فيروس قهقري داخلي بشري-W

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

الفيروس القهقري الداخلي البشري W ( HERV-W ) هو عائلة من الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs).

تُعدّ العناصر الفيروسية الداخلية البشرية (HERVs) جزءًا من عائلة فائقة من العناصر المتكررة والقابلة للنقل . العناصر القابلة للنقل هي تسلسلات من الحمض النووي يمكنها التحرك أو "القفز" حول الجينوم، وأحيانًا تتضاعف وتُدخل نفسها في مواقع مختلفة.

يوجد 31 عائلة معروفة من الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs)، تشكل ما يقارب 8% من الجينوم البشري ، منها تسلسلات الحمض النووي المشفرة لفيروسات HERV-W التي تمثل تحديدًا حوالي 1% من الجينوم البشري. وللمقارنة، يمثل هذا تقريبًا نفس كمية الحمض النووي المخصصة لجينات ترميز البروتينات . [ 1 ] [ 2 ]

معظم الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) الموجودة في الجينوم اليوم غير قادرة على التكاثر، وذلك بسبب تغيرات جينية مثل انزياح الإطار ، وظهور كودونات توقف مبكرة ، وإعادة التركيب في تكراراتها الطرفية الطويلة (LTRs). [ 3 ] تنشأ كل عائلة من عائلات HERV من عدوى واحدة للخط الجرثومي البشري بواسطة فيروس قهقري خارجي . بعد اندماجها في الحمض النووي البشري، توسعت هذه الفيروسات القهقرية وتطورت بمرور الوقت. [ 4 ] يتضمن فيروس HERV الكامل مجموعة من الجينات المحددة - gag وpro و pol و env - محاطة من كلا الجانبين بالتكرارات الطرفية الطويلة.

نسالة

من الشائع أن تدمج الفيروسات أجزاءً من جينوم العائل في جينومها، مما قد يُساعدها على الانتشار. من جهة أخرى، قد يحتفظ العائل أيضًا بالحمض النووي الفيروسي في جينومه، والذي قد يستمر إذا كان مفيدًا أو غير ضار. في حالة الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs)، يندمج الحمض النووي الفيروسي في جينوم الخلايا الجنسية لأحد أسلاف الإنسان. [ 3 ] وبالتالي، فإن جميع نسل السلف البشري المصاب يحمل هذا الجينوم الفيروسي مدمجًا في كل خلية من خلايا أجسامهم. [ 3 ]

يمكن الآن توريث هذا الحمض النووي الفيروسي الرجعي الجديد من الآباء إلى الأبناء. [ 3 ] علاوة على ذلك، يتميز الجينوم الفيروسي المدمج بخصائص العناصر القابلة للنقل ، مما يعني قدرته على التضاعف أو الانتقال إلى جينوم السلف البشري. وقد ساعد فحص جينومات العديد من الأنواع القريبة من الإنسان في تحديد المدة الزمنية التي اندمج فيها هذا الجينوم الفيروسي الرجعي في السلف البشري. [ 5 ]

أشارت نتائج تحليل ساوثرن بلوت باستخدام عينات دم من الرئيسيات ، ومجسات gag وpol وpro، إلى أن عنصر HERV-W دخل جينوم قرود العالم القديم منذ أكثر من 23 مليون سنة. [ 6 ] لاحقًا، تم فحص عينات دم من أشباه البشر ، وقرود العالم القديم ، وقرود العالم الجديد ، والرئيسيات البدائية باستخدام عنصر HERV-W موسوم بصبغة فلورية، مشتق من مكتبة فوسميد الغوريلا . [ 7 ] كشف التهجين الموضعي الفلوري (FISH) عن وجود عناصر HERV-W في جميع عينات دم الرئيسيات باستثناء عينة التوبايا . [ 7 ]

باستخدام هذه المعلومات وقيم تأريخ LTR للطرفين 5' و 3' ، أصبح بناء شجرة تطورية ممكنًا. تشير هذه البيانات إلى أن جينوم HERV-W اندمج في الخلايا الجرثومية لمضيفه منذ حوالي 63 مليون سنة، وتوسع في عصر قرود العالم القديم والجديد، ثم تطور بشكل مستقل. [ 7 ] ومنذ اندماجه، خضع الطرفان 5' و3' لتطور مستقل في كل نوع. [ 5 ]

سُميت مجموعة HERV-W بهذا الاسم لأن العديد من أفرادها يستخدمون الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) للتريبتوفان في موقع ارتباط البادئ (PBS). وقد تم توسيع هذا التصنيف ليشمل مجموعة HERVW9 (HERV9، HERVW، HERV30، MER41 ، HERV35، LTR19) ضمن الفئة الأولى من الفيروسات الشبيهة بفيروسات غاما ريتروفيروس، وذلك بعد دراسة تطورية أكثر دقة. [ 8 ] ويقترح نظام تسمية جديد وضع جميع عناصر "الفئة الأولى" هذه في تصنيف على مستوى الجنس منفصل عن فيروسات غاما ريتروفيروس . [ 9 ]

اكتشاف

تم اكتشاف فيروس HERV-W لارتباطه بمرض التصلب المتعدد . ففي مزارع خلايا البلاعم المأخوذة من مرضى التصلب المتعدد، تم الكشف عن عدة جسيمات شبيهة بالفيروسات القهقرية ذات نشاط إنزيم النسخ العكسي ، وأُطلق عليها اسم فيروسات التصلب المتعدد القهقرية (MSRVs). [ 10 ] ونظرًا لطبيعة فيروسات التصلب المتعدد القهقرية، فقد ساد الاعتقاد في البداية بأن لها أصلًا فيروسيًا خارجيًا. [ 10 ]

مع ذلك، سرعان ما ظهرت أوجه التشابه التطورية والتجريبية بين فيروس MSRV والفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs). ولذا، بدأت العديد من المختبرات بالبحث عن عائلة HERV المحددة التي ينتمي إليها فيروس MSRV. [ 11 ] وباستخدام التسلسل المتفق عليه لجين pol الفيروسي القهقري وامتدادات تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي "الشامل" من منطقة pol في فيروس MSRV (الحمض النووي الريبي الفيروسي القهقري)، أصبح اكتشاف فيروس HERV يحمل جينات gag وpol وenv ممكنًا. [ 12 ]

