الجين الكاذب

في حقيقيات النوى العليا ، وخاصة الثدييات ، يُعدّ النسخ العكسي ظاهرة شائعة نسبيًا، ولها تأثير كبير على تركيب الجينوم. على سبيل المثال، يتكون ما بين 30 و44% من الجينوم البشري من عناصر متكررة مثل SINEs و LINEs (انظر: العناصر المتحركة العكسية ). ^{[ 7 ] [ 8 ]} في عملية النسخ العكسي، يُنسخ جزء من نسخة mRNA أو hnRNA لجين ما عكسيًا تلقائيًا إلى DNA ويُدمج في DNA الكروموسومي. على الرغم من أن العناصر المتحركة العكسية عادةً ما تُنشئ نسخًا من نفسها، فقد ثبت في نظام المختبر أنها قادرة أيضًا على إنشاء نسخ منقولة عكسيًا لجينات عشوائية. ^{[ 9 ]} بمجرد إدراج هذه الجينات الكاذبة في الجينوم، فإنها عادةً ما تحتوي على ذيل متعدد الأدينين ، وعادةً ما تكون قد حُذفت منها الإنترونات ؛ وهاتان سمتان مميزتان لـ cDNA . مع ذلك، ولأنها مشتقة من منتج الحمض النووي الريبوزي (RNA)، تفتقر الجينات الكاذبة المُعالجة أيضًا إلى المحفزات الموجودة في الجزء العلوي من الجينات الطبيعية؛ لذا، تُعتبر "ميتة عند الوصول"، إذ تصبح جينات كاذبة غير وظيفية فور حدوث عملية النسخ العكسي. ^{[ 10 ]} ومع ذلك، تُساهم هذه الإضافات أحيانًا في إضافة إكسونات إلى الجينات الموجودة، عادةً عبر نسخ مُعالجة بالتضفير البديل . ^{[ 11 ]} ومن الخصائص الأخرى للجينات الكاذبة المُعالجة هو البتر الشائع للنهاية 5' بالنسبة للتسلسل الأصلي، وهو نتيجة لآلية النسخ العكسي غير المُعالجة نسبيًا التي تُنتج الجينات الكاذبة المُعالجة. ^{[ 12 ]} وتستمر عملية إنتاج الجينات الكاذبة المُعالجة في الرئيسيات. ^{[ 13 ]} فعلى سبيل المثال، تمتلك التجمعات البشرية مجموعات متميزة من الجينات الكاذبة المُعالجة بين أفرادها. ^{[ 14 ]}

لقد ثبت أن الجينات الكاذبة المعالجة تتراكم فيها الطفرات بشكل أسرع من الجينات الكاذبة غير المعالجة. ^{[ 15 ]}

يُعدّ تضاعف الجينات عملية شائعة وهامة في تطور الجينومات. قد تنشأ نسخة من جين وظيفي نتيجةً لتضاعف الجينات بفعل إعادة التركيب المتماثل ، على سبيل المثال، في تسلسلات SINE المتكررة على الكروموسومات غير المتراصفة، ثم تكتسب طفرات تُفقد النسخة وظيفة الجين الأصلي. عادةً ما تمتلك الجينات الكاذبة المتضاعفة جميع خصائص الجينات، بما في ذلك بنية الإكسون - الإنترون السليمة والتسلسلات التنظيمية. عادةً ما يكون لفقدان وظيفة الجين المتضاعف تأثير ضئيل على لياقة الكائن الحي ، نظرًا لوجود نسخة وظيفية سليمة. وفقًا لبعض النماذج التطورية، تشير الجينات الكاذبة المتضاعفة المشتركة إلى القرابة التطورية بين البشر والرئيسيات الأخرى. ^{[ 16 ]} إذا كان تكوين الجينات الكاذبة ناتجًا عن تضاعف الجينات، فإنه يحدث عادةً في الملايين القليلة الأولى من السنين بعد تضاعف الجين، شريطة ألا يكون الجين قد خضع لأي ضغط انتقائي . ^{[ 17 ]} يؤدي تضاعف الجينات إلى تكرار وظيفي ، ولا يُعدّ حمل جينين متطابقين مفيدًا في العادة. الطفرات التي تُعطّل بنية أو وظيفة أيٍّ من الجينين ليست ضارة، ولن تُزال من خلال عملية الانتخاب الطبيعي. ونتيجةً لذلك، يتحوّل الجين المُطفر تدريجيًا إلى جين كاذب، ويصبح إما غير مُعبَّر عنه أو عديم الوظيفة. يُظهر نمذجة علم الوراثة السكانية ^{[ 18 ] [ 19 ]} ، وكذلك تحليل الجينوم ^{[ 17 ] [ 20 ]} هذا النوع من المصير التطوري . ووفقًا للسياق التطوري، إما أن تُحذف هذه الجينات الكاذبة، أو تُصبح مُختلفة تمامًا عن الجينات الأصلية بحيث لا يُمكن التعرّف عليها. يُمكن التعرّف على الجينات الكاذبة الحديثة نسبيًا نظرًا لتشابه تسلسلها ^{[ 21 ] .}

يمكن أن تمنع طفرات مختلفة (مثل طفرات الإدخال والحذف والطفرات غير المنطقية ) نسخ أو ترجمة الجين بشكل طبيعي ، وبالتالي قد يصبح الجين أقل فعالية أو غير فعال أو "معطلاً". هذه هي نفس الآليات التي تتحول بها الجينات غير المعالجة إلى جينات كاذبة، ولكن الفرق في هذه الحالة هو أن الجين لم يتضاعف قبل تحوله إلى جين كاذب. عادةً، من غير المرجح أن يثبت مثل هذا الجين الكاذب في مجتمع ما، ولكن يمكن أن تؤدي تأثيرات سكانية مختلفة، مثل الانحراف الوراثي ، أو اختناق السكان ، أو في بعض الحالات، الانتقاء الطبيعي ، إلى تثبيته. المثال الكلاسيكي للجين الكاذب الأحادي هو الجين الذي يُفترض أنه يشفر إنزيم L-gulono-γ-lactone oxidase (GULO) في الرئيسيات. في جميع الثدييات التي دُرست باستثناء الرئيسيات (باستثناء خنازير غينيا)، يُساعد جين GULO في التخليق الحيوي لحمض الأسكوربيك (فيتامين ج)، ولكنه موجود كجين مُعطَّل (GULOP) في البشر والرئيسيات الأخرى. ^{[ 22 ] [ 23 ]} وثمة مثال آخر أحدث لجين مُعطَّل يربط بين تعطيل جين كاسبيز 12 (عن طريق طفرة غير منطقية ) والانتقاء الإيجابي في البشر. ^{[ 24 ]}

بعض الجينات الكاذبة لا تزال سليمة لدى بعض الأفراد، بينما تكون معطلة (متحولة) لدى آخرين. وقد أطلق أباسكال وزملاؤه على هذه الجينات الكاذبة اسم "متعددة الأشكال". ^{[ 25 ]} غالبًا ما تكون هذه الجينات متماثلة الزيجوت بالنسبة لمتغيرات فقدان الوظيفة، أي أن كلا النسختين تكونان معطلتين لدى كثير من الأشخاص. تمثل الجينات الكاذبة متعددة الأشكال في كثير من الأحيان جينات غير أساسية (أو يمكن الاستغناء عنها)، على عكس الجينات الأساسية، وتُعد طفراتها المتكررة معيارًا لتصنيفها كجينات غير أساسية. ^{[ 26 ]} يُعرّف لوبيز-ماركيز وزملاؤه الجينات الكاذبة متعددة الأشكال بأنها جينات تحمل أليل فقدان الوظيفة بتردد يزيد عن 1% (في عموم السكان أو في بعض المجموعات الفرعية) ودون عواقب مرضية واضحة عند تماثل الزيجوت. ^{[ 27 ]}

بعض الجينات الكاذبة تُنسخ بوضوح، لكن هذا لا يعني بالضرورة أن لها وظيفة. وقد خضعت نسبة ضئيلة جدًا من الجينات الكاذبة لاختبارات وظيفية دقيقة، نظرًا للافتراض السائد بأنها لا تمتلك أي وظيفة، وهو افتراض صحيح في معظم الحالات. ومن الأمثلة على ذلك الجين الكاذب Δrps16، وهو جين كاذب لبروتين ريبوسومي يُعبَّر عنه في بلاستيدات نبات الرشاد . ويبدو أن طفرة حذف Δrps16 طبيعية تمامًا عند اختبارها في ظل ظروف متنوعة، كما أن عملية الترجمة بشكل عام لا تتأثر في هذه الطفرات. في الواقع، استُبدلت وظيفة Δrps16 بنسخة جينية نووية تُزوِّد البلاستيدات ببروتين S16 وظيفي. ^{[ 28 ]}

أدى الانتشار السريع لتقنيات تسلسل الحمض النووي إلى تحديد العديد من الجينات الكاذبة الظاهرية باستخدام تقنيات التنبؤ الجيني . غالبًا ما تُحدد الجينات الكاذبة بظهور كودون توقف مبكر في تسلسل الحمض النووي الريبوزي الرسول المتوقع، والذي من شأنه، نظريًا، أن يمنع تخليق ( ترجمة ) ناتج البروتين الطبيعي للجين الأصلي. وقد وردت بعض التقارير عن تجاوز ترجمة كودونات التوقف المبكرة هذه في الثدييات. وكما هو موضح في الشكل أعلاه، قد تظل كمية صغيرة من ناتج البروتين الناتج عن هذا التجاوز قابلة للتمييز وتؤدي وظيفتها على مستوى ما. إذا كان الأمر كذلك، فقد يخضع الجين الكاذب للانتقاء الطبيعي . ويبدو أن هذا قد حدث خلال تطور أنواع ذبابة الفاكهة .

في عام 2016، أُفيد بأن أربعة جينات كاذبة متوقعة في أنواع متعددة من ذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا) تُشفّر في الواقع بروتينات ذات وظائف بيولوجية مهمة، ^{[ 31 ]} "مما يُشير إلى أن هذه "الجينات الكاذبة الزائفة" قد تُمثل ظاهرة واسعة الانتشار". على سبيل المثال، يوجد البروتين الوظيفي ( مستقبل الغلوتامات الشمي) من الجين Ir75a في الخلايا العصبية فقط . هذا الاكتشاف لجينات وظيفية بيولوجية خاصة بالأنسجة، والتي كان من الممكن تصنيفها كجينات كاذبة بواسطة التحليل الحاسوبي، يُعقّد تحليل بيانات التسلسل. ^{[ 31 ]} ومن الجينات الكاذبة الزائفة الأخرى في ذبابة الفاكهة جين jingwei ، ^{[ 32 ] [ 33 ]} الذي يُشفّر إنزيم نازع هيدروجين الكحول الوظيفي في الجسم الحي . ^{[ 34 ]}

في عام 2012، تبين وجود ما يقارب 12000 إلى 14000 جين كاذب في الجينوم البشري. ^{[ 35 ]} وفي عام 2016، كشف تحليل بروتيوجينومي باستخدام مطياف الكتلة للببتيدات عن وجود 19262 بروتينًا بشريًا على الأقل، ناتجة عن 16271 جينًا أو مجموعة جينات، مع تحديد 8 جينات جديدة مُشفِّرة للبروتين كانت تُعتبر سابقًا جينات كاذبة. ^{[ 36 ]} ووجد تحليل سابق أن جين PGAM4 البشري (فوسفوجليسيرات ميوتيز)، ^{[ 37 ]} الذي كان يُعتقد سابقًا أنه جين كاذب، ليس وظيفيًا فحسب، بل يُسبب العقم أيضًا في حال حدوث طفرة فيه. ^{[ 38 ] [ 39 ]}

كما تم العثور على عدد من الجينات الكاذبة في بدائيات النوى، حيث يبدو أن بعض استبدالات كودون التوقف في الجينات الأساسية يتم الاحتفاظ بها، بل ويتم اختيارها بشكل إيجابي. ^{[ 40 ] [ 41 ]}

جزيئات siRNA . يبدو أن بعض جزيئات siRNA الداخلية مشتقة من جينات كاذبة، وبالتالي تلعب بعض الجينات الكاذبة دورًا في تنظيم نسخ الجينات المشفرة للبروتينات، كما هو موضح في المراجعات. ^{[ 42 ]} أحد الأمثلة العديدة هو psiPPM1K. ينتج عن معالجة الحمض النووي الريبوزي (RNA) المنسوخ من psiPPM1K جزيئات siRNA قادرة على تثبيط النوع الأكثر شيوعًا من سرطان الكبد، وهو سرطان الخلايا الكبدية . ^{[ 43 ]} وقد أدى هذا البحث، إلى جانب العديد من الأبحاث الأخرى، إلى حماس كبير بشأن إمكانية استهداف الجينات الكاذبة كعوامل علاجية. ^{[ 44 ]}

تُشتق بعض جزيئات piRNA من جينات كاذبة موجودة في تجمعات piRNA. ^{[ 45 ]} تُنظم هذه الجزيئات الجينات عبر مسار piRNA في خصيتي الثدييات، وهي ضرورية للحد من تلف الجينوم الناتج عن العناصر القابلة للنقل . ^{[ 46 ]}

الميكرو آر إن إيه . توجد العديد من التقارير التي تشير إلى أن نسخ الجينات الكاذبة تعمل كطُعم للميكرو آر إن إيه . ولعلّ أقدم مثال قاطع على جين كاذب متورط في السرطان هو جين BRAF الكاذب . يُعدّ جين BRAF جينًا أوليًا مُسرطنًا، ويرتبط حدوث طفرات فيه بالعديد من أنواع السرطان. في الوضع الطبيعي، يُحافظ على مستوى بروتين BRAF تحت السيطرة في الخلايا من خلال عمل الميكرو آر إن إيه. في الحالات الطبيعية، يتنافس كل من الحمض النووي الريبوزي (RNA) من BRAF والجين الكاذب BRAFP1 على الميكرو آر إن إيه، ولكن التوازن بين هذين النوعين من الحمض النووي الريبوزي يسمح للخلايا بالنمو بشكل طبيعي. مع ذلك، عندما يزداد التعبير عن الحمض النووي الريبوزي BRAFP1 (سواءً تجريبيًا أو عن طريق طفرات طبيعية)، يقلّ الميكرو آر إن إيه المتاح للتحكم في التعبير عن BRAF، وتؤدي زيادة مستوى بروتين BRAF إلى الإصابة بالسرطان. ^{[ 47 ]} وقد أدى هذا النوع من التنافس على العناصر التنظيمية بواسطة الحمض النووي الريبوزي الداخلي للجينوم إلى ظهور مصطلح ceRNA .

جين PTEN . يُعرف جين PTEN بأنه جين كابح للأورام . أما جين PTEN الكاذب، PTENP1، فهو جين كاذب مُعالَج يُشابه في تسلسله الجيني الجين الأصلي. مع ذلك، يحمل PTENP1 طفرة خاطئة تُزيل كودون بدء الترجمة للميثيونين ، وبالتالي تمنع ترجمة بروتين PTEN الطبيعي. ^{[ 48 ]} على الرغم من ذلك، يبدو أن PTENP1 يلعب دورًا في التسرطن . يعمل الجزء غير المترجم 3' من mRNA الخاص بـ PTENP1 كطعم لـ mRNA الخاص بـ PTEN من خلال استهداف الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA) نظرًا لتشابهه مع جين PTEN، وقد أدى فرط التعبير عن 3' UTR إلى زيادة مستوى بروتين PTEN. ^{[ 49 ]} أي أن فرط التعبير عن 3' UTR الخاص بـ PTENP1 يؤدي إلى زيادة تنظيم وكبح الأورام السرطانية. إن بيولوجيا هذا النظام هي في الأساس عكس نظام BRAF الموصوف أعلاه.

الجينات الكاذبة . يمكن للجينات الكاذبة، على مدى فترات زمنية تطورية، أن تشارك في تحويل الجينات وغيرها من الأحداث الطفرية التي قد تؤدي إلى ظهور جينات جديدة أو ذات وظائف جديدة. وقد أدى ذلك إلى مفهوم مفاده أن الجينات الكاذبة يمكن اعتبارها جينات كامنة : أي جينات محتملة للتنوع التطوري. ^{[ 50 ]}