الانتقائية الوظيفية

الموسوعة الحرة

الانتقائية الوظيفية (أو "تهريب المحفزات"، و"التحفيز المتحيز"، و"الإشارات المتحيزة"، و"تحيز الربيطة" و"المشاركة التفاضلية") هي الانتقائية المعتمدة على الربيطة لبعض مسارات نقل الإشارة بالنسبة إلى ربيطة مرجعية (غالبًا الهرمون الداخلي أو الببتيد) عند نفس المستقبل . [1] يمكن أن تكون الانتقائية الوظيفية موجودة عندما يكون لدى المستقبل عدة مسارات محتملة لنقل الإشارة. وبالتالي فإن الدرجة التي يتم بها تنشيط كل مسار تعتمد على الربيطة التي ترتبط بالمستقبل. [2] تتميز الانتقائية الوظيفية، أو الإشارات المتحيزة، على نطاق واسع في مستقبلات البروتين ج المقترنة (GPCRs). [3] يظهر عدد من المحفزات المتحيزة، مثل تلك الموجودة في مستقبلات المسكارينية M2 التي تم اختبارها كمسكنات [4] أو أدوية مضادة للانتشار، [5] أو تلك الموجودة في مستقبلات الأفيون التي تتوسط الألم، إمكانية زيادة الخصائص المفيدة في عائلات مستقبلات مختلفة مع تقليل الآثار الجانبية. على سبيل المثال، أظهرت الدراسات السريرية الأولية التي أجريت باستخدام ناهضات متحيزة لبروتين ج عند مستقبلات الأفيونيات μ فعالية مكافئة لعلاج الألم مع انخفاض خطر الإدمان المحتمل والاكتئاب التنفسي . [1] [6] تشير الدراسات داخل نظام مستقبلات الكيموكين أيضًا إلى أن الناهضة المتحيزة لمستقبلات البروتين ج ذات صلة فسيولوجية. على سبيل المثال، تسبب ناهض متحيز لبيتا أريستين لمستقبل الكيموكين CXCR3 في تحفيز كيميائي أكبر للخلايا التائية مقارنةً بناهض متحيز لبروتين ج. [7]

الانتقائية الوظيفية مقابل الانتقائية التقليدية

لقد تم اقتراح الانتقائية الوظيفية لتوسيع التعريفات التقليدية لعلم الأدوية .

تفترض علم الأدوية التقليدي أن الربيطة يمكن تصنيفها إما على أنها ناهضة (كاملة أو جزئية)، أو مضادة أو مؤخرًا ناهضة عكسية من خلال نوع فرعي محدد من المستقبلات، وأن هذه الخاصية ستكون متسقة مع جميع أنظمة المؤثر ( الرسول الثاني ) المرتبطة بهذا المستقبل. وفي حين أن هذه العقيدة كانت العمود الفقري لتفاعلات الربيطة والمستقبلات لعقود من الزمان الآن، فإن البيانات الأحدث تشير إلى أن هذا التعريف الكلاسيكي لارتباطات الربيطة والبروتين لا ينطبق على عدد من المركبات؛ يمكن تسمية هذه المركبات بمضادات ناهضة مختلطة .

تفترض الانتقائية الوظيفية أن الربيطة قد تنتج بطبيعتها مزيجًا من الخصائص الكلاسيكية من خلال شكل مستقبل واحد اعتمادًا على مسار المؤثر المقترن بهذا المستقبل. على سبيل المثال، لا يمكن تصنيف الربيطة بسهولة على أنها منبه أو مضاد، لأنها قد تكون مزيجًا من الاثنين، اعتمادًا على مسارات نقل الإشارة المفضلة لها. وبالتالي، يجب تصنيف مثل هذه الربيطة بدلاً من ذلك على أساس تأثيراتها الفردية في الخلية، بدلاً من كونها إما منبهة أو مضادة لمستقبل.

تم إجراء هذه الملاحظات في عدد من أنظمة التعبير المختلفة ، وبالتالي فإن الانتقائية الوظيفية ليست مجرد ظاهرة عرضية لنظام تعبير معين.