تم اكتشاف أن موقع ارتباط البادئ (PBS) لهذا الفيروس القهقري البشري الداخلي (HERV) مشابه لمواقع ارتباط البادئ في الفيروسات القهقرية الطيرية، والتي تستخدم الحمض النووي الريبوزي الناقل TRP . ولذلك، سُمي هذا الفيروس القهقري البشري الداخلي HERV-W. [ 11 ] بهدف تحديد الأطر المفتوحة للقراءة (ORFs) لهذا الفيروس القهقري البشري الداخلي، تم فحص أنسجة سليمة باستخدام تسلسلات Ppol- وgag- وenv-MSRV المنسوخة عكسيًا ( cDNAs ). [ 11 ] غطت تسلسلات cDNAs المتداخلة فيروسًا قهقريًا بشريًا داخليًا كاملًا بطول 7.6 كيلوبايت ، يحتوي على تسلسلات RU5-gag-pol-env- U3R ، ومسار متعدد البيورين ، وموقع ارتباط البادئ (PBS). [ 11 ]

لا تستطيع إطارات القراءة المفتوحة (ORFs) الخاصة بـ pol وgag التضاعف بسبب انزياحات الإطار وكودونات التوقف، بينما إطار القراءة المفتوح الخاص بـ env كامل. أدى إجراء تحليل Northern Blot على أنسجة بشرية متعددة إلى اكتشاف نسخ جينية بأحجام 8 و3.1 و1.3 كيلوبايت في أنسجة المشيمة، وهي نسخ غير موجودة في خلايا القلب أو الدماغ أو الرئة أو الكبد أو العضلات الهيكلية أو الكلى أو البنكرياس. [ 11 ] وقد تأكد ذلك باستخدام مجسات Ppol-MSRV وgag وenv. [ 11 ]

أظهر إجراء بحث باستخدام استعلام BLASTn في قاعدة بيانات علامات التسلسل المعبر عنها (ESTs) لنسخ cDNA المستنسخة من المجسات، أن 53% من النسخ ذات الصلة موجودة في خلايا المشيمة. [ 11 ] وكشف تحليل Southern Blot باستخدام تهجين المجسات المشتقة من gag وpro وenv عن توزيع معقد لـ HERV-Ws في الجينوم البشري أحادي الصيغة الصبغية، حيث يضم 70 منطقة gag و100 منطقة pro و30 منطقة env. [ 13 ]

باستخدام تقنيات النسخ المختبري ، تم الكشف عن ثلاثة إطارات قراءة مفتوحة مقترحة على الكروموسومات 3 (gag) و6 (pro) و7 (env)، وخضعت لمزيد من التحليل، مما كشف أن إطار القراءة المفتوح على الكروموسوم 7q 21.2 يشفر بشكل فريد بروتين Env مُغلّفًا بالجليكوزيل. [ 13 ] أظهر إجراء تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي الكمي في الوقت الحقيقي (RT-PCR) على خلايا الغدة الكظرية ، ونخاع العظم ، والمخيخ ، والدماغ بأكمله، ودماغ الجنين، وكبد الجنين ، والقلب ، والكلى ، والكبد ، والرئة ، والمشيمة ، والبروستاتا ، والغدة اللعابية، والعضلات الهيكلية ، والحبل الشوكي ، والخصية ، والغدة الزعترية ، والغدة الدرقية ، والقصبة الهوائية ، والرحم، وجود 22 عائلة كاملة من HERV-W على الكروموسومات 1-3، و5-8، و10-12، و15، و19، وX. [ 7 ]

كشفت بيانات التعبير الجيني الحاسوبية أن عناصر HERV-W هذه تُعبر عنها بشكل عشوائي في أنسجة مختلفة (الدماغ، الغدة الثديية، المخ، الجلد، الخصية، العين، الأنسجة الجنينية، جزر البنكرياس، الغدة الصنوبرية، الغدد الصماء، الشبكية، الأنسجة الدهنية، المشيمة، والعضلات). [ 7 ]

علاوة على ذلك، لم يُعثر على أنسجة بشرية تفتقر إلى أي نوع من أنواع التعبير عن HERV، مما يشير إلى أن HERVs هي أعضاء دائمة في النسخ الجيني البشري . [ 14 ] على الرغم من أن التعبير عن HERV-W شائع في جميع أنحاء الجسم، إلا أن هناك نسيجين يتميزان بمستويات تعبير أعلى من غيرهما. فقد احتوى العنصر المشتق من HERV-W على الكروموسوم 12p11.21 و7q21.2 على 42 تطابقًا من جين env في أنسجة جزر البنكرياس، و224 تطابقًا (11 gag، 41 pol، 164 env) في المشيمة والخصية والأنسجة الجنينية، على التوالي. يشفر عنصر HERV-W الموجود على 7q21.2 بروتين ERVWE-1، الذي سُمي syncytin-1 . [ 15 ]

الوظيفة البيولوجية

بعد إدراك انتشار فيروس HERV-W في الجينوم البشري وقدرته على تكوين نسخ جينية قابلة للحياة، بدأ العلماء البحث عن أهميته البيولوجية. تم نقل جين Env الخاص بفيروس HERV-W، المُعبَّر عنه في ناقل، إلى خلايا TELCeB6 وTELac2، لاختبار اندماج الفيروس مع الخلية واندماج الخلايا مع بعضها البعض، على التوالي. [ 16 ] بعد يوم أو يومين من النقل، تشكلت خلايا عملاقة متعددة النوى، أو ما يُعرف بالخلايا المتعددة النوى، مما يشير إلى أن جين env الخاص بفيروس HERV-W قادر على إحداث اندماج متجانس وغير متجانس بين الخلايا. [ 16 ]

كعنصر تحكم، تم إدخال جين معروف بقدرته العالية على الاندماج ، وهو A-Rless ، إلى خط الخلية. عند إدخال هذا الناقل إلى الخلايا، لم تتجاوز نسبة اندماج الخلايا 6%، مقارنةً بنسبة 48% عند استخدام ناقل HERV-W، مما يكشف أن الجين المشفر بواسطة HERV-W env هو بروتين سكري غشائي ذو قدرة عالية على الاندماج. [ 16 ]

تتفاعل الفيروسات القهقرية التي تصيب الخلايا البشرية مع مستقبلات مختلفة، [ 17 ] ولذلك بدأت الأبحاث لتحديد المستقبل الذي يتفاعل معه HERV-W. يستطيع البروتين السكري المغلف لـ HERV-W الاندماج مع خلايا TE671 الأصلية (خلايا جنينية بشرية، مطابقة لخلايا الورم العضلي المخطط البشري RD)، والخلايا المحظورة بواسطة PiT-1 وPiT-2 (PiT1/2 هما مستقبلات فيروسية قهقرية)، ولكنه لا يندمج مع الخلايا المحظورة بواسطة مستقبلات الفيروسات القهقرية من النوع D. وخلصت الدراسة إلى أن HERV-W قد يتعرف على مستقبلات الفيروسات القهقرية من النوع D الموجودة في الثدييات والمعبر عنها في البشر ويتفاعل معها. [ 16 ]

مع معرفة خصائص HERV-W العالية في اندماج الخلايا وزيادة تعبيره في خلايا المشيمة، تم اقتراح دور محتمل له في تكوين المشيمة. [ 18 ] تتكاثر خلايا الأرومة المغذية الخلوية وتغزو بطانة الرحم ، وهو أمر أساسي لانغراس البويضة المخصبة ونمو المشيمة. [ 19 ] علاوة على ذلك، تندمج خلايا الأرومة المغذية الخلوية وتتمايز إلى خلايا الأرومة المغذية المتعددة النوى، والتي تُحاط بدم الأم وتغطي الجنين. تُساعد خلايا الأرومة المغذية المتعددة النوى في دوران المغذيات، وتبادل الأيونات، وتخليق الهرمونات، وكلها عمليات أساسية للنمو. [ 20 ] تبدو هذه الخلايا متعددة النوى مشابهة جدًا للخلايا المتعددة النوى المُستحثة فيروسيًا.

يُعدّ ERVWE-1 الجين الرئيسي المُعبَّر عنه في HERV-W، وهو بروتين سكري مُغلِّف ذو قدرة عالية على الاندماج ، ويُعرف أيضًا باسم سينسيتين-1 لقدرته على تحفيز تكوين الخلايا المتعددة النوى (الخلايا المتحدّة النوى). [ 16 ] بدأ العلماء البحث عن طرقٍ يُشارك بها السينسيتين في اندماج وتمايز الخلايا المغذية المشيمية. [ 21 ] باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الموسومة بالفلورسنت، تمكّن مختبر فريندو من تصوير تعبير Env-W على الغشاء القمي للخلايا المغذية المتحدّة النوى في مشيمة الثلث الأول من الحمل. [ 18 ]

ثم تمكنوا من إثبات أن السينسيتين يؤثر على كلٍ من اندماج الأرومة المغذية بالرحم وتمايزها. ولتحقيق ذلك، قاموا بتلوين الخلايا باستخدام أجسام مضادة للديسموبلاكين لإظهار حدود الخلايا. ومع تمايز الخلايا إلى خلايا أرومية مغذية متحدة النوى، تقل القدرة على رؤية الديسموبلاكين، مما يعني أن الخلايا تندمج معًا. [ 18 ]

علاوة على ذلك، مع تمايز الخلايا الأرومية المغذية، يزداد التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) والبروتين السكري لغلاف فيروس HERV-W بشكل متزامن، مما يشير إلى أن التعبير عن غلاف فيروس HERV-W مرتبط باندماج الخلايا وتمايزها. تشير هذه البيانات إلى أن العامل الذي ينظم تمايز الخلايا الأرومية المغذية ينظم أيضًا التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) والبروتين لغلاف فيروس HERV-W، وأن عدوى فيروسية قهرية حدثت منذ زمن بعيد ربما كانت حدثًا محوريًا في تطور الثدييات. [ 18 ]

علاوة على ذلك، فقد ثبت أن البروتين السكري HERV-W env يحتوي على منطقة مثبطة للمناعة . [ 22 ] قد تكون هذه الطبيعة المثبطة للمناعة للسينسيتين-1 والسينسيتين-2 (HERV-FRD) أساسية في إنشاء حاجز مناعي بين الأم والجنين. [ 23 ] بما أن الجنين لا يشترك إلا في نصف الحمض النووي للأم، فمن الضروري ألا يهاجم جهاز المناعة لدى الأم الجنين. [ 24 ]

أظهر تحليل 40 عينة من أنسجة المشيمة مكتملة النمو باستخدام التلوين المناعي النسيجي وتقنية تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي في الموقع (RT-PCR) تعبيرًا قويًا عن بروتين سينسيتين-1 في الخلايا المغذية المتعددة النوى مقارنةً بالخلايا المغذية أحادية النواة. [ 24 ] يشير هذا إلى وجود علاقة تكافلية بين تعبير فيروسات الهربس البشري الداخلي (HERV) والمضيف.

على النقيض من هذه البيانات، أظهرت فحوصات الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي أن الحويصلات الدقيقة المشيمية، التي تتميز أيضًا بارتفاع مستوى بروتين سينسيتين-1، تُنشّط الجهاز المناعي من خلال إنتاج السيتوكينات والكيموكينات . [ 25 ] يشير هذا إلى أن الحويصلات الدقيقة المشيمية قادرة على تعديل الجهاز المناعي للأم. [ 25 ] أحد المسارات المقترحة لذلك يكمن في الإكسوسومات ، وهي حويصلات صغيرة محاطة بغشاء تُفرزها خلايا المشيمة في مجرى الدم . يتواجد بروتين سينسيتين-1 على سطح هذه الإكسوسومات، وفي الاختبارات المعملية، أدى جزء من البروتين، يُطابق منطقته المثبطة للمناعة، إلى تقليل إفراز الإشارات الالتهابية TNF -α، وإنترفيرون-غاما ، والكيموكين CXCL10 من خلايا الدم المُعرّضة لتحديات مناعية، مما يُتيح للبروتين كبح الاستجابة المناعية للأم من خارج المشيمة نفسها. [ 26 ] [ 27 ]

آلية التعبير والعوامل البيئية

لا تزال آلية التعبير عن جينات HERV-W غير مفهومة تمامًا. توفر تسلسلات LTR بطول 780 زوجًا قاعديًا، المحيطة بجينات env وpro وpol وgag، مجموعة من التسلسلات التنظيمية، مثل المحفزات والمعززات ومواقع ارتباط عوامل النسخ. [ 28 ] تعمل منطقة U3 في الطرف 5' كمحفز، بينما تعمل منطقة R في الطرف 3' كإشارة متعددة الأدينين. [ 28 ] من المنطقي افتراض أن جينات HERV-W لا يمكن نسخها من عناصر HERV-W التي تحتوي على تسلسلات LTR غير مكتملة.

مع ذلك، وباستخدام اختبار جين مراسل لوسيفيراز ، وُجد أن عناصر HERV-W التي تحتوي على تسلسلات LTR غير مكتملة لا تزال تمتلك نشاطًا محفزًا. يشير هذا إلى أن نسخ عناصر HERV لا يمكن تنشيطه فقط عن طريق النسخ الموجه بواسطة LTR، بل أيضًا عن طريق التسرب النسخي [ 28 ] ، أي إذا كان جين مجاور قيد النسخ، فإن عوامل النسخ والبوليميراز يمكنها الاستمرار في التحرك على طول الحمض النووي والوصول إلى عنصر HERV المجاور، حيث يمكنها نسخه. في الواقع، من خلال إجراء تحليل ChIP-seq لتسلسلات LTR الخاصة بعناصر HERV-W، وُجد أن ربع هذه التسلسلات يمكن أن يرتبط بعامل النسخ p56 (مشروع ENCODE). يشير هذا إلى سبب التعبير الخلوي النوعي لعناصر HERV-W.

تقوم أنواع الخلايا المختلفة بنسخ جينات متنوعة. فعلى سبيل المثال، إذا كان جين عالي النسخ في خلايا المشيمة مجاورًا لعنصر HERV-W، فقد يفسر التسرب النسخي زيادة تعبير HERV-W في هذه الحالة. ولا تزال آلية النسخ هذه قيد الدراسة.

نظراً لوجود ارتباط بين ارتفاع إنتاج السيتوكينات والتصلب المتعدد، أُجريت دراسة لاختبار تنظيم مُحفِّز جين سينسيتين-1 بواسطة السيتوكينات المرتبطة بالتصلب المتعدد، مثل عامل نخر الورم ألفا ( TNFα ) والإنترفيرون غاما (IFN-γ ) والإنترلوكين -6 (IL-6 ). [ 29 ] أُجريت هذه التجربة على خلايا نجمية بشرية ، وأظهرت أن عامل نخر الورم ألفا (TNFα) قادر على تنشيط مُحفِّز جين ERVWE-1 عبر عنصر NF-κB . [ 29 ] يُعتقد أن الآليات النهائية المُحتملة للتحكم في جين ERVWE-1 تتمثل في مثيلة مُحفِّز CpG وتعديل الهيستون . [ 30 ] قد يكون الإفراط في التعبير عن جين ERVWE-1، الذي يُنتج سينسيتين-1، ضاراً في العديد من خلايا البالغين. لذلك، تتم مثيلة المُحفِّز وتعديل الهيستون في الخلايا غير المشيمية للحفاظ على انخفاض مستوى التعبير عن جين HERV-W. [ 30 ] في خلايا المشيمة، يجب إزالة مثيلة جين ERVWE-1 ليصبح نشطاً. [ 30 ]

يُعتقد أيضًا أن العوامل البيئية قد تؤثر على التعبير عن جين HERV-W. وباستخدام تقنيات تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي (qPCR) وإصابة الخلايا بفيروس الإنفلونزا وفيروس الهربس البسيط البشري من النوع الأول ، وُجد أن التعبير عن جين HERV-W يزداد بشكل خاص في الخلايا المصابة، ولكن لم يتم الكشف عن آلية حدوث ذلك. [ 31 ] كذلك، عند وضع هذه الخلايا في بيئات مُجهدة، مثل نقص المصل، سُجّل تعبير مماثل ومتزايد عن جين HERV-W. [ 31 ]

يشير هذا إلى أن HERV-W يتأثر بالعوامل البيئية. وقد أظهرت دراسة أخرى أجريت على خلايا مصابة بالإنفلونزا أن هذا الفيروس قادر على تنشيط عناصر HERV-W. تُنتج الإنفلونزا بروتين GCM1 (الخلايا الدبقية المفقودة 1 ) الذي يعمل كمحفز لتقليل تثبيط تعديل الهيستون لعناصر HERV-W، مما قد يؤدي إلى زيادة في نسخ هذه العناصر. [ 32 ]

دور HERV-W في التصلب المتعدد

منذ اكتشاف بروتين MSRV Env في بلازما مرضى التصلب المتعدد، وإدراك أن هذا البروتين ينتمي إلى عائلة HERV-W، دُرست علاقة HERV-W بالتصلب المتعدد، وما الذي يُحفز نسخ جين HERV-W. وقد أظهر كلٌ من التعبير عن MSRV في المختبر باستخدام مزارع الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMC، وهي خلايا بالغة الأهمية للجهاز المناعي)، وفي الجسم الحي باستخدام نماذج الفئران المصابة بنقص المناعة المركب الشديد (SCID)، استجابة التهابية. [ 33 ]

يحدث الالتهاب عندما يتعرف الجهاز المناعي على مستضد ما ويُفعّل سلسلة الاستجابة المناعية . [ 34 ] تأتي نواتج النسخ والترجمة لجين HERV-W Env من الحمض النووي الفيروسي الرجعي. وبالتالي، يتعرف جسم الإنسان على هذه البروتينات كمستضدات ويُحفز الاستجابة المناعية. [ 35 ] على وجه التحديد، يرتفع إنتاج السيتوكينات في مزارع الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة (PBMC) لدى مرضى التصلب المتعدد مقارنةً بالأفراد الأصحاء، وذلك بوساطة الوحدة السطحية لبروتين MSRV-Env. [ 33 ]

يشير هذا إلى أن بروتين MSRV-Env قد يحفز إفرازًا غير طبيعي للسيتوكينات، مما يؤدي إلى الالتهاب. ويتضح تفسير آخر لكيفية تسبب التعبير عن MSRV في الالتهاب عند النظر إلى فرط التعبير عن سينسيتين-1 في الخلايا الدبقية (الخلايا المحيطة بالخلايا العصبية). والنتيجة هي إجهاد الشبكة الإندوبلازمية الذي يؤدي إلى التهاب عصبي وإنتاج الجذور الحرة ، مما يؤدي إلى مزيد من تلف الخلايا المجاورة. [ 36 ]

وأخيرًا، تم اكتشاف أن بروتين MSRV-Env، من خلال فحوصات إشارات TLR-4 ، واختبارات ELISA للسيتوكينات، وزراعة خلايا OPC، والتحليل الإحصائي، يُعد مُنشطًا قويًا للغاية لمستقبل TLR-4 . [ 37 ] يُحفز بروتين MSRV-Env، في المختبر وفي الجسم الحي، استجابة التهابية تعتمد على TLR4، ويُضعف الخلايا السلفية للأوليغودندروسايت ، التي تُنتج الميالين في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي . [ 37 ]

