التوطين الداخلي

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 16 صور
الموسوعة الحرة

يؤدي التوطين الداخلي إلى انتقال الحمض النووي الفيروسي عمودياً .

التضمين الداخلي هو العملية التطورية التي يتم من خلالها دمج المادة الوراثية الفيروسية بشكل مستقر في الخلايا الجنسية للكائن المضيف ، وتنتقل إلى النسل عبر الوراثة المندلية . تصبح التسلسلات المدمجة عناصر فيروسية داخلية ، والتي تشمل جميع التسلسلات المشتقة من الفيروسات والقابلة للتوريث بغض النظر عن نوع الفيروس. [ 1 ]

باختصار، يمكن لعملية التوطين الناجحة أن تحوّل ما كان ممرضًا خارجيًا إلى عنصر ثابت وقابل للتوريث في جينوم المضيف نفسه . وقد يترتب على ذلك مجموعة واسعة من التداعيات داخل المضيف، أو قد لا يترتب عليه أي تداعيات على الإطلاق .

تختلف الآليات الجزيئية التي تحرك هذه العملية باختلاف أنواع الفيروسات والمضيفين . ويمكن أن تحدث بشكل أكثر شيوعًا من خلال الاستخدام المباشر للإنزيمات المدمجة ، أو من خلال وسائل أخرى مثل الاستيلاء العرضي على مسارات إصلاح الحمض النووي للمضيف . [ 2 ]

تُعدّ الفيروسات القهقرية المصدر الأكثر شيوعًا للتأثير الداخلي، إذ يُعدّ التكامل الجيني خطوةً أساسيةً في تكاثرها ، ويمكنها أن تُنتج فيروسات قهقرية داخلية المنشأ . ومع ذلك، يُمكن لكل فئة من فئات الفيروسات حقيقية النواة أن تُساهم بتسلسلات في الخلايا الجرثومية للمضيف، بما في ذلك فيروسات الحمض النووي الريبي التي لا تتطلب مرحلة الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين في دورة حياتها. [ 3 ]

معايير

يتطلب التَأْسْيَوْجُ في الكائنات متعددة الخلايا عادةً حدوث اندماج فيروسي في خلية جرثومية ، مثل الحيوان المنوي أو البويضة ، أو في جنين مبكر قبل انفصال السلالتين الجسدية والجرثومية، بحيث ينتقل التسلسل الفيروسي إلى جميع خلايا الكائن الحي الناتج ويصبح متاحًا للانتقال الرأسي . [ 4 ] لا يُنتج الاندماج في الخلايا الجسدية الطبيعية، مهما كان انتشاره واسعًا خلال العدوى الحادة ، فيروسًا داخليًا وراثيًا في الحيوانات ، ولكنه قد يحدث في ممالك أخرى . [ 1 ] [ 2 ] ولأن الخلايا الجرثومية هدف صغير العدد ومعزول فيزيائيًا في كثير من الأحيان، فإن اندماجها في الخلايا الجرثومية نادر للغاية مقارنةً بالعدوى، ولذلك يبدو أن العديد من العناصر الفيروسية الداخلية (EVEs) تنحدر من أحداث اندماج قديمة منفردة بدلًا من عمليات تأْسِوْج مُستقلة مُتكررة. [ 5 ]

بمجرد أن يصبح عنصر EVE جزءًا من جينوم فرد ما كإدخال غير متجانس ، فإنه يخضع لنفس العوامل التي تخضع لها أي أليل جديد . قد تنجرف عناصر EVE المحايدة أو الضارة بشكل طفيف نحو التثبيت ، بينما يمكن أن تنتشر العناصر المفيدة عن طريق الانتقاء الطبيعي . [ 5 ] [ 2 ]

الآلية

الفيروسات القهقرية

تُشفّر الفيروسات القهقرية إنزيم النسخ العكسي ، الذي يحوّل جينوم الحمض النووي الريبوزي (RNA) إلى حمض نووي مزدوج السلسلة (DNA)، وإنزيم الإدماج ، الذي يُدخل هذا الحمض النووي في كروموسوم الخلية المضيفة كفيروس كامن . ولأن الإدماج خطوة إلزامية في تضاعف الفيروسات القهقرية، فإن الإدماج العرضي في الخلايا الجرثومية يُعدّ سمة طبيعية في بيولوجيا الفيروسات القهقرية، مما يجعل الفيروسات القهقرية الداخلية (ERVs) أكثر فئات الفيروسات القهقرية الداخلية وفرةً في جينومات الفقاريات، [ 6 ] بما في ذلك البشر حيث تُشكّل الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية (HERVs) ما يقرب من 8% من الجينوم البشري . [ 7 ] [ 8 ]

علاقة طويلة الأمد

عندما يتم إدخال فيروس قهقري من نوع LTR إلى الخلية الجرثومية، فإن كلا طرفي LTR، 5′ و3′، من نفس القالب ينتجان من جولة واحدة من النسخ العكسي ويكونان متطابقين. [ 9 ] بمجرد تثبيتهما في الخلية الجرثومية، تتراكم الطفرات في نسختي LTR بشكل مستقل، وتتطوران كجينات متماثلة بمعدل الاستبدال المحايد لجينوم الخلية المضيفة. يمكن أن يساعد التباين المتراكم بينهما في تقدير وقت الإدخال إلى الخلية الجرثومية. [ 9 ] [ 10 ]

تي=د2μ{\displaystyle T={\frac {D}{2\mu }}}

وقتتي{\displaystyle T}، أيند{\displaystyle D}هل هو تباين النيوكليوتيدات بين منطقتي LTR 5′ و 3′ وفقًا لتصنيف جوكس-كانتور ؟μ{\displaystyle \mu }يمثل معدل الطفرات المحايدة لكل موقع سنويًا للنوع المضيف، ويفسر هذا العامل التباين المتراكم بشكل مستقل على فرعي LTR. [ 11 ] ومع ذلك، قد تتسبب عوامل أخرى، مثل النقص التفاضلي في ثنائيات نيوكليوتيدات CpG، في تطور عائلات ERV في نفس المضيف بمعدلات مختلفة. [ 10 ]

بالنسبة لمواقع ERVs المشتركة بين الأنواع، يمكن لأوقات التباعد التي تم تحديدها بشكل مستقل بين السلالات التي تشترك في الموقع أن تضبط معدل الاستبدال لكل LTR على حدة، بدلاً من افتراض معدل ثابت واحد لكليهما.

تياندماج=د5′-3′ر5′+ر3′{\displaystyle T_{\text{integration}}={\frac {D_{5'-3'}}{r_{5'}+r_{3'}}}}

أيند5′-3′{\displaystyle D_{5'-3'}}يُعدّ اختلاف جوكس-كانتور بين الـ LTRs، ور5′{\displaystyle r_{5'}}ر3′{\displaystyle r_{3'}}تم تقدير معدلات الاستبدال بشكل منفصل لنظائر LTR في الطرفين 5′ و3′ ، مع مراعاة تباعد الفروع التطورية . يميل LTR في الطرف 3′ إلى التغير بشكل أسرع قليلاً من الطرف 5′ نتيجة لاختلاف الضغوط الانتقائية عند كل طرف من الموضع ، بما يتماشى مع دور LTR في الطرف 5′ كمحفز فيروسي في العناصر النشطة نسخياً. [ 12 ] [ 9 ]

تُستخدم هذه الطريقة بشكل متكرر في علم الفيروسات القديمة لإعادة بناء النقطة الزمنية التطورية التي سمحت فيها سلالة معينة بدخول الفيروسات القهقرية إلى الخلايا الجرثومية ، أو مدى تكرار حدوث أحداث التوطين الداخلي عبر مجموعة فرعية ، على الرغم من أنه من المعروف أنها ليست موثوقة تمامًا. [ 10 ]

فيروسات الحمض النووي الريبي

لا تخضع فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA) التي لا تُشفّر إنزيم النسخ العكسي ، والتي تقتصر دورة حياتها على السيتوبلازم، لعملية إدخال جيناتها إلى الخلايا بشكل مباشر أو مقصود كما هو الحال في الفيروسات القهقرية. مع ذلك، ومنذ اكتشاف ودراسة العناصر الفيروسية المُدخلة (EVEs)، تبيّن أنها قادرة على أن تُصبح جزءًا من الخلايا عبر وسائل مختلفة. توجد عناصر شبيهة بفيروس بورنا ، من عائلة بورنافيريداي، في جينومات البشر، والرئيسيات الأخرى ، والقوارض ، والفيلة، وغيرها، مع وجود بعض عمليات دمجها في الرئيسيات التي يعود تاريخها إلى أكثر من 40 مليون سنة. [ 13 ] كما وُجدت تسلسلات مرتبطة بفيروس إيبولا وفيروس ماربورغ ( من عائلة فيلوفيريداي ) مُدخلة في جينومات القوارض والخفافيش والجرابيات ، مما يُشير إلى أن الفيروسات الشبيهة بفيروس فيلوفيريداي تُساهم بتسلسلات جينية في سلالات الثدييات منذ عشرات الملايين من السنين. [ 14 ]

تختلف آلية الإدماج الداخلي باختلاف نوع جينوم الفيروس. ففي فيروسات الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة (ssRNA) الموجودة في الحيوانات، يمكن للإنزيم الناسخ العكسي المشفر لعناصر LINE-1 في جينوم المضيف أن يؤثر على الحمض النووي الريبي الرسول الفيروسي السيتوبلازمي عبر النسخ العكسي الموجه بالهدف (TPRT)، وتحمل العديد من العناصر الفيروسية الخارجية الناتجة ذيولًا متعددة الأدينين وتكرارات في موقع الهدف، بما يتوافق مع هذه الآلية. مع ذلك، تفتقر بعض عمليات الإدماج إلى هذه السمات المميزة، مما يشير إلى وجود مسارات إضافية. [ 13 ] أما فيروسات الحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة (dsRNA ) فهي غير مناسبة لـ TPRT، ومع ذلك، تنتشر العناصر الفيروسية الخارجية المشتقة من فيروسات توتيفيروس على نطاق واسع في جينومات الحشرات ، مما يدل على أن الإدماج الداخلي للحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة يحدث على الرغم من أن الآلية الكامنة وراءه غير معروفة. [ 15 ]

دمج تسلسلات فيروسات الحمض النووي الريبي غير القهقرية أو NIRVS في الخلية المضيفة.
دمج تسلسلات فيروسات الحمض النووي الريبي غير القهقرية أو NIRVS في الخلية المضيفة.

في الحشرات، تتواجد تسلسلات فيروسات الحمض النووي الريبي المتكاملة غير الفيروسية (NIRVS) بكثرة في المناطق الجينومية التي تحتوي على عناصر النسخ العكسي LTR و LINE ، مما يشير إلى أن هذه الآلية المضيفة تُعدّ الوسيلة الأساسية لإدخال الحمض النووي الريبي الفيروسي داخل الخلايا الجنسية. في بعوضتي الزاعجة المصرية والزاعجة المرقطة ، تتواجد تسلسلات NIRVS المشتقة من فيروسات Flaviviridae و Rhabdoviridae بكثرة، وتنتج حمضًا نوويًا ريبيًا متفاعلًا مع بروتين Piwi، والذي يبدو أنه يشارك في الدفاع المضاد للفيروسات. [ 16 ] وتتواجد هذه العائلات الفيروسية نفسها بكثرة في الحشرات، ولكنها أُدخلت أيضًا إلى أنواع نباتية مختلفة. [ 17 ]

في الكائنات وحيدة الخلية مثل الدياتومات ، يرتبط تواتر العناصر الجينية الداخلية (EVEs) عبر الأجناس بوفرة عناصر LINE الرجعية في العائل ، وتوجد تسلسلات النسخ العكسي المشفرة بواسطة LINE في جوار جينومي وثيق لمواقع الإدخال، مما يدل على أن النسخ العكسي المدفوع بالعناصر الرجعية هو الآلية الأساسية للتضمين الداخلي. وقد تكون عمليات إصلاح الحمض النووي والعدوى المشتركة بفيروسات مختلفة مسارات بديلة أيضًا. [ 18 ]

فيروسات الحمض النووي

خضعت عائلات فيروسات الحمض النووي لعملية التضمين الداخلي عبر مسارات متباينة. فقد أدت فيروسات Hepadnaviridae ، التي تتكون جزئيًا من حمض نووي دائري مزدوج السلسلة وجزئيًا من حمض نووي دائري أحادي السلسلة (pdsDNA)، وتتكاثر عبر وسيط RNA باستخدام إنزيم النسخ العكسي الخاص بها، إلى ظهور عناصر داخلية في الطيور والثعابين والفقاريات الأخرى . [ 19 ] تم تحديد جينوم فيروس Hepadnaviridae شبه كامل في موقع كروموسومي متماثل عبر سلالات متعددة من الطيور، مما يشير إلى أن التضمين الداخلي يعود إلى العصر الميزوزوي . وقد استخدم الباحثون العناصر المشتركة لفيروس Hepadnaviridae في هذه السلالات لمعايرة ساعة جزيئية طويلة الأمد لهذه العائلة. [ 20 ] كما تم تضمين فيروسات ssDNA من عائلتي Circoviridae و Parvoviridae ، التي تفتقر إلى إنزيم النسخ العكسي، في الثدييات، على ما يبدو من خلال إصلاح الحمض النووي. [ 2 ]

النباتات

تضاعف فيروسات عائلة Caulimoviridae . في حالات نادرة، تندمج أجزاء من الحمض النووي في جينوم النبات. (يمين)

لوحظ انتشار واسع النطاق لتسلسلات فيروسات Caulimoviridae و Geminiviridae في جينومات النباتات. [ 21 ] [ 22 ] لا يحتوي أي منها على إنزيم إنتغراز ، لذا يحدث الاندماج من خلال إعادة التركيب غير الشرعي عند انقطاعات الحمض النووي المزدوجة ، أو النسخ العكسي. [ 2 ]

تتميز فيروسات عائلة Caulimoviridae ، مثل فيروسات عائلة Hepadnaviridae ، باحتوائها على إنزيم النسخ العكسي الخاص بها . تتكاثر هذه الفيروسات عن طريق نسخ كروموسوم نووي مصغر إلى حمض نووي ريبوزي ما قبل الجينومي ، والذي يُنسخ عكسيًا داخل السيتوبلازم إلى حمض نووي ريبوزي مزدوج السلسلة داخل النيوكليوكابسيدات المتجمعة . مع ذلك، فإن الاندماج ليس خطوة ضرورية، ولكن عندما يُحدث تلف جيني سام كسرًا مزدوج السلسلة في الإبيسوم الفيروسي الدائري ، فإن الجزيء الخطي الناتج يكشف عن نهايات حمض نووي ريبوزي مزدوج السلسلة حرة، والتي تتعرف عليها آليات إصلاح الحمض النووي غير المتجانس (NHEJ) أو إصلاح الحمض النووي المتجانس (HDR) في الخلية المضيفة كركائز إصلاح ، مما يؤدي إلى إعادة تركيب غير شرعية وتكوين داخلي عبر مسارات متعددة محتملة بالإضافة إلى إنزيم النسخ العكسي. [ 23 ] [ 24 ]

لا تحتوي فيروسات عائلة Geminiviridae على إنزيم النسخ العكسي، وتُضاعف جينوماتها أحادية السلسلة من الحمض النووي (ssDNA) عن طريق التضاعف الدائري المتدحرج في النواة. وتُحفز نفس آليات إصلاح الحمض النووي ، مثل التقاط الإبيسومات الخطية أو عمليات النقل الجيني ، عمليةَ دخولها إلى الخلية، حيث يُعتقد أن نطاق إنزيم HUH الداخلي لبروتين بدء التضاعف Rep/AC1 يُسهل الوصول إلى جينوم الخلية المضيفة. [ 25 ] وقد تم تحديد تسلسلات فيروسات Geminiviridae الداخلية عبر شجرة تطور النباتات في نباتات التبغ (Nicotiana) ، واليام ، والتفاح ، والخس، والحور ، والبن ، وغيرها. [ 26 ]

نظراً لافتقار النباتات إلى تمايز صارم بين الخلايا الجرثومية والخلايا الجسدية ، تظل خلاياها المرستيمية متعددة القدرات وقادرة على إنتاج أنسجة منتجة للأمشاج . ولذلك، يمكن للعدوى في السياق النمائي المناسب أن تُنشئ تسلسلات وراثية دون أن يحتاج الفيروس بالضرورة إلى آلية التوطين الداخلي النموذجية عبر الخلايا الجرثومية، ويُعتقد أن هذا يُفسر التنوع النسبي الأكبر للعناصر الفيروسية الداخلية غير الفيروسية (nrEVEs ) في جينومات النباتات. [ 27 ] [ 24 ] [ 17 ]

فيروسات عملاقة

ترتبط أحداث التوطين الداخلي للفيروسات العملاقة بوجود 5-ميثيل سيتوزين في حقيقيات النوى .

يمكن للفيروسات العملاقة التابعة لشعبة الفيروسات النووية الخلوية أن تندمج في جينومات الخلايا المضيفة حقيقية النواة ، ويبدو أن ذلك يحدث عرضيًا بعد الإصابة ، كما هو الحال مع أحداث الاندماج الداخلي غير الارتجاعي الأخرى. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] ويُستثنى من ذلك فيروسات عائلة Phycodnaviridae ، التي تُشفّر إنزيمات إعادة التركيب الإنتغرازية وتتبع دورة حياة كامنة داخل الطحالب البنية . [ 30 ]

يمكن أن يقلل التثبيط اللاجيني للحمض النووي الفيروسي الداخلي من تكلفة اللياقة البدنية للمضيف، حيث يُعد مثيلة الحمض النووي لـ 5-ميثيل سيتوزين آلية أساسية في السلالات حقيقية النواة التي تحتفظ بـ 5-ميثيل سيتوزين. تميل تسلسلاتها إلى أن تكون مفرطة المثيلة، ويكفي الإزالة التجريبية لـ 5-ميثيل سيتوزين لإعادة تنشيط نسخ الجينات الفيروسية . [ 29 ] في حالة غياب 5-ميثيل سيتوزين، يمكن أن تؤدي مثيلة الهيستون وظيفة مكافئة، كما لوحظ في فيروس EsV-1 Ectocarpus الأولي . [ 29 ] [ 30 ] وبالمثل، توجد حالات إدخال الفيروسات العملاقة في حقيقيات النوى بشكل أساسي في السلالات التي تمتلك هذه الآليات.

من ناحية أخرى، يبدو أن الفيروسات العملاقة تحمل تدابير مضادة ضد إسكات الجينات، بما في ذلك ناقلات ميثيل الحمض النووي المشفرة في الفيروس (DNMTs) وإنزيمات إزالة ميثيل الهيستون التي قد تحمي الفيروسات الداخلية من كروماتين المضيف . [ 31 ]

بمجرد اندماج التسلسل الفيروسي في الجينوم، قد يتعرض لتآكل جينومي تدريجي. تتراكم الإنترونات الخاصة بالجسيمات الرابطة في الجينات الفيروسية، وتغزو العناصر القابلة للنقل المنطقة المُدرجة، وقد تُفقد الجينات الفيروسية الأساسية أو تتضاعف من خلال إعادة ترتيب الكروموسومات . [ 32 ] [ 31 ] تُظهر الجينات المُحتفظ بها نسب Ka/Ks عالية مقارنةً بنظائرها الحرة، في حين يمكن أن تتشارك الإنترونات والجينات المُشفرة للبروتين مع المناطق الجينومية المجاورة، ويمكن أن تؤدي إلى استيعاب تدريجي من خلال الانتقاء السلبي. [ 32 ]

على الرغم من ذلك، فإن كمية المادة الوراثية المنقولة أفقيًا (LGT) عن طريق استدخال الفيروسات العملاقة في حقيقيات النوى (مثل الأميبيديوم ) [ 33 ] قد تُصبح مصدرًا محتملاً للتطور الجديد، تمامًا كما هو الحال مع الفيروسات الأكثر شيوعًا في الاستدخال. وقد تم تحديد عناصر فيروسية عملاقة داخلية المنشأ (GEVEs) خارج مناطقها الفيروسية الداخلية، مع إظهارها في الوقت نفسه أنماط مثيلة طبيعية، مما يُشير إلى أنها استُؤنست على الأرجح من قِبل عوائلها. [ 29 ] وقد ساهمت دراسة استدخال الفيروسات العملاقة، إلى جانب خصائصها الفريدة، في دعم فرضية نشأة الفيروسات في حقيقيات النوى . [ 34 ]

الفيروسات

الفيروسات العاثية هي فيروسات صغيرة ذات حمض نووي مزدوج السلسلة تتطفل على الفيروسات العملاقة. يمكن أن تخضع جينومات الفيروسات العاثية لعملية اندماج داخلي في جينومات حقيقيات النوى وحيدة الخلية ، ثم تُعاد تنشيطها عند الإصابة بفيروس عملاق، مما يوفر شكلاً من أشكال الدفاع المضاد للفيروسات القابل للتحفيز . [ 35 ] وهي تُشفّر إنزيمات دمج مشابهة لتلك الموجودة في عناصر بولينتون ، ويكون الدمج غير محدد الموقع ويمكن أن يحدث في الجينوم النووي لمضيفها في مواقع كروموسومية مختلفة ، حيث تُنتج فيروسات عاثية أولية صامتة . [ 36 ] تحمل بعض الفيروسات العاثية إنزيم دمج ثانٍ، وهو إنزيم إعادة تركيب التيروسين ، مما يشير إلى اكتساب مستقل لقدرة الدمج عبر السلالات. [ 37 ]

حصيلة

غلاف جيني منتج لبروتين Arc من أصل فيروسي gag.
غلاف جيني منتج لبروتين Arc من أصل فيروسي gag . [ 39 ]

عادةً ما يؤدي اندماج العناصر الفيروسية في الخلايا المضيفة إلى تكوين بقايا غير وظيفية تتراكم فيها الطفرات وتستمر عبر الانحراف المحايد ، مع تآكل قدرتها الأصلية على الترميز. [ 5 ] [ 1 ] وقد يعكس استمرارها لعشرات أو مئات الملايين من السنين، في معظم الحالات، غياب ضغط انتقائي قوي لإزالتها بشكل فعال، بدلاً من فائدتها للمضيف. ومع ذلك، فقد تم تكييف مجموعة فرعية منها لوظائف المضيف. معظم الحالات المعروفة حاليًا من هذا النوع هي من أصل فيروسي قهقري، على الرغم من أنه، على سبيل المثال، تم اقتراح أن البروتينات النووية الشبيهة بفيروس بورنا الداخلي تتداخل مع تكاثر فيروسات بورنا الخارجية، مما يجعلها شكلاً من أشكال المناعة المضادة للفيروسات الموروثة التي نشأت عن عدوى سابقة. [ 2 ] [ 13 ]

تم إدخال النمط الفرعي A من فيروس KoRV مؤخرًا إلى داخل الكوالا منذ حوالي 50000 عام، ويُعتقد أنه مُسرطن . [ 40 ]

الاستحواذ

حُفظ عدد قليل من العناصر الفيروسية الداخلية (EVEs) عن طريق الانتقاء الإيجابي ، وتم "تطويعها" لوظائف جديدة في العائل، في عملية تُعرف بالتكيف الوظيفي ، حيث حُوِّلت التسلسلات الفيروسية إلى أجزاء نشطة نسخياً في فسيولوجيا الخلية المضيفة . [ 41 ] قد تحدث هذه الظاهرة بشكل متقارب بين الأنواع؛ فقد تم استغلال جينات غلاف الفيروسات القهقرية ، التي تم التقاطها في أحداث استدخال منفصلة في الخلايا الجرثومية للرئيسيات والقوارض والثدييات الأخرى، بشكل متكرر لأداء نفس دور اندماج الخلايا في نمو المشيمة على الرغم من عدم اشتراكها في أي أصل فيروسي قهقري مشترك. [ 42 ] ومن الأمثلة البارزة الأخرى جين Arc (Arc)، وهو جين يُحتمل أنه مشتق من عائلة Metaviridae ، ويلعب دورًا مهمًا في التواصل بين الخلايا العصبية عن طريق القفيصات في رباعيات الأطراف ، ومع ذلك فقد تم اكتشاف نظائر له في جينومات الحشرات ، حيث تم اكتسابه بشكل مستقل، على الأرجح من نفس المصدر القديم. [ 43 ]

مرض

ارتبط التنشيط غير الطبيعي للعناصر الفيروسية الداخلية البشرية (HERVs) الصامتة بأمراض المناعة الذاتية والالتهابات لدى الفقاريات، على الرغم من أن إثبات علاقة سببية مؤكدة لا يزال يمثل تحديًا في البحوث الطبية . [ 5 ] [ 44 ] قد تُنتج بعض العناصر الفيروسية الداخلية البشرية (HERVs) بشكل متقطع RNA وبروتينات شبيهة بالفيروسات القهقرية، والتي تتفاعل مع مستقبلات التعرف على الأنماط ، مما يؤدي إلى استجابة التهابية . وقد اقتُرحت بروتينات env المشتقة من HERV-W كعلامة حيوية لتطور التصلب المتعدد ، [ 45 ] بينما رُبط التعبير عن HERV-K بشكل مبدئي بتفاقم التنكس العصبي لدى مرضى التصلب الجانبي الضموري . [ 46 ] ومع ذلك، لا يزال من غير المؤكد ما إذا كان التنشيط المتقطع للعناصر الفيروسية الداخلية البشرية (HERVs) يُساهم بشكل فعال في إمراضية المرض ، أو ما إذا كان فرط التعبير عنها يعكس ببساطة التغيرات العامة في عوامل النسخ الخلوية التي تحدث في ظل الظروف الفسيولوجية المتغيرة للمرضى. [ 6 ]

تاريخ

في أواخر خمسينيات القرن العشرين، لاحظ هوارد تيمين أن الخلايا المتحولة بفيروس ساركوما روس تحتفظ بخصائص وراثية متغيرة في غياب فيروس قابل للكشف، مما أدى إلى فرضية مفادها أن جينومات الفيروسات القهقرية تُنسخ عكسيًا إلى حمض نووي ريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) وتُدمج بثبات في كروموسومات الخلية المضيفة كفيروسات أولية من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين . [ 47 ] [ 48 ] لم يُقبل هذا التفسير حتى اكتشاف إنزيم النسخ العكسي في جزيئات الفيروسات القهقرية عام 1970، مما أثبت في الوقت نفسه نموذج الفيروس الأولي ووفر الأساس لعملية التوطين الداخلي. حصل تيمين وبالتيمور ودولبيكو على جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1975 تقديرًا لهذا الاكتشاف. [ 49 ] [ 50 ] لاحقًا، تبين أن تسلسلات الفيروسات الأولية الداخلية في الدجاج تخضع لقوانين الوراثة المندلية، وهي عناصر مماثلة وُجدت بسرعة في جميع الثدييات. تم الكشف عن الطبيعة "الداخلية" عندما عولجت مزارع الخلايا الليفية الجنينية غير المصابة بالبروموديوكسي يوريدين ، الذي يطلق إسكات الجينات الناتج عن مثيلة الحمض النووي، وأنتج جزيئات MMTV . [ 48 ]

كان يُعتقد لاحقًا أن عملية التضمين الداخلي تقتصر على الفيروسات القهقرية. في عام 1975، اقترح فيكتور جدانوف مسارات يمكن من خلالها أن تتضمين جينات غير فيروسية قهقرية، وقد تم توضيح هذه المسارات لاحقًا باكتشاف تسلسلات مشتقة من فيروسات الفلافيفيروس متضمينةً داخل بعوضة الزاعجة المصرية في عام 2004. [ 51 ] وقد صُنفت هذه التسلسلات كعناصر فيروسية داخلية ، ومنذ ذلك الحين تم تحديدها في عدد متزايد من جينومات الحيوانات والنباتات، والتي تنتمي إلى جميع التصنيفات الرئيسية للفيروسات . [ 13 ] [ 14 ] [ 52 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. كاتزوراكيس ، أريس؛ جيفورد، روبرت ج. (2010). "العناصر الفيروسية الداخلية في الجينومات الحيوانية" . مجلة PLOS Genetics . 6 ( 11 ) e1001191. doi : 10.1371/journal.pgen.1001191 . PMC 2987831. PMID 21124940 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 فيشوت، سيدريك؛ جيلبرت، كليمنت (2012). "الفيروسات الداخلية: رؤى حول تطور الفيروسات وتأثيرها على بيولوجيا المضيف" . مجلة Nature Reviews Genetics . 13 (4): 283-296 . doi : 10.1038/nrg3199 . PMID 22421730 . 
  3. ↑ أيوساكون، باكورن؛ كاتزوراكيس، أريس (2015). "الفيروسات الداخلية: الربط بين التطور الفيروسي الحديث والقديم". علم الفيروسات . 479-480 (5): 26-37 . doi : 10.1016/j.virol.2015.02.011 . PMID 25771503 . 
  4. ↑ «دراسة عن حيوان الكوالا تكشف أدلة حول أصول الجينوم البشري» . ساينس ديلي . معهد علم الأحياء الجينومي، جامعة إلينوي في أوربانا-شامبين. 6 نوفمبر 2014. تاريخ الاطلاع: 30 مايو 2026 .
  5. 1 2 3 4 هولمز، إدوارد سي . (2011). "تطور العناصر الفيروسية الداخلية" . خلية المضيف والميكروب . 10 (4): 368-377 . doi : 10.1016/j.chom.2011.09.002 . PMC 7172163. PMID 22018237 .  
  6. 1 2 ستوي، جوناثان ب. (2012). "دراسات الفيروسات القهقرية الداخلية تكشف عن ملحمة تطورية مستمرة". مجلة نيتشر ريفيوز مايكروبيولوجي . 10 (6): 395-406 . doi : 10.1038/nrmicro2783 . PMID 22565131 . 
  7. ↑ شتاين، ريتشارد أ.؛ ديباولا، روزالي ف. (2023). "الفيروسات القهقرية الداخلية البشرية: أحافيرنا الجينومية ورفاقنا" . علم الجينوم الفيزيولوجي . 55 (6): 249-258 . doi : 10.1152/physiolgenomics.00171.2022 . PMID 37154499. تاريخ الاسترجاع: 22 يونيو 2026 . 
  8. ↑ بيرن، إيدان (18 أكتوبر 2022). "البشر 8% فيروس - كيف يلعب الحمض النووي الفيروسي القديم في جينومك دورًا في الأمراض البشرية والتطور" . ذا كونفرسيشن . تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 مايو 2026 .
  9. 1 2 3 مارتينز، هوغو؛ فيليسين، بال (2011). "تحسين تقدير وقت اندماج الفيروسات القهقرية الداخلية باستخدام البيانات الوراثية" . PLOS ONE . 6 (3) e14745. Bibcode : 2011PLoSO...614745M . doi : 10.1371/journal.pone.0014745 . PMC 3048862. PMID 21394200 .  
  10. 1 2 3 فان دير كويل، أنطوانيت كورنيليا (2024). "تغير معدل الطفرات وتحديات أخرى في تحديد عمر تسلسل 2-LTR لعمليات دمج الفيروسات القهقرية الداخلية لدى الرئيسيات" . مجلة التطور الجزيئي . 93 (1): 62-82 . doi : 10.1007/s00239-024-10225-5 . PMID 39715846 . 
  11. ^ جيانغ، رقي؛ تشو، جينغجون؛ ليو، يو؛ تشو، قوانغجين؛ فان، دونغدونغ؛ شيانغ، ليكسين؛ تشن، يي؛ شاو، جيان تشونغ (2025). "الفيروسات القهقرية الداخلية في التطور المشترك للفيروس المضيف: من التدجين الجينومي إلى الابتكار الوظيفي" . الجينات . 16 (8) 964. دوى : 10.3390 / الجينات 16080964 . بمك 12386078 . بميد 40870012 .  
  12. ↑ فيستون-لافيير، آنا-صوفي؛ كيسنفيل، هادي (2012). "يتأثر تطور تسلسل العناصر القابلة للنقل بسياق الجين". arXiv : 1209.0176 [ q-bio.GN ].
  13. 1 2 3 4 هوري، ماسايوكي؛ هوندا، تومويوكي؛ سوزوكي، يوشيهيرو؛ كوباياشي، يوكي؛ ديتو، تاكوجي؛ أوشيدا، تاتسو؛ إيكوتا، كازويوشي؛ جيرن، باتريك؛ جوجوبوري، تاكاشي؛ نعش، جون م. توموناجا ، كيزو (2010). “عناصر فيروس الحمض النووي الريبي غير الفيروسي الداخلي في جينومات الثدييات” . طبيعة . 463 (7277): 84– 87. بيب كود : 2010Natur.463...84H . دوى : 10.1038 / طبيعة08695 . بمك 2818285 . بميد 20054395 .  
  14. 1 2 بيلي، فلاديمير أ.؛ ليفين، أرنولد ج.؛ سكالكا، آنا ماري (2010). "وراثة غير متوقعة: عمليات دمج متعددة لتسلسلات فيروس بورنا القديم وفيروس إيبولا/ماربورغ في جينومات الفقاريات" . PLOS Pathogens . 6 (7) e1001030. doi : 10.1371/journal.ppat.1001030 . PMC 2912400. PMID 20686665 .  
  15. ↑ هوانغ، هاي-جيان؛ لي، يي-يوان؛ يي، تشوانغ-شين (2023). "استغلال عنصر فيروسي داخلي غير فيروسي رجعي في نطاطات النبات" . نيتشر كوميونيكيشنز . 14 (1) 7264. Bibcode : 2023NatCo..14.7264H . doi : 10.1038/s41467-023-43186-2 . PMC 10636211. PMID 37945658 .  
  16. ^ بالاتيني ، أمبرتو. ميسين، باسكال؛ كاربالار-ليجارازو، ريبيكا؛ أوميتو، لينو؛ ريزو، إليسا؛ تو، زيجيان؛ فان ريج، رونالد ب. بونيزوني ، ماريانجيلا (2017). "يُظهر علم الجينوم المقارن أن التكاملات الفيروسية وفيرة وتعبر عن piRNAs في ناقلات الفيروسات المفصلية Aedes aegypti و Aedes albopictus" . بي إم سي الجينوم . 18 (1) 512. بيب كود : 2017BMCG...18..512P . دوى : 10.1186/s12864-017-3903-3 . بمك 5496407 . بميد 28676109 .  
  17. 1 2 تشيبا، سوتارو؛ كوندو، هيديكي؛ تاني، أكيو؛ سيشو، دايسوكي؛ ساكاموتو، واتارو؛ كانيماتسو، ساتوكو؛ سوزوكي، نوبوهيرو (2011). "توسيع نطاق تسلسل الجينوم لفيروسات الحمض النووي الريبي غير الفيروسية في جينومات النبات" . مسببات الأمراض PLOS . 7 (7) هـ1002146. دوى : 10.1371/journal.ppat.1002146 . بمك 3136472 . بميد 21779172 .  
  18. ↑ فيجليا، أليكس جيه؛ بيستولاس، كاليا إس آي؛ فيجا ثوربر، ريبيكا إل. (2023). "العناصر الفيروسية الداخلية تكشف عن ارتباطات بين فيروس RNA غير رجعي وجينومات الدياتومات التكافلية" . مجلة كوميونيكيشنز بيولوجي . 6 (1) 566. doi : 10.1038/s42003-023-04917-9 . PMC 10235124. PMID 37264063 .  
  19. ↑ جيلبرت، كليمنت؛ فيشوت، سيدريك (2010). "الأحافير الجينومية تُعاير التطور طويل الأمد لفيروسات التهاب الكبد" . مجلة PLOS Biology . 8 (9) e1000495. doi : 10.1371/journal.pbio.1000495 . PMC 2950124. PMID 20927357 .  
  20. ↑ سوه، ألكسندر؛ بروسيوس، يورغن؛ شميتز، يورغن؛ كريغز، يان أولي (2013). "يكشف جينوم فيروس قديم من العصر الوسيط عن تطور فيروسات التهاب الكبد ب". نيتشر كوميونيكيشنز . 4 1791. Bibcode : 2013NatCo...4.1791S . doi : 10.1038/ncomms2798 . PMID 23653203 . 
  21. ^ فاسيليف، هيلينا؛ جيرينج ، أندرو دي دبليو. شوازن، ناتالي؛ تيتشيني، بيير إيف؛ موموس ، فلوريان (3 يوليو 2023). "Caulimovirids الذاتية: الحفريات والزومبي والعيش في الجينومات النباتية" . الجزيئات الحيوية . 13 (7): 1069. دوى : 10.3390/biom13071069 . بمك 10377300 . بميد 37509105 .  
  22. ^ جيرينج ، أندرو د.و. شوازن، ناتالي؛ فيزولي، سيلفيا؛ شاراسكين، تانيا؛ فيلاسكو، ريكاردو؛ كويسنفيل، هادي؛ تيتشيني، بيير إيف. "تسلسلات الكوليموفيريد الداخلية منتشرة على نطاق واسع في الجينومات النباتية" (PDF) .
  23. ^ شابان، ماتيو. بورينز، فرانك كريستوف؛ دوروي، بيير أوليفييه؛ بوكس، ستيفاني؛ فيرنيري، ماري ستيفاني؛ رودييه جود، مارغريت؛ باربي، فاليري؛ جيرال، فيليب؛ إيسكرا كاروانا، ماري لاين (أغسطس 2013). "ثلاثة أنواع فيروسية معدية تنتظر في جينوم الموز" . مجلة علم الفيروسات . 87 (15): 8624-8637 . دوى : 10.1128/JVI.00899-13 . بمك 3719817 . بميد 23720724 . تم الاسترجاع 18 يونيو 2026 .  
  24. 1 2 ريشرت-بوغيلر، كاتيا ر.؛ فيجفربيرغ، كيتي؛ عليساوي، أسامة؛ تشوفونغ، جيلبرت ن.؛ هيسلوب-هاريسون، جيه إس؛ شوارزاشر، ترود (2021). "مشاركة الحمض النووي الريبي متعدد الوظائف في تضاعف وإعادة تركيب وتنظيم الفيروسات النباتية الداخلية شبه الرجعية (EPRVs)" . مجلة فرونتيرز إن بلانت ساينس . 12 689307. Bibcode : 2021FrPS...1289307R . doi : 10.3389/fpls.2021.689307 . PMC 8256270. PMID 34234799 .  
  25. ↑ ريشرت-بوغيلر، كاتيا ر.؛ إسكرا-كاروانا، ماري-لين إسكرا-كاروانا؛ كيشيما، يوجي (2022). "افتتاحية: تفاعلات فيروس الحمض النووي مع النبات المضيف من التضاد إلى التوطين الداخلي" . مجلة فرونتيرز إن بلانت ساينس . 13 1014516. رمز Bibcode : 2022FrPS...1314516R . doi : 10.3389 / fpls.2022.1014516 . PMC 9493344. PMID 36119616 .  
  26. ↑ شارما، فيكاس؛ ليفوفر، بيير؛ روماجناك، فيليب؛ فيلو، دينيس؛ تيتشيني، بيير-إيف؛ مارتن، دارين ب.؛ موموس، فلوريان (2020). "دراسة واسعة النطاق تكشف عن انتشار ووظيفة محتملة لتسلسلات الفيروسات الجيمينية الداخلية في النباتات" . تطور الفيروسات . 6 (2) veaa071. doi : 10.1093/ve/veaa071 . PMC 7758297. PMID 33391820 .  
  27. ↑ ستاغينوس، كريستينا؛ ريشرت-بوغيلر، كاتيا ر. (2006). "الفيروسات الشبيهة بالفيروسات الداخلية: مسافرون ذوو وجهين في جينوم النبات" . اتجاهات في علوم النبات . 11 (10): 485-491 . Bibcode : 2006TPS....11..485S . doi : 10.1016/j.tplants.2006.08.008 . PMID 16949329 . 
  28. ↑ "الاختباء في ظلال الجينوم: كيف تغذي الفيروسات العملاقة تطور الطحالب" . Phys.org . جامعة فرجينيا للتكنولوجيا. 18 نوفمبر 2020.
  29. 1 2 3 4 ساري، لوك أ؛ كيم، إيانا ف. أوفتشينيكوف، فلاديمير؛ أوليفيتا، البحرية؛ شوقا، هيروشي؛ دودين، أمية؛ سيبي بيدروس، أرناو؛ دي ميندوزا، أليكس (2024). "مثيلة الحمض النووي تمكن من التكاثر الداخلي المتكرر للفيروسات العملاقة في قريب حيواني" . تقدم العلوم . 10 (28) eado6406. بيب كود : 2024SciA...10O6406S . دوى : 10.1126/sciadv.ado6406 . بمك 11244446 . بميد 38996012 .  
  30. 1 2 3 ماكيون، دين؛ كورمييه، ألكسندر؛ شرودر، ديكلان؛ كولو، أرنو؛ تادرينت، ناتشيدا؛ كوك، ج. مارك؛ كور، إروان (2025). "عناصر فيروسية عملاقة داخلية متعددة ومتنوعة ضمن جينوم طحلب بني" . تطور الفيروسات . 11 (1) veaf009. doi : 10.1093/ve/veaf009 . PMC 11890097. PMID 40061209 .  
  31. 1 2 جيفاجي، عبد علي م.؛ كاركي، سانجيتا؛ فرانكن، إيما؛ إيرازو جارسيا، ماريا ب. بارث، زاك ك. إيلوارد، فرانك أو. (2025). "العناصر الفيروسية الداخلية العملاقة في جينوم نموذج الاحتجاج Euglena gracilis تكشف عن تفاعلات سابقة مع الفيروسات العملاقة" . مجلة علم الفيروسات . 99 (9) e00713-25. دوى : 10.1128/jvi.00713-25 . بمك 12455990 . بميد 40856505 .  
  32. 1 2 منير الزمان، محمد. وينهايمر، ألينا ر. مارتينيز-جوتيريز، كارولينا أ؛ إيلوارد ، فرانك أو. (2020). "التكاثر الداخلي على نطاق واسع للفيروسات العملاقة يشكل جينومات الطحالب الخضراء" . طبيعة . 588 (7836): 141– 145. بيب كود : 2020Natur.588..141M . دوى : 10.1038/s41586-020-2924-2 . بميد 33208937 . 
  33. ↑ «علماء الأحياء يكتشفون إدخالات فيروس عملاق قديم في جينوم طفيلي وحيد الخلية» . Sci.News . 16 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 مايو 2026 .
  34. ↑ فورتير، باتريك؛ جايا، مورغان (2021). "فيروسات الحمض النووي العملاقة تُحقق قفزات كبيرة في تطور حقيقيات النوى" . مجلة Cell Host and Microbe . 29 (2): 152-154 . doi : 10.1016/j.chom.2021.01.008 . PMID 33571441 . 
  35. ↑ فيشر، ماتياس ج.؛ هاكل، توماس (2016). "اندماج جينوم العائل وإعادة تنشيط فيروس مافيروس العملاق بواسطة الفيروس" . مجلة نيتشر . 540 (7632): 288-291 . Bibcode : 2016Natur.540..288F . doi : 10.1038/nature20593 . PMID 27929021 . 
  36. ↑ كوسلوفا، آنا؛ هاكل، توماس؛ فيشر، ماتياس ج. (2024). "الفيروسات الداخلية نشطة وتخفف من عدوى الفيروس العملاق في الطلائعيات البحرية Cafeteria burkhardae" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 121 (11) e2314606121. Bibcode : 2024PNAS..12114606K . doi : 10.1073/pnas.2314606121 . PMC 10945749. PMID 38446847 .  
  37. ↑ هاكل، توماس؛ دوبونشيل، سارة؛ بارينهوف، كارينا؛ واينمان، أليكسا؛ فيشر، ماتياس ج. (2021). " الفيروسات الملتهمة والعناصر المتنقلة الرجعية تستعمر جينومات سوطيات غيرية التغذية" . eLife . 10 e72674. doi : 10.7554/eLife.72674 . PMC 8547959. PMID 34698016 .  
  38. يونغ، إد (12 يناير 2018). "خلايا الدماغ قادرة على تبادل المعلومات باستخدام جين منقول من الفيروسات" . مجلة ذا أتلانتيك . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2018.
  39. ↑ يونغ، إد (12 يناير 2018). "خلايا الدماغ قادرة على تبادل المعلومات باستخدام جين منقول من الفيروسات" . مجلة ذا أتلانتيك . مؤرشف من الأصل في 12 يناير 2018.
  40. ↑ "ماذا يحدث عندما يصبح الفيروس جزءًا دائمًا من جينومك؟" . إلومينا . شركة إلومينا. 11 يناير 2024. تم الاطلاع عليه في 16 يونيو 2026 .
  41. ↑ لوبيز دا سيلفا، أماندا؛ لويز ميراندا غيديس، برونو (2024). "ما وراء مسببات الأمراض: الإرث الجيني المثير للاهتمام للفيروسات القهقرية الداخلية في فسيولوجيا المضيف" . مجلة فرونتيرز في علم الأحياء الخلوي والعدوى . 14 1379962. doi : 10.3389/fcimb.2024.1379962 . PMC 11035796. PMID 38655281 .  
  42. ↑ شيمودي، سايومي (2023). " اكتساب الفيروسات القهقرية الداخلية وتكييفها في مشيمة الثدييات" . الجزيئات الحيوية . 13 (10) 1482. doi : 10.3390/biom13101482 . PMC 10604696. PMID 37892164 .  
  43. ↑ سيباروف، ديمتري أ.؛ تسيتساريف، فاسيلي؛ فولنوفا، آنا؛ فاجانوفا، أناستاسيا ن.؛ ألفيس، جاناينا؛ روخاس، ليجير؛ سانابريا، بريسيلا؛ إجناشينكوفا، آلا؛ سافاج، إلتون د.؛ إنيوشين، ميخائيل (7 يوليو 2023). "بروتين آرك، وهو بقايا فيروس قهقري قديم، يُشكّل جسيمات شبيهة بالفيروسات، تُنتجها الخلايا العصبية بكثرة أثناء نوبات الصرع، ويؤثر على قابلية الإصابة بالصرع في نماذج القوارض" . فرونتيرز إن نيورولوجي . 14c 1201104. doi : 10.3389/fneur.2023.1201104 . PMC 10355128. PMID 37483450 .  
  44. ↑ ستيتسون، دانيال ب . (10 أكتوبر 2012). "العناصر الوراثية الداخلية وأمراض المناعة الذاتية" . الرأي الحالي في علم المناعة . 24 (6): 692-697 . doi : 10.1016/j.coi.2012.09.007 . PMC 4005353. PMID 23062469 .  
  45. ↑ روبيرتو، س.؛ دومينغيز-موزو، م.إ.؛ غارسيا-مارتينيز، م.أ.؛ كوسو، د.؛ سيتشي، ل.أ.؛ ألفاريز-لافوينتي، ر. (2025). " تحليل الاستجابة المناعية لبروتينات غلاف HERV-W في التصلب المتعدد: مؤشرات حيوية محتملة لتطور المرض" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 15 1505239. doi : 10.3389/fimmu.2024.1505239 . PMC 11754046. PMID 39850873 .  
  46. ↑ لي، وينكسو؛ لي، ميونغ هوا؛ هندرسون، ليزا؛ تياجي، ريتشا؛ ناث، أفيندرا (30 سبتمبر 2015). " يساهم الفيروس القهقري الداخلي البشري-K في مرض الخلايا العصبية الحركية" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 7 (307): 307ra153. doi : 10.1126/scitranslmed.aac8201 . PMC 6344353. PMID 26424568 .  
  47. ↑ وايس، روبن أ . (2006). "اكتشاف الفيروسات القهقرية الداخلية" . علم الفيروسات القهقرية . 3 67. doi : 10.1186/1742-4690-3-67 . PMC 1617120. PMID 17018135 .  
  48. 1 2 فايس، روبن أ . (2013). "حول مفهوم وتوضيح الفيروسات القهقرية الداخلية" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية ب . 368 (1626) 20120494. doi : 10.1098/rstb.2012.0494 . PMC 3758183. PMID 23938757 .  
  49. ↑ بالتيمور، ديفيد (1970). "بوليميراز الحمض النووي المعتمد على الحمض النووي الريبي في فيروسات أورام الحمض النووي الريبي". مجلة نيتشر . 226 (5252): 1209-1211 . Bibcode : 1970Natur.226.1209B . doi : 10.1038/2261209a0 . PMID 4316300 . 
  50. ↑ تيمين، هوارد م.؛ ميزوتاني، ساتوشي (1970). "بوليميراز الحمض النووي المعتمد على الحمض النووي الريبي في فيروسات ساركوما روس". نيتشر . 226 (5252): 1211-1213 . Bibcode : 1970Natur.226.1211T . doi : 10.1038/2261211a0 . PMID 4316301 . 
  51. ↑ كروشو، ستيفان؛ كوك، شيلي؛ عطوي، حسام؛ شاريل، ريمي ن.؛ بلحوشيه، مراد؛ دي لامباليري، كزافييه (2004). "تستمر تسلسلات فيروسات الحمض النووي الريبي المرتبطة بفيروسات الفلافيفيروس في شكل حمض نووي منقوص الأكسجين مدمج في جينوم بعوض جنس الزاعجة ". مجلة علم الفيروسات العام . 85 (7): 1971-1980 . doi : 10.1099/vir.0.79850-0 . PMID 15218177 . 
  52. ↑ تارلينتون، راشيل إي.؛ ميرز، جوان؛ يونغ، بول ر. (2006). "غزو الفيروسات القهقرية لجينوم الكوالا". مجلة نيتشر . 442 (7098): 79-81 . Bibcode : 2006Natur.442...79T . doi : 10.1038/nature04841 . PMID 16823452 .