أمثلة

يحدث أحد الأمثلة البارزة للانتقائية الوظيفية مع مستقبل 5-HT 2A ، وكذلك مستقبل 5-HT 2C . السيروتونين ، الربيطة الداخلية الرئيسية لمستقبلات 5-HT ، هو ناهض انتقائي وظيفيًا في هذا المستقبل، حيث ينشط فسفوليباز سي (الذي يؤدي إلى تراكم ثلاثي فوسفات الإينوزيتول )، لكنه لا ينشط فسفوليباز أ2 ، مما يؤدي إلى إشارات حمض الأراكيدونيك . ومع ذلك، فإن المركب الداخلي الآخر ديميثيل تريبتامين ينشط إشارات حمض الأراكيدونيك عند مستقبل 5-HT 2A ، كما تفعل العديد من المهلوسات الخارجية مثل DOB وثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك (LSD). والجدير بالذكر أن LSD لا ينشط إشارات IP 3 من خلال هذا المستقبل إلى أي مدى كبير. (على العكس من ذلك، فإن LSD، على عكس السيروتونين، لديه تقارب لا يُذكر لشكل 5-HT 2C-VGV ، وهو غير قادر على تعزيز إطلاق الكالسيوم، وبالتالي فهو انتقائي وظيفيًا عند 5-HT 2C . [8] ) الأوليغومرات، على وجه التحديد 5-HT 2A - mGluR2أداة تلميح مستقبلات الغلوتامات الأيضية 2 تتوسط هذه التأثيرات المتغايرة ، بعض نظائر مستقبلات 5-HT 2 المباشرة. وقد يفسر هذا سبب وجود تأثيرات مخدرة لبعض ناهضات مستقبلات 5-HT 2 المباشرة ، في حين أن المركبات التي تزيد بشكل غير مباشر من إشارات السيروتونين عند مستقبلات 5-HT 2 لا تفعل ذلك بشكل عام، على سبيل المثال: مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، ومثبطات أحادي الأمين أوكسيديز (MAOIs)، والأدوية التي تستخدم ناهضات مستقبلات 5HT 2A التي لا تحتوي على نشاط تكويني عند ثنائي mGluR2 ، مثل الليزوريد . [9]

يُعتقد أن تيانيبتين ، وهو مضاد اكتئاب غير نمطي ، يُظهر انتقائية وظيفية عند مستقبلات الأفيونيات μ للتوسط في تأثيراته المضادة للاكتئاب. [10] [11]

أوليسيريدين هو ناهض لمستقبلات الأفيونيات μ والذي تم وصفه بأنه انتقائي وظيفيًا تجاه البروتين G وبعيدًا عن مسارات β-arrestin2. [12] ومع ذلك، تسلط التقارير الأخيرة الضوء على أنه بدلاً من الانتقائية الوظيفية أو "تحيز البروتين G"، فإن هذا الناهض له فعالية جوهرية منخفضة. [13] في الجسم الحي ، تم الإبلاغ عن أنه يتوسط في تخفيف الألم دون تحمل أو آثار جانبية في الجهاز الهضمي.

تُظهر مستقبلات الأفيون دلتا SNC80 وARM390 انتقائية وظيفية يُعتقد أنها ترجع إلى قدرتها المختلفة على التسبب في استيعاب المستقبلات . [14] في حين يتسبب SNC80 في استيعاب مستقبلات الأفيون دلتا، فإن ARM390 يسبب استيعابًا ضئيلًا جدًا للمستقبلات. [14] من الناحية الوظيفية، يعني هذا أن تأثيرات SNC80 (مثل التسكين ) لا تحدث عندما تتبع الجرعة الأولى جرعة لاحقة، في حين تستمر تأثيرات ARM390. [14] ومع ذلك، لا يزال التسامح مع تسكين ARM390 يحدث في النهاية بعد جرعات متعددة، وإن كان من خلال آلية لا تنطوي على استيعاب المستقبلات. [14] ومن المثير للاهتمام أن التأثيرات الأخرى لـ ARM390 (مثل انخفاض القلق) تستمر بعد حدوث التسامح مع تأثيراته المسكنة. [14]

