RO5263397

RO5263397 هو ناهض جزئي إلى ناهض كامل لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1) . ^{[ 9 ] [ 4 ]} تتراوح قيم تركيزه الفعال النصفي الأقصى (EC50) من 0.12 إلى 7.5 نانومتر لمستقبل _TAAR1 في الفئران (mTAAR1)، ومن 35 إلى 47 نانومتر لمستقبل TAAR1 في الجرذان (rTAAR1)، و251 نانومتر لمستقبل TAAR1 في قرد المكاك ، ومن 17 إلى 85 نانومتر لمستقبل TAAR1 في الإنسان (hTAAR1). ^{[ 3 ] [ 9 ] [ 4 ] [ 5 ]} تبلغ فعاليته الذاتية (E _max ) من 59 إلى 100% عند mTAAR1، ومن 69 إلى 76% عند rTAAR1، و85% عند TAAR1 لدى قرد المكاك، ومن 81 إلى 82% عند hTAAR1. ^{[ 9 ] [ 4 ] [ 5 ]}    

أظهرت إحدى الدراسات المقارنة أن الدواء يتمتع بفعالية أعلى بمقدار 392 ضعفًا على مستقبل mTAAR1 مقارنةً بمستقبل hTAAR1 في المختبر ، على الرغم من أنه لا يزال ينشط ^مستقبل hTAAR1 بفعالية منخفضة النانومول ( EC50 = 0.12  ). ^[ ₁₀ ^{] [ 5 ]}

وُجد أن المركب RO5263397 يزيد من معدلات إطلاق النبضات العصبية في الخلايا العصبية الدوبامينية في منطقة السقيفية البطنية (VTA) والخلايا العصبية السيروتونينية في نواة الرفاء الظهرية (DRN) في شرائح دماغ الفئران خارج الجسم الحي . ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 11 ]} وهذا يُخالف فعالية مُحفزات مستقبلات TAAR1 عالية الفعالية ، مثل p -tyramine و RO5166017 و RO5256390 ، التي تُثبط هذه الخلايا العصبية في هذه الأنظمة، ولكنه يُشابه زيادة معدلات إطلاق النبضات العصبية مع مُضاد مستقبلات TAAR1، EPPTB ، مما يدعم التأثير المُحفز الجزئي للمركب RO5263397 على مستقبلات mTAAR1. ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 11 ]} كما يُمكن للمركب RO5263397 أن يُعكس جزئيًا، وبشكل مُعتمد على الجرعة، التأثيرات المُثبطة للمركب RO5256390 على إطلاق النبضات العصبية أحادية الأمين في شرائح الدماغ خارج الجسم الحي . ^{[ 11 ]} على عكس الخلايا العصبية الدوبامينية في منطقة السقيفية البطنية (VTA) والخلايا العصبية السيروتونينية في نواة الرفاء الظهرية (DRN)، لم يكن لـ RO5263397 أي تأثير على الخلايا العصبية النورأدرينالية في الموضع الأزرق (LC) في هذا الجهاز، حيث لا يُعبر عن مستقبل TAAR1 بشكل ملحوظ. ^{[ 11 ] [ 12 ]} تغيب تأثيرات RO5263397 على ترددات إطلاق النبضات العصبية للخلايا العصبية أحادية الأمين في فئران TAAR1 المعدلة وراثيًا . ^{[ 4 ]} وقد وُجد أن RO5263397 يمنع تمامًا إطلاق الدوبامين الناتج عن الميثامفيتامين في شرائح دماغية من النواة المتكئة (NAcc) للفئران خارج الجسم الحي . ^{[ 10 ] [ 1 ] [ 13 ]} في المقابل، لم يكن لـ RO5263397 بحد ذاته أي تأثير على تدفق الدوبامين الزائد في شرائح NAcc للفئران خارج الجسم الحي . ^{[ 13 ]}

لا يؤثر المركب RO5263397 وحده على النشاط الحركي لدى القوارض في الجسم الحي . ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} وبالمثل، لم يؤثر RO5263397 على النشاط الحركي لدى القرود. ^{[ 17 ]} في المقابل، وُجد أن RO5263397 يثبط فرط الحركة الناجم عن الكوكايين في الفئران في الجسم الحي بشكل كامل ومعتمد على الجرعة . ^{[ 4 ]} كما أنه يثبط فرط الحركة الناجم عن مضادات مستقبلات NMDA، الفينسيكليدين (PCP) و L-687,414، في الفئران في الجسم الحي بشكل معتمد على الجرعة . ^{[ 4 ]} وقد أحدث كل من ناهض مستقبلات TAAR1 الكامل RO5166017 وناهض مستقبلات TAAR1 الجزئي عالي الفعالية RO5256390، بالإضافة إلى مضاد الذهان أولانزابين ، تأثيرات مماثلة في هذه النماذج. ^{[ 4 ]} وبالمثل، أظهر المركب RO5263397 نمطًا من النشاط الدماغي لدى القوارض مشابهًا لنمط مضادات الذهان. ^{[ 4 ]} إضافةً إلى ذلك، يثبط RO5263397 فرط الحركة بقوة في فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى ناقل الدوبامين (DAT). ^{[ 5 ]} تشير النتائج السابقة إلى أن منبهات مستقبلات TAAR1، مثل RO5263397، تمتلك خصائص مشابهة لمضادات الذهان. ^{[ 1 ] [ 4 ]} على عكس مضادات الذهان التقليدية، لم يُظهر RO5263397 أعراضًا خارج هرمية، مثل الجمدة، لدى الفئران، بل منع جزئيًا الجمدة الناجمة عن الهالوبيريدول ، مما يشير إلى إمكانية تحسين مستوى تحمله . ^{[ 4 ]}

أظهرت الدراسات أن المركب RO5263397 يقلل من التحسس السلوكي الناجم عن الكوكايين في الفئران. ^{[ 1 ] [ 18 ] [ 14 ]} وبالمثل، فإنه يقلل من ظهور سلوك تفضيل المكان المشروط (CPP) الناتج عن الكوكايين في الفئران، ولكنه لا يؤثر على تطوره. ^{[ 14 ]} وعلى غرار الكوكايين، يُخفف المركب RO5263397، بشكل متناسب مع الجرعة، من التحسس السلوكي للميثامفيتامين، ويقلل من تعاطي الميثامفيتامين ذاتيًا، ويمنع عودة سلوكيات البحث عن الميثامفيتامين في القوارض. ^{[ 1 ] [ 15 ] [ 13 ]} كما أنه يُخفف من الاندفاعية الناجمة عن الميثامفيتامين في القوارض. ^{[ 1 ] [ 19 ]} وبشكل عام، وُجد أن هذا الدواء يُثبط التأثيرات المنشطة والمعززة التي يُحدثها الميثامفيتامين والكوكايين والنيكوتين في الحيوانات الحية . ^{[ 10 ]} تم التوصل إلى نتائج مماثلة للمورفين والإيثانول . ^{[ 1 ] [ 20 ] [ 21 ]} يُظهر RO5263397 تأثيرات مشابهة لتلك التي تُظهرها ناهضات مستقبلات TAAR1 الكاملة ، مثل RO5256390، في الجسم الحي من حيث تعديل التأثيرات النفسية المنشطة. ^{[ 10 ] [ 1 ]} على عكس الميثامفيتامين وغيره من العقاقير التي يُساء استخدامها ، فإن RO5263397 نفسه لا يُعطى ذاتيًا بأي جرعة، ولا يُظهر أي احتمالية لإساءة الاستخدام . ^{[ 1 ] [ 13 ]}

أظهر الدواء تأثيرات محفزة لليقظة ، ومحسّنة للوظائف الإدراكية ، ومضادة للاكتئاب في القوارض و/أو القرود. ^{[ 10 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 22 ] [ 16 ] [ 5 ] [ 17 ]} ويبدو أن تأثيرات RO5263397 المحفزة لليقظة تتوسطها إشارات الدوبامين، وتحديدًا زيادة تنشيط مستقبلات الدوبامين D1 _و D2 . ^{[ 23 ]} وعلى غرار ناهضات TAAR1 الأخرى مثل RO5166017 وRO5256390، يُظهر RO5263397 تأثيرات سلبية في الحيوانات. ^{[ 24 ] [ 25 ]} _{وقد أُفيد أن} الدواء يؤثر على مقاييس الوظائف التنفيذية في الفئران، مثل زيادة الانتباه ، وتقليل المرونة الإدراكية ، وتعديل الاندفاعية . ^{[ 26 ]} وقد أُفيد أن RO5263397 يثبط العدوانية والسلوك الشبيه بالتهيج الذي يشبه التوحد والناجم عن نقص السيروتونين والتعرض قبل الولادة لحمض الفالبرويك . ^{[ 27 ] [ 28 ]}