكيين من أصل أوروبي ، وُجد أن تركيز الأميليز اللعابي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بعدد نسخ جين AMY1 . [ 9 ] ونتيجة لذلك، افترض الباحثون أن عدد نسخ جين AMY1 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بوظيفة البروتين، وهي هضم النشا. [ 9 ]

وُجد أن عدد نسخ جين AMY1 يرتبط بمستويات النشا المختلفة في الأنظمة الغذائية لمختلف الشعوب. [ 9 ] صُنفت ثماني شعوب من قارات مختلفة إلى مجموعتين: مجموعة ذات أنظمة غذائية غنية بالنشا ومجموعة ذات أنظمة غذائية منخفضة النشا، وتم تصوير عدد نسخ جين AMY1 لديهم باستخدام تقنيتي التهجين الفلوري في الموقع عالي الدقة (FISH) والتفاعل التسلسلي للبوليميراز الكمي (qPCR) . [ 9 ] تبين أن الشعوب التي تتبع نظامًا غذائيًا غنيًا بالنشا، والتي تضم اليابانيين والهادزا والأمريكيين الأوروبيين، لديها متوسط ​​عدد نسخ جين AMY1 أعلى بكثير (ضعف المتوسط) من الشعوب التي تتبع نظامًا غذائيًا منخفض النشا، والتي تضم البياكا والمبوتي والداتوغ والياكوت. [ 9 ] افترض الباحثون أن مستويات النشا في النظام الغذائي المعتاد، وهو المادة الأساسية لإنزيم AMY1، يمكن أن تؤثر بشكل مباشر على عدد نسخ جين AMY1 . [ 9 ] بما أنه تم استنتاج أن عدد نسخ جين AMY1 يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالأميلاز اللعابي، [ 9 ] فكلما زادت نسبة النشا في النظام الغذائي اليومي للسكان، كان وجود نسخ متعددة من جين AMY1 أكثر فائدة من الناحية التطورية . وكان جين AMY1 أول جين يقدم دليلًا قويًا على التطور على المستوى الجيني الجزيئي . [ 26 ] علاوة على ذلك، وباستخدام التهجين الجينومي المقارن ، تمت مقارنة اختلافات عدد النسخ في الجينوم الكامل للسكان اليابانيين مع مثيلاتها في سكان الياكوت. [ 9 ] ووجد أن اختلاف عدد نسخ جين AMY1 كان مختلفًا بشكل ملحوظ عن اختلاف عدد النسخ في الجينات أو المناطق الأخرى من الجينوم، مما يشير إلى أن جين AMY1 كان تحت ضغط انتقائي قوي لم يكن له تأثير يُذكر على اختلافات عدد النسخ الأخرى. [ 9 ] وأخيرًا، تمت مقارنة تباين طول 783 من التكرارات الميكروية بين المجموعتين السكانيتين بتباين عدد نسخ جين AMY1 . وُجد أن نطاق عدد نسخ جين AMY1 كان أكبر من نطاق أكثر من 97% من الميكروساتلايتات التي تم فحصها. [ 9 ] وهذا يشير إلى أن الانتقاء الطبيعي لعب دورًا هامًا في تحديد متوسط ​​عدد جينات AMY1 في هاتين المجموعتين. [ 9 ]ومع ذلك، بما أنه تمت دراسة ستة مجموعات سكانية فقط، فمن المهم مراعاة احتمال وجود عوامل أخرى في نظامهم الغذائي أو ثقافتهم أثرت على عدد نسخ AMY1 بخلاف النشا.

شجرة تطورية مبسطة لسلالة القردة العليا وعدد جينات AMY1 ثنائية الصيغة الصبغية التي تمتلكها كل فصيلة. وقد تبين أن عدد جينات AMY1 يزداد بعد الانفصال عن سلالة الشمبانزي.

على الرغم من عدم وضوح متى بدأ عدد نسخ جين AMY1 بالازدياد، إلا أنه من المعروف والمؤكد وجود هذا الجين لدى الرئيسيات المبكرة. فقد وُجد أن الشمبانزي ، أقرب الكائنات الحية تطوريًا للإنسان، يمتلك نسختين ثنائيتي الصيغة الصبغية من جين AMY1 ، متطابقتين في الطول مع جين AMY1 البشري، [ 9 ] وهو أقل بكثير من طوله لدى الإنسان. من جهة أخرى، وُجد أن البونوبو ، وهو أيضًا قريب للإنسان الحديث، يمتلك أكثر من نسختين ثنائيتي الصيغة الصبغية من جين AMY1 . [ 9 ] ومع ذلك، عند تسلسل وتحليل جينات AMY1 لدى البونوبو ، تبيّن أن التسلسلات المشفرة لهذه الجينات مُختلة، مما قد يؤدي إلى إنتاج أميليز لعابي غير وظيفي. [ 9 ] ويمكن استنتاج من هذه النتائج أن ازدياد عدد نسخ جين AMY1 لدى البونوبو لا يرتبط على الأرجح بكمية النشا في نظامه الغذائي. افترض الباحثون أيضًا أن زيادة عدد نسخ جين AMY1 بدأت مؤخرًا خلال المراحل الأولى من تطور أشباه البشر ، إذ لم يمتلك أي من القردة العليا أكثر من نسختين من هذا الجين المسؤول عن إنتاج البروتين الوظيفي. [ 9 ] بالإضافة إلى ذلك، يُعتقد أن زيادة عدد نسخ جين AMY1 بدأت قبل حوالي 20,000 عام عندما تحول البشر من نمط حياة الصيد وجمع الثمار إلى مجتمعات زراعية ، وهو الوقت الذي اعتمد فيه البشر بشكل كبير على الخضراوات الجذرية الغنية بالنشا. [ 9 ] هذه الفرضية، على الرغم من منطقيتها، تفتقر إلى الأدلة التجريبية نظرًا لصعوبة جمع المعلومات حول تغير النظام الغذائي البشري، وخاصة فيما يتعلق بالخضراوات الجذرية الغنية بالنشا، إذ لا يمكن ملاحظتها أو اختبارها بشكل مباشر. وقد سمحت التطورات الحديثة في تسلسل الحمض النووي للباحثين بتسلسل الحمض النووي القديم، مثل حمض النياندرتال، بدقة معينة. ربما يُمكن أن يُوفر تسلسل الحمض النووي للنياندرتال مؤشرًا زمنيًا على وقت زيادة عدد نسخ جين AMY1 ، ويُقدم رؤى ثاقبة حول النظام الغذائي البشري وتطور الجينات.

لا يُعرف حاليًا الآلية التي أدت إلى التضاعف الأولي لجين الأميليز، وقد يُشير ذلك إلى أن إدخال التسلسلات الفيروسية القهقرية كان نتيجةً لالتحام النهايات غير المتجانسة، مما تسبب في تضاعف جين AMY1 . [ 27 ] ومع ذلك، لا يوجد حاليًا أي دليل يدعم هذه النظرية، وبالتالي تبقى هذه الفرضية مجرد تخمين. يشير الأصل الحديث لجين AMY1 متعدد النسخ إلى أنه اعتمادًا على البيئة، يمكن أن يزداد عدد نسخ جين AMY1 وينقص بسرعة كبيرة مقارنةً بالجينات التي لا تتفاعل بشكل مباشر مع البيئة. [ 26 ] يُعد جين AMY1 مثالًا ممتازًا على كيفية تأثير جرعة الجين على بقاء الكائن الحي في بيئة معينة. تمنح النسخ المتعددة من جين AMY1 الكائنات التي تعتمد بشكل أكبر على الأنظمة الغذائية الغنية بالنشويات ميزة تطورية، وبالتالي يستمر العدد الكبير من نسخ الجين في التجمع السكاني. [ 26 ]

خلايا الدماغ

تُعدّ التغيرات في عدد النسخ المشتقة من الخلايا الجسدية شائعة بين الخلايا العصبية في الدماغ البشري . [ 28 ] وتُظهر هذه التغيرات تباينًا واسعًا (من 9 إلى 100% من الخلايا العصبية في الدماغ في دراسات مختلفة). ويتراوح  حجم معظم هذه التغيرات بين 2 و10 ميجابايت، حيث يفوق عدد الحذوفات عدد التضخيمات بكثير. [ 28 ]

يبدو أن تكرار الجينوم وتكراره الثلاثي سبب نادر لمرض باركنسون ، على الرغم من أنه أكثر شيوعًا من الطفرات النقطية . [ 29 ]

ترتبط اختلافات عدد النسخ في جين RCL1 بمجموعة من الأنماط الظاهرية العصبية والنفسية لدى الأطفال. [ 30 ]

عائلات الجينات والانتقاء الطبيعي

آلية محتملة لكيفية نشوء عائلة بروتينية عبر سنوات من خلال الانتقاء الطبيعي نتيجة لتكرار نسخ متعددة من جين ما. هنا، يمثل الجين X الجين محل الاهتمام الذي تضاعف، بينما يمثل الجينان X1 وX2 جينين اكتسبا طفرات وأصبحا مختلفين وظيفيًا عن الجين X.

دار نقاش مؤخرًا حول ربط تغيرات عدد النسخ بعائلات الجينات . تُعرَّف عائلات الجينات بأنها مجموعة من الجينات المتشابهة التي تؤدي وظائف متقاربة، ولكنها تختلف اختلافًا طفيفًا في الزمان أو المكان، ويُرجَّح أن هذه الجينات مشتقة من جين سلفي واحد. [ 26 ] والسبب الرئيسي لربط تغيرات عدد النسخ بعائلات الجينات هو احتمال أن تكون جينات العائلة الواحدة مشتقة من جين سلفي واحد تضاعف إلى نسخ متعددة. [ 26 ] تتراكم الطفرات بمرور الوقت في الجينات، ومع تأثير الانتقاء الطبيعي عليها، تؤدي بعض الطفرات إلى مزايا بيئية تسمح بتوارث هذه الجينات، وفي النهاية تنفصل عائلات جينية واضحة. ومن الأمثلة على عائلات الجينات التي ربما نشأت نتيجة لتغيرات عدد النسخ عائلة جينات الغلوبين . تُعد عائلة جينات الغلوبين شبكة معقدة من الجينات تتكون من جينات ألفا وبيتا غلوبين ، بما في ذلك الجينات التي تُعبَّر عنها في كل من الأجنة والبالغين، بالإضافة إلى الجينات الكاذبة . [ 31 ] جميع جينات الغلوبين هذه في عائلة الغلوبين محفوظة جيدًا ولا تختلف إلا في جزء صغير من الجين، مما يشير إلى أنها مشتقة من جين سلف مشترك، ربما بسبب تكرار جين الغلوبين الأولي. [ 31 ]

أظهرت الأبحاث أن تباينات عدد النسخ أكثر شيوعًا بشكل ملحوظ في الجينات التي تُشفّر بروتينات تتفاعل مباشرةً مع البيئة مقارنةً بالبروتينات المشاركة في الأنشطة الخلوية الأساسية. [ 32 ] وقد أشير إلى أن تأثير جرعة الجين المصاحب لتباين عدد النسخ قد يؤدي إلى آثار ضارة في حال تعطل الوظائف الخلوية الأساسية، ولذلك تخضع البروتينات المشاركة في المسارات الخلوية لانتقاء تطهيري قوي . [ 32 ] إضافةً إلى ذلك، تعمل البروتينات معًا وتتفاعل مع بروتينات مسارات أخرى، لذا من المهم دراسة تأثيرات الانتقاء الطبيعي على المسارات الجزيئية الحيوية بدلًا من البروتينات الفردية. وبناءً على ذلك، وُجد أن البروتينات الموجودة على أطراف المسار غنية بتباينات عدد النسخ، بينما البروتينات الموجودة في مركز المسارات فقيرة بها. [ 33 ] وقد فُسّر ذلك بأن البروتينات الموجودة على أطراف المسار تتفاعل مع عدد أقل من البروتينات، وبالتالي فإن التغير في جرعة البروتين الناتج عن تغير في عدد النسخ قد يكون له تأثير أقل على النتيجة الإجمالية للمسار الخلوي. [ 33 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ مكارول إس إيه، ألتشولر دي إم (يوليو ٢٠٠٧). "دراسات التباين في عدد النسخ ودراسات الارتباط بالأمراض البشرية". علم الوراثة الطبيعية . ٣٩ (٧ ملحق): ص ٣٧-٤٢. doi : 10.1038/ng2080 . PMID 17597780. S2CID 8521333 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 شارب إيه جيه، لوك دي بي، ماكغراث إس دي، تشينغ زد، بيلي جيه إيه، فالينتي آر يو، وآخرون . (يوليو 2005). "التضاعفات القطاعية وتغير عدد النسخ في الجينوم البشري" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 77 (1): 78-88 . doi : 10.1086/431652 . PMC 1226196. PMID 15918152 .   
  3. ↑ دي كونينغ إيه بي، غو دبليو، كاستو تي إيه، باتزر إم إيه، بولوك دي دي (ديسمبر 2011). "قد تشكل العناصر المتكررة أكثر من ثلثي الجينوم البشري" . مجلة PLOS Genetics . 7 (12) e1002384. doi : 10.1371/journal.pgen.1002384 . PMC 3228813. PMID 22144907 .  
  4. ↑ زاري م، ماكدونالد جيه آر، ميريكو د، شيرر إس دبليو (مارس 2015). "خريطة تباين عدد النسخ في الجينوم البشري". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 16 (3): 172-183 . doi : 10.1038/nrg3871 . hdl : 2027.42/146425 . PMID 25645873. S2CID 19697843 .  
  5. 1 2 3 4 5 هاستينغز بي جيه، لوبسكي جيه آر، روزنبرغ إس إم، إيرا جي (أغسطس 2009). "آليات التغير في عدد نسخ الجينات" . مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 10 (8): 551-64 . doi : 10.1038/nrg2593 . PMC 2864001. PMID 19597530 .  
  6. 1 2 "جين جديد يحتوي على تكرار ثلاثي النوكليوتيدات متوسع وغير مستقر على كروموسومات مرض هنتنغتون. مجموعة أبحاث مرض هنتنغتون التعاونية" ( ملف PDF) . مجلة Cell . 72 (6): 971-983 . مارس 1993. doi : 10.1016/0092-8674(93)90585-e . hdl : 2027.42/30901 . PMID 8458085. S2CID 802885 .  
  7. 1 2 مايرز آر إتش (أبريل 2004). " علم وراثة مرض هنتنغتون" . NeuroRx . 1 (2): 255-262 . doi : 10.1602/neurorx.1.2.255 . PMC 534940. PMID 15717026 .  
  8. ↑ ألبرتيني إيه إم، هوفر إم، كالوس إم بي، ميلر جيه إتش (يونيو 1982). "حول تكوين الحذف التلقائي: أهمية التماثلات التسلسلية القصيرة في توليد عمليات الحذف الكبيرة". الخلية . 29 ( 2): 319-328 . doi : 10.1016/0092-8674(82)90148-9 . PMID 6288254. S2CID 36657944 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 بيري جي إتش، دوميني إن جيه، كلاو كي جي، لي إيه إس، فيجلر إتش، ريدون آر، وآخرون . (أكتوبر 2007). " النظام الغذائي وتطور تباين عدد نسخ جين الأميليز البشري" . علم الوراثة الطبيعية . 39 (10): 1256-1260 . doi : 10.1038/ng2123 . PMC 2377015. PMID 17828263 .   
  10. 1 2 3 4 5 6 فريمان جيه إل، بيري جي إتش، فيوك إل، ريدون آر، مكارول إس إيه، ألتشولر دي إم، وآخرون . (أغسطس 2006). "تغير عدد النسخ: رؤى جديدة في تنوع الجينوم" . أبحاث الجينوم . 16 (8): 949-961 . doi : 10.1101/gr.3677206 . PMID 16809666 .  
  11. ↑ بيلي، جيه إيه، غو، زد، كلارك، آر إيه، رينرت، كيه، سامونتي، آر في، شوارتز، إس، وآخرون . (أغسطس 2002). "التضاعفات القطاعية الحديثة في الجينوم البشري". مجلة ساينس . 297 (5583): 1003-1007 . رمز Bibcode : 2002Sci...297.1003B . doi : 10.1126/science.1072047 . PMID 12169732. S2CID 16501865 .   
  12. 1 2 جاكوبس، ب. أ.، براون، س.، جريجسون، ن.، جويس، س.، وايت، هـ. (فبراير 1992). "تقديرات لتواتر تشوهات الكروموسومات التي يمكن الكشف عنها لدى حديثي الولادة غير المنتقين باستخدام مستويات معتدلة من التلوين" . مجلة علم الوراثة الطبية . 29 (2): 103-108 . doi : 10.1136/jmg.29.2.103 . PMC 1015848. PMID 1613759 .  
  13. ↑ إينوي ك، لوبسكي جيه آر (2002). "الآليات الجزيئية للاضطرابات الجينومية" . المراجعة السنوية لعلم الجينوم وعلم الوراثة البشرية . 3 : 199-242 . doi : 10.1146/annurev.genom.3.032802.120023 . PMID 12142364 . 
  14. ↑ إيافرات إيه جيه، فيوك إل، ريفيرا إم إن، ليستوينيك إم إل، دوناهو بي كيه، تشي واي، وآخرون . (سبتمبر 2004). "الكشف عن تباين واسع النطاق في الجينوم البشري" . علم الوراثة الطبيعية . 36 (9): 949-951 . doi : 10.1038/ng1416 . PMID 15286789 .  
  15. 1 2 توزون إي، شارب إيه جيه، بيلي جيه إيه، كاول آر، موريسون في إيه، بيرتز إل إم، وآخرون . (يوليو 2005). "التغيرات البنيوية الدقيقة للجينوم البشري". علم الوراثة الطبيعية . 37 (7): 727-32 . doi : 10.1038/ng1562 . PMID 15895083. S2CID 14162962 .   
  16. 1 2 كونراد ب، أنتوناراكيس إس إي (2007). "تضاعف الجينات: دافع للتنوع الظاهري وسبب للأمراض البشرية". المراجعة السنوية لعلم الجينوم وعلم الوراثة البشرية . 8 : 17-35 . doi : 10.1146/annurev.genom.8.021307.110233 . PMID 17386002 . 
  17. ↑ ألكان سي، كو بي بي، إيخلر إي إي (مايو 2011). "اكتشاف التباين البنيوي للجينوم وتحديد النمط الجيني" . مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 12 (5): 363-376 . doi : 10.1038/nrg2958 . PMC 4108431. PMID 21358748 .  
  18. ↑ سودمانت، بي. إتش.، راوش، تي.، غاردنر، إي. جيه.، هاندساكر، آر. إي.، أبيزوف، إيه.، هودلستون، جيه.، وآخرون . (أكتوبر 2015). "خريطة متكاملة للتغيرات البنيوية في 2504 جينوم بشري" . مجلة نيتشر . 526 (7571): 75-81 . Bibcode : 2015Natur.526...75 . doi : 10.1038/nature15394 . PMC 4617611. PMID 26432246 .   
  19. 1 2 باكيس ف، هابر جيه إي (يونيو 1999). "مسارات متعددة لإعادة التركيب ناتجة عن انقطاعات في سلسلتي الحمض النووي في خميرة ساكاروميسيس سيريفيسيا" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 63 (2): 349-404 . doi : 10.1128/MMBR.63.2.349-404.1999 . PMC 98970. PMID 10357855 .  
  20. 1 2 3 باوترز م، فان إيش هـ، فريز م ج، بويسبفلوغ-تانغي أ، زينكر م، فيانا-مورغانتي أ م، وآخرون . (يونيو 2008). "تضاعفات MECP2 غير المتكررة بوساطة انقطاعات الحمض النووي المدفوعة بالبنية الجينومية وإصلاح التضاعف الناجم عن الانقطاع" . أبحاث الجينوم . 18 (6): 847-58 . doi : 10.1101/gr.075903.107 . PMC 2413152. PMID 18385275 .   
  21. 1 2 كوباياشي تي، غانلي إيه آر (سبتمبر 2005). "تنظيم إعادة التركيب عن طريق تفكك الكوهيسين الناتج عن النسخ في تكرارات الحمض النووي الريبوزي". مجلة ساينس . 309 (5740): 1581-1584 . Bibcode : 2005Sci...309.1581K . doi : 10.1126/science.1116102 . PMID 16141077. S2CID 21547462 .  
  22. 1 2 ليبر، إم آر (يناير 2008). "آلية ربط نهايات الحمض النووي غير المتجانسة في الإنسان" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (1): 1-5 . doi : 10.1074/jbc.R700039200 . PMID 17999957 . 
  23. 1 2 3 4 ماكلينتوك ب (1951). "تنظيم الكروموسومات والتعبير الجيني". ندوات كولد سبرينغ هاربور حول البيولوجيا الكمية . 16 : 13-47 . doi : 10.1101/sqb.1951.016.01.004 . PMID 14942727 . 
  24. 1 2 3 سميث سي إي، لورينتي بي، سيمينغتون إل إس (مايو 2007). "تبديل القالب أثناء التضاعف الناتج عن الانقطاع". نيتشر . 447 ( 7140): 102-105 . Bibcode : 2007Natur.447..102S . doi : 10.1038/nature05723 . PMID 17410126. S2CID 7427921 .  
  25. ↑ بي إكس، ليو إل إف (يناير 1994). "إعادة تركيب البلازميد داخل الجزيء، سواءً كان معتمدًا على recA أو مستقلًا عنه. متطلبات التماثل التفاضلية وتأثير المسافة" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 235 (2): 414-423 . doi : 10.1006/jmbi.1994.1002 . PMID 8289271 . 
  26. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ كوربل، جيه أو، كيم، بي إم، تشين، إكس، أوربان، إيه إي، وايزمان، إس، سنايدر، إم، جيرستين، إم بي (يونيو ٢٠٠٨). "الحماس الحالي بشأن تباين عدد النسخ: علاقته بتضاعف الجينات وعائلات البروتينات" . الرأي الحالي في البيولوجيا التركيبية . ١٨ (٣): ٣٦٦-٣٧٤ . doi : 10.1016/j.sbi.2008.02.005 . PMC 2577873. PMID 18511261 .  
  27. ↑ سامويلسون إل سي، ويباور كيه، سنو سي إم، ميسلر إم إتش (يونيو 1990). "مواقع إدخال الفيروسات القهقرية والجينات الكاذبة تكشف عن سلالة جينات الأميليز اللعابي والبنكرياسي البشري من جين واحد خلال تطور الرئيسيات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 10 (6): 2513-2520 . doi : 10.1128/mcb.10.6.2513 . PMC 360608. PMID 1692956 .  
  28. 1 2 روهرباك إس، سيدواي بي، ليو سي إس، تشون جيه (نوفمبر 2018). "الفسيفساء الجينية في الدماغ النامي والبالغ" . علم الأحياء العصبي النمائي . 78 (11): 1026-1048 . doi : 10.1002/dneu.22626 . PMC 6214721. PMID 30027562 .  
  29. ↑ سينغلتون إيه بي، فارير إم، جونسون جيه، سينغلتون إيه، هاغ إس، كاتشيرغوس جيه، وآخرون . (أكتوبر 2003). "تضاعف موضع ألفا-سينوكلين يسبب مرض باركنسون" . مجلة ساينس . 302 (5646): 841. doi : 10.1126/science.1090278 . PMID 14593171. S2CID 85938327 .   
  30. ^ براونشتاين، كاليفورنيا. سميث، RS. رودان، LH. جورمان، النائب؛ هوجلو، MA؛ غارفي، EA؛ لي ، ج. كابرال، ك. بوين، جي جي؛ راو، AS. جينيتي، كاليفورنيا؛ كارول، د؛ دياسو، EA؛ أغراوال، بي بي؛ روزنفيلد، JA؛ ثنائية، دبليو؛ هاو، ج. ستافروبولوس، دي جي؛ هانسن، AW. حمودة، جلالة؛ بينارد، ف؛ كاراكانسي، أ؛ والش، كاليفورنيا؛ دانجيلو، EJ. بيغز، آه؛ زاري، م؛ جيبس، را؛ شيرير، جنوب غرب. جلان، العاصمة؛ غونزاليس-هايدريش، ج (17 فبراير 2021). "ترتبط متغيرات أرقام نسخة RCL1 بمجموعة من الأنماط الظاهرية العصبية والنفسية" . الطب النفسي الجزيئي . 26 (5): 1706– 1718. doi : 10.1038/s41380-021-01035-y . PMC 8159744 . PMID 33597717 .  
  31. 1 2 غودمان م، كوب ب ف، تشيلوسنياك ج، فايس م ل (ديسمبر 1984). "جين إيتا غلوبين: تاريخه التطوري الطويل في عائلة جينات بيتا غلوبين لدى الثدييات". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 180 (4): 803-23 . doi : 10.1016/0022-2836(84)90258-4 . PMID 6527390 . 
  32. ريدون وآخرون (نوفمبر 2006). "التنوع العالمي في عدد النسخ في الجينوم البشري" . مجلة نيتشر . 444 ( 7118): 444-454 . Bibcode : 2006Natur.444..444R . doi : 10.1038/nature05329 . PMC 2669898. PMID 17122850 .   
  33. 1 2 كيم، بي إم، كوربل، جي أو، جيرستين، إم بي (ديسمبر 2007). "الانتقاء الإيجابي على أطراف شبكة البروتين: تقييم من حيث القيود الهيكلية والسياق الخلوي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (51): 20274-20279 . Bibcode : 2007PNAS..10420274K . doi : 10.1073/pnas.0710183104 . PMC 2154421. PMID 18077332 .  

للمزيد من القراءة