تم إثبات مثال على الانتقائية الوظيفية لتحيز التمثيل الغذائي لبروتين نقل الإلكترون اختزال السيتوكروم بي 450 (POR) مع ربط ربيطات الجزيئات الصغيرة التي أظهرت تغييرًا في تكوين البروتين والتفاعل مع العديد من بروتينات الشريك المؤكسدة لـ POR. [15]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ ab Smith, Jeffrey S.; Lefkowitz, Robert J.; Rajagopal, Sudarshan (2018-01-05). "Biased signalling: from simple switches to allosteric microprocessors". Nature Reviews. Drug Discovery . 17 (4): 243–260. doi :10.1038/nrd.2017.229. ISSN  1474-1784. PMC 5936084.  PMID 29302067  .
  2. ^ Simmons MA (يونيو 2005). "الانتقائية الوظيفية، الاتجار الموجه بالربيط، التحفيز النوعي للتكوين: ما معنى هذا الاسم؟". Mol. Interv . 5 (3): 154–7. doi :10.1124/mi.5.3.4. PMID  15994454.
  3. ^ بوك ، أندرياس. ميرتن، نيكول. شراج، رامونا؛ دالانوسي، كليليا؛ باتز، جوليا؛ كلوكنر، جيسيكا؛ شميتز، ينس؛ ماتيرا، كارلو. سيمون، كاتارينا؛ كيبيج، آنا؛ بيترز، لوكاس. مولر، أنكي؛ شروبانج لي، ياسمين؛ ترانكلي، كريستيان؛ هوفمان، كارستن. دي أميسي، ماركو؛ هولزغرابي، أولريكي؛ كوستينيس، إيفي؛ موهر، كلاوس (2012). "الدهليز الخيفي لمستقبل حلزوني عبر الغشاء يتحكم في اقتران البروتين G". اتصالات الطبيعة . 3 (1): 1044. بيب كود :2012NatCo...3.1044B. دوى :10.1038/ncomms2028. ISSN 2041-1723  . PMC 3658004. PMID  22948826. 
  4. ^ ماتيرا، كارلو؛ فلاميني، ليزا؛ كوادري، مارتا؛ فيفو، فالنتينا؛ بالابيني، فيجيليو؛ هولزجراب، أولريك؛ موهر، كلاوس؛ دي أميسي، ماركو؛ باروسيلي، إليزابيتا؛ بيرتوني، سيمونا؛ دالانوسي، كليليا (2014). "مستقبلات الأستيل كولين المسكارينية من نوع بيس (أمونيوم): التخليق والتمييز الوظيفي المختبري والتقييم الحيوي لنشاطها المسكن للألم". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 75 : 222-232. doi :10.1016/j.ejmech.2014.01.032. ISSN  0223-5234. PMID  24534538.
  5. ^ كريستوفارو، إيلاريا؛ سبينيلو، زايرا؛ ماتيرا، كارلو. فيوري، ماريو؛ كونتي، لوتشيانو؛ دي أميسي، ماركو؛ دالانوسي، كليليا؛ تاتا، أدا ماريا (2018). "تنشيط مستقبلات الأسيتيل كولين المسكارينية M2 بواسطة ناهض هجين يعزز التأثيرات السامة للخلايا في الخلايا الجذعية لسرطان الورم الأرومي الدبقي GB7". الكيمياء العصبية الدولية . 118 : 52-60. دوى :10.1016/j.neuint.2018.04.010. ISSN  0197-0186. بميد  29702145. S2CID  207125517.
  6. ^ مانجليك، آشيش؛ لين، هنري؛ أريال، ديبندرا ك؛ ماكورفي، جون د؛ دينجلر، دانييلا؛ كوردر، جريجوري؛ ليفيت، أنات؛ كلينج، رالف سي؛ بيرنات، فياشاسلاو (8 سبتمبر 2016). "الاكتشاف القائم على البنية لمسكنات الأفيون ذات الآثار الجانبية المخفضة". نيتشر . 537 (7619): 185-190. رمز Bibcode :2016Natur.537..185M. doi :10.1038/nature19112. ISSN  1476-4687. PMC 5161585. PMID 27533032  . 
  7. ^ سميث، جيفري س.؛ نيكلسون، لويل ت.؛ سووانبراديد، جوتاماس؛ جلين، راشيل أ.؛ كناب، نيكول م.؛ ألاجيسان، بريا؛ جندري، جيمي ن.؛ ويرمان، توماس س.؛ أتووتر، أمبر ريك (2018-11-06). "المحفزات المتحيزة لمستقبل الكيموكين CXCR3 تتحكم بشكل مختلف في التاكسي الكيميائي والالتهاب". ساينس سيجنال . 11 (555): eaaq1075. doi :10.1126/scisignal.aaq1075. ISSN  1937-9145. PMC 6329291. PMID  30401786 . 
  8. ^ Backstrom, Jon R; Chang, Mike S; Chu, Hsin; Niswender, Colleen M; Sanders-Bush, Elaine (Aug 1, 1999). "Agonist-Directed Signaling of Serotonin 5-HT2C Receptors: Differences Between Serotonin and Lysergic Acid Diethylamide (LSD)". Neuropsychopharmacology . 21 (2): 77–81. doi : 10.1016/S0893-133X(99)00005-6 . PMID  10432492. S2CID  25007217.
  9. ^ Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, Javitch JA, Roth BL , Christopoulos A, Sexton PM, Miller KJ, Spedding M, Mailman RB (يناير 2007). "الانتقائية الوظيفية والمفاهيم الكلاسيكية لعلم الأدوية الكمي". J. Pharmacol. Exp. Ther . 320 (1): 1–13. doi :10.1124/jpet.106.104463. PMID  16803859. S2CID  447937.
  10. ^ صامويلز با، Nautiyal KM، Kruegel AC، Levinstein MR، Magalong VM، Gassaway MM، Grinnell SG، Han J، Ansonoff MA، Pintar JE، Javitch JA، Sames D، Hen R (2017). "الآثار السلوكية لمضادات الاكتئاب Tianeptine تتطلب مستقبلات Mu الأفيونية". علم الأدوية العصبية النفسية . 42 (10): 2052-2063. دوى :10.1038/npp.2017.60. بمك 5561344 . بميد  28303899. 
  11. ^ كافالا، د؛ شيانيلي، ف (أغسطس 2015). "تيانيبتين يمنع اكتئاب الجهاز التنفسي دون التأثير على التأثير المسكن للأفيونيات في الفئران الواعية". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 761 : 268-272. doi :10.1016/j.ejphar.2015.05.067. PMID  26068549.
  12. ^ DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, Chen XT, Pitis PM, Gotchev D, Yuan C, Koblish M, Lark MW, Violin JD (مارس 2013). "الربيطة المتحيزة للبروتين AG عند مستقبلات الأفيونيات μ هي مسكن قوي للألم مع انخفاض اختلال وظائف الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي مقارنة بالمورفين". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 344 (3): 708-17. doi :10.1124/jpet.112.201616. PMID  23300227. S2CID  8785003.
  13. ^ Gillis, A; Gondin, AB; Kliewer, A; Sanchez, J; Lim, HD; Alamein, C; Manandhar, P; Santiago, M; Fritzwanker, S; Schmiedel, F; Katte, TA; Reekie, T; Grimsey, NL; Kassiou, M; Kellam, B; Krasel, C; Halls, ML; Connor, M; Lane, JR; Schulz, S; Christie, MJ; Canals, M (31 مارس 2020). "الفعالية الجوهرية المنخفضة لتنشيط البروتين ج يمكن أن تفسر ملفات الآثار الجانبية المحسنة لمنشطات الأفيون الجديدة". Science Signaling . 13 (625): eaaz3140. doi :10.1126/scisignal.aaz3140. PMID  32234959. S2CID  214771721.
  14. ^ abcde Pradhan, Amynah A.; Befort, Katia; Nozaki, Chihiro; Gavériaux-Ruff, Claire; Kieffer, Brigitte L. (أكتوبر 2011). "مستقبلات الأفيون دلتا: هدف متطور لعلاج اضطرابات الدماغ". الاتجاهات في العلوم الدوائية . 32 (10): 581-590. doi :10.1016/j.tips.2011.06.008. PMC 3197801. PMID  21925742 . 
  15. ^ جنسن ، سيمون بو. ثودبرج، سارة؛ بروين، شاهينا؛ موسى، ماتياس E.؛ هانسن، سيسيلي C.؛ تومسن، يوهانس. سليتفجيردينغ، ماغنوس ب. كنودسن، كاميلا؛ ديل جوديس، ريتا؛ لوند، فيليب م. كاستانيو ، باتريشيا ر. (ديسمبر 2021). “استقلاب السيتوكروم P450 المتحيز عبر بروابط جزيء صغير يرتبط بأكسيدوريدوكتيز P450”. اتصالات الطبيعة . 12 (1): 2260. بيب كود :2021NatCo..12.2260J. دوى : 10.1038/s41467-021-22562-ث . ISSN  2041-1723. بمك 8050233 . PMID  33859207. 