يشير هذا إلى وجود حلقة تغذية راجعة إيجابية، حيث تحفز السيتوكينات نسخ جين HERV-W، ثم يؤدي نسخ هذا الجين إلى زيادة إنتاج السيتوكينات. وبمقارنة تعبير جيني Gag وEnv لدى المرضى الأصحاء مع مرضى التصلب المتعدد، وُجد أن هذين الجينين يُعبَّر عنهما بمستويات فسيولوجية في خلايا الجهاز العصبي المركزي في الظروف الطبيعية. مع ذلك، يُلاحظ تراكم كبير لبروتينات Gag في المادة البيضاء المُزالة منها الميالين لدى مرضى التصلب المتعدد . [ 35 ]

تشير هذه البيانات إلى أن جينات HERV-W env وgag لدى مرضى التصلب المتعدد إما تخضع لتنظيم مختلف لنسخ HERV-W الموروثة، أو أن HERV-W مُعدٍ لدى هؤلاء المرضى. ومن خلال دراسة تنظيم مُحفِّز جين syncytin-1، تمكن الباحثون من فهم آلية تنظيم HERV-W في الأنسجة العصبية بشكل أفضل. ووجدوا، عبر فحص CHIP، أن السيتوكين TNFα يُحفز ارتباط عامل النسخ p65 بالمُحفِّز. وقد تأكد ذلك بحذف المُعزِّز الخلوي، حيث يرتبط p65، مما أدى إلى انخفاض النسخ. [ 38 ]

أجرت دراسةٌ مُغايرةٌ تحليلًا دقيقًا لنسخ جينات HERV في أدمغة البشر. وباستخدام 215 عينة دماغية مأخوذة من مرضى الفصام ، ومرضى الاضطراب ثنائي القطب ، وأفراد المجموعة الضابطة، وُجد أن تعبير جينات HERV-E/F/K يرتبط ارتباطًا ضعيفًا بالفصام والاضطراب ثنائي القطب، وأن تعبير جين ERVWE-1 لم يتأثر في مرضى الفصام والاضطراب ثنائي القطب مقارنةً بالمجموعة الضابطة. [ 39 ]

لا يزال من غير المعروف حتى اليوم ما إذا كان MSRV يلعب دورًا سببيًا أم تفاعليًا في التصلب المتعدد. وقد تحققت خطوة أخرى في فهم الأصل الجيني لعضو HERV-W المنسوخ لدى مرضى التصلب المتعدد عند دراسة عنصر HERV-W في المنطقة Xq22.3. ونظرًا لأن النساء أكثر عرضة للإصابة بالتصلب المتعدد بمقدار الضعف مقارنةً بالرجال، ولأن المنطقة Xq22.3 تحتوي على إطار قراءة مفتوح شبه كامل ، فقد تم اقتراح وجود صلة محتملة بين Xq22.3 والتصلب المتعدد. [ 40 ]

فيروس HERV-W والفصام

حتى الآن، لم يُعثر على أدلة قاطعة تدعم وجود ارتباط قوي بين نسخ جين HERV-W ومرض الفصام . وجدت إحدى الدراسات أن 10 من أصل 35 شخصًا مصابًا بالفصام حديث الظهور لديهم نسخ جين HERV-W لجين pol الفيروسي الرجعي ونسخ جين فيروس ابيضاض الدم الفأري في السائل النخاعي الخالي من الخلايا ، مقارنةً بمريض واحد من بين كل 20 مريضًا مصابًا بالفصام المزمن. [ 39 ]

كان هذا الأمر ذا دلالة إحصائية عند مقارنته بـ 22 مريضًا غير مصابين بالتهاب، و30 مريضًا سليمًا لم تكن لديهم نسخ فيروسية رجعية. وعلى النقيض من هذه البيانات، أُجري تحليل مصفوفة دقيقة لدراسة نشاط نسخ الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERV) في أدمغة البشر. [ 39 ] ووجد الباحثون ارتباطًا ضعيفًا بين جينات HERV -K و- E و- F ؛ وأن تعبير جين env-W كان ثابتًا لدى مرضى الفصام والاضطراب ثنائي القطب مقارنةً بالمجموعات الضابطة. [ 39 ] وحتى اليوم، لا يزال من الصعب تحديد ما إذا كانت الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية تلعب دورًا سببيًا، أو مرتبطة بالأمراض العصبية والنفسية، أو أنها مجرد استجابة لها.

إنتاج الأدوية

مع تزايد المعرفة بآلية إنتاج نسخ HERV-W، بدأ العلماء بتصنيع أدوية قادرة على تعطيل مسار MSRV. يرتبط جسم مضاد أحادي النسيلة بشري مُؤنسن يُسمى GNbAc1، من فئة IgG4 ، بدرجة عالية من الخصوصية والتقارب بالنطاق خارج الخلوي لبروتين MSRV-Env. [ 41 ]

أثناء إجراء التجارب، استُخدم جسم مضاد بشري آخر من فئة IgG4 كعنصر تحكم. وقد أظهرت العديد من التجارب أن GNbAc1 قادر على تثبيط جميع تأثيرات MSRV-Env. [ 37 ] لا يزال هذا الدواء في مراحله التطويرية المبكرة.

في يناير 2019، منحت منظمة الصحة العالمية (WHO) اسم Temelimab للدواء GNbAC1 [ 42 ].

مراجع

  1. ↑ بيلشو، ر. (1998). " الدور الفسيولوجي لهرمون النمو المشيمي البشري". علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 140 ( 1-2 ): 121-127 . doi : 10.1016/s0303-7207(98)00040-9 . PMID 9722179. S2CID 13346422 .  
  2. ↑ غانيت، ليزا (أكتوبر 2008). "مشروع الجينوم البشري". موسوعة ستانفورد للفلسفة .
  3. 1 2 3 4 ستوي، جوناثان ب.؛ كوفين، جون م. (2000). "استخدام فيروس أولي" . مجلة نيتشر . 403 (6771): 715-717 . doi : 10.1038/35001700 . PMID 10693785. S2CID 2836108 .  
  4. ↑ بوك، جيه دي؛ ستوي، جيه بي (1997). "العناصر المتنقلة الرجعية، والفيروسات الرجعية الداخلية، وتطور العناصر الرجعية". في: كوفين، جيه إم؛ هيوز، إس إتش؛ فارموس، إتش إي (محررون). الفيروسات الرجعية . مطبعة مختبر كولد سبرينغ هاربور. PMID 21433351 . 
  5. 1 2 دوبريسوار، أ؛ لافيال، س؛ هايدمان، ت (2012). "من الفيروسات القهقرية المعدية السلفية إلى الجينات الخلوية الحقيقية: دور السنسيتينات المحتجزة في تكوين المشيمة". المشيمة . 33 (9): 663-71 . doi : 10.1016/j.placenta.2012.05.005 . PMID 22695103 . 
  6. ↑ فويسيه؛ سيسلي؛ بيدين؛ دوريه (2000). "التوزيع الكروموسومي والقدرة الترميزية لعائلة الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية HERV-W". أبحاث الإيدز والفيروسات القهقرية البشرية . 16.8 (2000): 731-740 . doi : 10.1089/088922200308738 . PMID 10826480. S2CID 3048491 .  
  7. 1 2 3 4 5 كيم؛ آهن؛ هيرار (يوليو 2008). "التوصيف الجزيئي لجين HERV-W Env في البشر والرئيسيات: التعبير، والتهجين الفلوري في الموقع (FISH)، والتطور السلالي، والتطور" . الجزيئات والخلايا . 26 (1): 53-60 . doi : 10.1016/S1016-8478(23)13963-X . PMID 18525236 . 
  8. ^ فارجيو، إل. رودريجيز تومي، ف. سبيربر، اذهب؛ كاديدو، م؛ غراندي ، ن. بليكستاد ، ف. ترامونتانو، إي؛ بلومبرج، J (22 يناير 2016). "تصنيف وتوصيف الفيروسات القهقرية البشرية الذاتية؛ أشكال الفسيفساء شائعة" . علم الفيروسات القهقرية . 13 7. دوى : 10.1186/s12977-015-0232-y . بمك 4724089 . بميد 26800882 .  
  9. ↑ جيفورد، آر جيه؛ بلومبيرغ، جيه؛ كوفين، جيه إم؛ فان، إتش؛ هايدمان، تي؛ ماير، جيه؛ ستوي، جيه؛ تريستيم، إم؛ جونسون، دبليو إي (28 أغسطس 2018). " تسمية مواقع الفيروسات القهقرية الداخلية (ERV)" . علم الفيروسات القهقرية . 15 (1): 59. doi : 10.1186/s12977-018-0442-1 . PMC 6114882. PMID 30153831 .  
  10. 1 2 بيرون، هـ؛ سيغنورين، ج.م. (1999). "تسلسلات الفيروسات القهقرية البشرية المرتبطة بالجسيمات خارج الخلوية في أمراض المناعة الذاتية: ظاهرة ثانوية أم دور محتمل في التسبب في المرض؟" . الميكروبات والعدوى . 1 (4): 309-22 . doi : 10.1016/s1286-4579(99)80027-6 . PMID 10602665 . 
  11. 1 2 3 4 5 6 7 بلوند، جيه إل؛ بيسيم، إف؛ دوريه، إل؛ بوتون، أو؛ بيدين، إف؛ بيرون، إتش؛ ماندران، بي؛ ماليه، إف. (1999). "التوصيف الجزيئي والتعبير المشيمي لـ HERV-W، وهي عائلة جديدة من الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية" . مجلة علم الفيروسات . 73 (2): 1175-1185 . doi : 10.1128/JVI.73.2.1175-1185.1999 . PMC 103938. PMID 9882319 .  
  12. ↑ كوموريان-براديل؛ بارانهوس-باكالا؛ بيدين؛ سودوييه؛ أونانيان-باراز؛ أوت؛ راجوهاريسون؛ غارسيا؛ ماليت؛ ماندران؛ بيرون (1999). "الاستنساخ الجزيئي وتوصيف التسلسلات المرتبطة بفيروس MSRV والمرتبطة بجسيمات شبيهة بالفيروسات القهقرية" . علم الفيروسات . 260 (1): 1-9 . doi : 10.1006/viro.1999.9792 . PMID 10405350 . 
  13. 1 2 فويسيه؛ بوتون؛ بيدين؛ دوريه؛ ماندران؛ ماليه؛ بارانهوس-باكالا (2000). "التوزيع الكروموسومي والقدرة الترميزية لعائلة الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية HERV-W". أبحاث الإيدز والفيروسات القهقرية البشرية . 16 (8): 731-740 . doi : 10.1089/088922200308738 . PMID 10826480. S2CID 3048491 .  
  14. ↑ سيفارث، وولفغانغ؛ فرانك، أوليفر؛ زيلفيلدر، أودو؛ سبيس، بيرجيت؛ غرينوود، أليكس؛ هيلمان، روديغر؛ ليب-موش، كريستين (يناير 2005). "تحليل شامل للنشاط النسخي للفيروسات القهقرية الداخلية البشرية في الأنسجة البشرية باستخدام مصفوفة دقيقة خاصة بالفيروسات القهقرية" . مجلة علم الفيروسات . 79 (1): 341-352 . doi : 10.1128/jvi.79.1.341-352.2005 . PMC 538696. PMID 15596828 .  
  15. ↑ شميت، كاتيا؛ ريختر، كريستين؛ باكيس، كريستينا؛ ميس، إيشارت؛ روبريشت، كليمنس؛ ماير، ينس (ديسمبر 2013). "تحليل شامل لنسخ موقع HERV-W للفيروسات القهقرية الداخلية البشرية في آفات الدماغ لدى مرضى التصلب المتعدد باستخدام تسلسل الأمبليكون عالي الإنتاجية. كاتيا شميت، كريستين ريختر، كريستينا" . مجلة علم الفيروسات . 87 (24): 13837-13852 . doi : 10.1128/jvi.02388-13 . PMC 3838257. PMID 24109235 .  
  16. 1 2 3 4 5 بلوند، جيه إل؛ لافيليه، دي؛ شينيه، في؛ بوتون، أو؛ أوريول، جي؛ شابيل-فرنانديز، إس؛ ماندرانديز، إس؛ ماليه، إف؛ كوسيت، إف إل (7 أبريل 2000). "يُعبَّر عن بروتين سكري غلافي للفيروس القهقري الداخلي البشري HERV-W في المشيمة البشرية، ويدمج الخلايا التي تُعبِّر عن مستقبل الفيروس القهقري الثديي من النوع D" . مجلة علم الفيروسات . 74 (7): 3321-3329 . doi : 10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000 . PMC 111833. PMID 10708449 .  
  17. ^ سومرفيلت، ماساتشوستس (ديسمبر 1999). "مستقبلات الفيروسات القهقرية" . جي جين فيرول . 80 (12): 3049– 64. دوى : 10.1099/0022-1317-80-12-3049 . بميد 10567635 . 
  18. 1 2 3 4 فريندو، جيه إل؛ أوليفييه، دي؛ شينيه، في؛ بلوند، جيه إل؛ بونتون، أو؛ فيدو، إم؛ رابرو، إم؛ إيفان-بريون، دي؛ ماليت، إف (مايو 2003). "المشاركة المباشرة لبروتين HERV-W Env السكري في اندماج وتمايز خلايا الأرومة المغذية البشرية" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 23 (10): 3566-74 . doi : 10.1128/mcb.23.10.3566-3574.2003 . PMC 164757. PMID 12724415 .  
  19. ↑ فيشر، إس؛ ت.-ي. كوي؛ تشانغ، إل؛ هارتمان، إل؛ غراهل، ك؛ غو-يانغ، زد؛ تاربي، ج؛ دامسكي، سي (1989). " خصائص الالتصاق والتحلل لخلايا الأرومة المغذية المشيمية البشرية في المختبر" . مجلة بيولوجيا الخلية . 109 (2): 891-902 . doi : 10.1083/jcb.109.2.891 . PMC 2115717. PMID 2474556 .  
  20. ↑ السطات، ه؛ ويبلوسز، ف. مالاسين، أ؛ غيبوردينش، J؛ بوركيت، د؛ نيسمان، سي؛ إيفين-بريون، د (1996). “نقص الأكسجة يضعف اندماج الخلايا وعملية التمايز في الأرومة الغاذية الخلوية البشرية في المختبر”. جي سيل. فيزيول . 168 (2): 346– 353. دوى : 10.1002/(sici)1097-4652(199608)168:2 < 346::aid-jcp13 > 3.0.co ; 2-1 . بميد 8707870 . S2CID 24741946 .  
  21. ↑ مي، إس؛ لي، إكس؛ لي، إكس بي؛ فيلدمان؛ فينيرتي؛ راسي؛ لافالي؛ تانغ؛ إدوارد؛ هاوز؛ كيث؛ مكوي (2000). "السينسيتين هو بروتين غلاف فيروسي قهقري محصور يشارك في تكوين المشيمة البشرية". نيتشر . 403 ( 6771): 785-789 . Bibcode : 2000Natur.403..785M . doi : 10.1038/35001608 . PMID 10693809. S2CID 4367889 .  
  22. ↑ موير، أ.؛ ليفر، أ.؛ موفيت، أ. (2004). "تعبير ووظائف الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية في المشيمة: تحديث". المشيمة . 25 ملحق أ: ص16-25. doi : 10.1016/j.placenta.2004.01.012 . PMID 15033302 . 
  23. ↑ شينيه، ف؛ روجيري، أ؛ أوريول، ج؛ بلوند، ج.ل؛ بوسون، ب؛ فاشو، ل؛ فيرييه، ب؛ كوسيت، ف.-ل؛ ماليه، ف (2005). "تخليق وتجميع ومعالجة الغلاف الفيروسي الداخلي البشري Env ERVWE1/Syncytin" . مجلة علم الفيروسات . 79 (9): 5585-593 . doi : 10.1128/jvi.79.9.5585-5593.2005 . PMC 1082723. PMID 15827173 .  
  24. 1 2 نورالي، س؛ روتار، آي سي؛ لويس، سي؛ بيستانر، جيه بي؛ بيس، دي جي؛ سيسون، أ؛ باجاسرا، أو (يوليو 2009). "دور بروتين سينسيتين-1 الخاص بفيروس HERV-W في تكوين المشيمة والحفاظ على الحمل البشري". مجلة علم المناعة التطبيقي وعلم التشكل الجزيئي . 17 ( 4): 319-28 . doi : 10.1097/pai.0b013e31819640f9 . PMID 19407656. S2CID 34049000 .  
  25. هولدر ، بي إس ؛ تاور، سي إل؛ فوربس، كيه؛ مولا، إم جيه؛ أبلين، جيه دي؛ أبراهامز، في إم (يونيو 2012). "تنشيط الخلايا المناعية بواسطة الحويصلات الدقيقة المشتقة من الأرومة المغذية يتم بوساطة سينسيتين 1" . علم المناعة . 136 (2): 184-191 . doi : 10.1111/j.1365-2567.2012.03568.x . PMC 3403269. PMID 22348442 .  
  26. ↑ تولوسا، جيه إم؛ شينكن، جيه إي؛ كليفتون، في إل؛ فارغاس، إيه؛ باربو، بي؛ لوري، بي؛ مايتي، كيه؛ سميث، آر (2012). "بروتين الغلاف الفيروسي الداخلي سينسيتين-1 يثبط استجابات السيتوكينات المحفزة بواسطة LPS/PHA في دم الإنسان ويتم فرزه في إكسوسومات المشيمة". المشيمة . 33 (11): 933-41 . doi : 10.1016/j.placenta.2012.08.004 . PMID 22999499 . 
  27. ↑ لوكوسو، أ.ج.؛ توديك، س.؛ باربو، ب. (2014). " تأثير بروتينات غلاف الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية على وظائف المشيمة" . الفيروسات . 6 (11): 4609-27 . doi : 10.3390/v6114609 . PMC 4246240. PMID 25421890 .  
  28. 1 2 3 لي، ف؛ كارلسون، هـ (يناير 2016). "التعبير عن عناصر W الفيروسية الداخلية البشرية وتنظيمها" . APMIS . 124 ( 1-2 ): 52-66 . doi : 10.1111/apm.12478 . PMID 26818262 . 
  29. 1 2 ماملي، ج؛ أستون، ف؛ خليلي، ك؛ سيرا، س؛ ساوايا، ب.إ؛ دولي، أ (29 يناير 2007). "تنظيم مُحفِّز السنسيتين-1 في الخلايا النجمية البشرية بواسطة السيتوكينات المرتبطة بالتصلب المتعدد". علم الفيروسات . 362 (1): 120-130 . doi : 10.1016/j.virol.2006.12.019 . PMID 17258784 . 
  30. 1 2 3 ماتوسكوفا، م؛ بلازكوفا، ج؛ باجر، ب؛ بافليسيك، أ؛ هيجنار، ج (15 أبريل 2006). "يُثبِّط مثيلة CpG النشاط النسخي للسينسيتين-1 البشري في الأنسجة غير المشيمية". مجلة أبحاث الخلية التجريبية . 312 (7): 1011-20 . doi : 10.1016/j.yexcr.2005.12.010 . PMID 16427621 . 
  31. 1 2 نيلاكر، سي؛ ياو، واي؛ جونز-براندو، إل؛ ماليت، إف؛ يولكن، آر إتش؛ كاريسون، إتش (6 يوليو 2006). "تنشيط عناصر عائلة الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية W عن طريق العدوى الفيروسية" . علم الفيروسات القهقرية . 4 44. doi : 10.1186/1742-4690-3-44 . PMC 1539011. PMID 16822326 .  
  32. ↑ لي، ف؛ نيلاكر، س؛ سابونسيان، س؛ يولكن، ر.هـ؛ جونز-براندو، ل؛ جوهانسون، أ.س؛ أوي-لارسون، ب؛ كارلسون، هـ (29 يناير 2014). "إزالة تثبيط النسخ لموقع ERVWE1 بعد الإصابة بفيروس الإنفلونزا أ" . مجلة علم الفيروسات . 88 (8): 4328-37 . doi : 10.1128/jvi.03628-13 . PMC 3993755. PMID 24478419 .  
  33. رولاند ، أ؛ جوفين-مارش، إ؛ ساريسيلا، م؛ فيرانتي، ب؛ كافاريتا، ر؛ كريانج، أ؛ مارش، ب؛ بيرون، هـ (مارس 2005). "العلاقة بين شدة المرض وإنتاج السيتوكينات في المختبر بوساطة بروتين غلاف MSRV (العنصر الفيروسي الرجعي المرتبط بالتصلب المتعدد) لدى مرضى التصلب المتعدد". علم المناعة العصبية . 160 ( 1-2 ): 195-203 . doi : 10.1016/j.jneuroim.2004.10.019 . PMID 15710473. S2CID 42118010 .  
  34. ↑ فايرستين، غاري؛ باد، رالف؛ شيرين، إي (2005). كتاب كيلي وفايرستين في علم الروماتيزم . إلسيفير/سوندرز. ISBN 978-0721601410.
  35. 1 2 بيرون، هـ.؛ لازاريني، ف.؛ روبريشت، ك.؛ بيشو-لونجين، س.؛ سيلين، د.؛ سازدوفيتش، ف.؛ كريانج، أ.؛ باتايل-بوارو، ن.؛ سيباي، ج.؛ سانتورو، ل.؛ جوليفيه، م.؛ دارليكس، ج.ل.؛ ريكمان، ب.؛ أرزبيرجر، ت.؛ هاو، ج.ج.؛ لاسمان، هـ. (2005). "بروتينات ENV وGAG للفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERV)-W: التعبير الفيزيولوجي في دماغ الإنسان والتعديل الفيزيولوجي المرضي في آفات التصلب المتعدد". مجلة علم الفيروسات العصبية . 11 (1): 23-33 . doi : 10.1080/13550280590901741 . PMID 15804956 . S2CID 37490334 .  
  36. ↑ أنتوني، جيه إم؛ إليستاد، كيه كيه؛ هاموند، آر؛ إيمايزومي، كيه؛ ماليت، إف؛ وارين، كيه جي؛ باور، سي. (2007). "بروتين غلاف الفيروس القهقري الداخلي البشري، سينسيتين-1، ينظم الالتهاب العصبي وتعبير مستقبلاته في التصلب المتعدد: دور بروتينات الشبكة الإندوبلازمية في الخلايا النجمية" . مجلة علم المناعة . 179 (2): 1210-24 . doi : 10.4049/jimmunol.179.2.1210 . PMID 17617614 . 
  37. ماديرا ، أ.؛ بورجيلين، إ.؛ بيرون، هـ.؛ كورتين، ف.؛ لانغ، أ.ب.؛ فوكارد، ر. (2016). "بروتين غلاف فيروس التصلب المتعدد هو مُحفِّز قوي، داخلي المنشأ، ومُمرض لمستقبل تول-لايك 4 البشري: أهمية GNbAC1 في علاج التصلب المتعدد" . مجلة علم المناعة العصبية . 291 : 29-38 . doi : 10.1016/j.jneuroim.2015.12.006 . PMID 26857492 . 
  38. ↑ ماملي، ج؛ أستون، ف؛ خليلي، ك؛ سيرا، س؛ ساوايا، ب.إ؛ دولي، أ (25 مايو 2007). "تنظيم مُحفِّز السنسيتين-1 في الخلايا النجمية البشرية بواسطة السيتوكينات المرتبطة بالتصلب المتعدد". علم الفيروسات . 362 (1): 120-130 . doi : 10.1016/j.virol.2006.12.019 . PMID 17258784 . 
  39. فرانك ، أو.؛ ​​جيهل ، م.؛ تشنغ، س.؛ هيلمان، ر.؛ ليب-موش، س.؛ سيفارث، و. (2005). " ملامح التعبير عن الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية في عينات من أدمغة مرضى الفصام والاضطراب ثنائي القطب" . مجلة علم الفيروسات . 79 (17): 10890-10901 . doi : 10.1128/JVI.79.17.10890-10901.2005 . PMC 1193590. PMID 16103141 .  
  40. ↑ غارسيا-مونتويو، م؛ دي لا هيرا، ب؛ ماتيسانز، ف؛ ألفاريز-لافوينتي، ر (9 يناير 2014). "يرتبط تعدد أشكال HERV-W في الكروموسوم X بخطر الإصابة بالتصلب المتعدد وبالتعبير التفاضلي لـ MSRV" . علم الفيروسات الرجعية . 11 2. doi : 10.1186/1742-4690-11-2 . PMC 3892049. PMID 24405691 .  
  41. ↑ كورتين، ف.؛ بيرون، هـ.؛ كرومينغا، أ.؛ بورشيه، هـ.؛ لانغ، أ.ب. (2014). "التطوير ما قبل السريري والسريري المبكر لـ GNbAC1، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري من نوع IgG4 يستهدف بروتين MSRV-Env الفيروسي الداخلي" . mAbs . 7 (1): 265-275 . doi : 10.4161/19420862.2014.985021 . PMC 4623301. PMID 25427053 .  
  42. ↑ أعلنت شركة GeNeuro عن نتائج إيجابية من المرحلة الأولى من التجارب السريرية عالية الجرعة لعقار Temelimab (GNbAC1)، وتم تخصيص الاسم الدولي غير المسجل الملكية "temelimab" لعقار GNbAC1، بيان صحفي.