قراءة إضافية

  • تان إل، يان دبليو، ماكورفي جيه دي، تشنغ جيه (يوليو 2018). "الربيطات المتحيزة لمستقبلات البروتين ج المقترنة: العلاقات الانتقائية بين البنية والوظيفة (SFSRs) والإمكانات العلاجية". مجلة الكيمياء الطبية . 61 (22): 9841-9878. doi :10.1021/acs.jmedchem.8b00435. PMID  29939744. S2CID  49414225.
  • كوستا نيتو سي إم، باريراس إي سيلفا إل تي، بوفير إم (2016). “وجهة نظر متعددة الأبعاد للنزاع المتحيز”. مول. فارماكول . 90 (5): 587-595. دوى : 10.1124/mol.116.105940 . بميد  27638872.
  • Gesty-Palmer D, Luttrell LM (2011). "تحسين الفعالية: استغلال الانتقائية الوظيفية لاكتشاف الأدوية". علم الأدوية لمستقبلات البروتين ج المقترنة . التقدم في علم الأدوية. المجلد 62. ص 79-107. doi :10.1016/B978-0-12-385952-5.00009-9. ISBN 9780123859525. PMID  21907907.
  • DeWire SM, Violin JD (يوليو 2011). "الربيطات المتحيزة لتحسين أدوية القلب والأوعية الدموية: تشريح علم الأدوية لمستقبلات البروتين ج المقترنة". Circ. Res . 109 (2): 205–16. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.110.231308 . PMID  21737816.
  • Kenakin T (1995). "فعالية المستقبلات المحفزة. II. نقل إشارات المستقبلات المحفزة". Trends Pharmacol Sci . 16 (7): 232–8. doi :10.1016/S0165-6147(00)89032-X. PMID  7667897.


تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=الانتقائية_الوظيفية&oldid=1233416678"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate