تكوين الدم

تتواجد الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) في نخاع العظم ، وتتمتع بقدرة فريدة على إنتاج جميع أنواع خلايا الدم الناضجة والأنسجة المختلفة. ^{[ 3 ]} تتميز الخلايا الجذعية المكونة للدم بقدرتها على التجدد الذاتي: فعندما تتمايز، تبقى بعض خلاياها الوليدة على الأقل كخلايا جذعية مكونة للدم ، مما يحافظ على مخزون الخلايا الجذعية. ^{[ 6 ]} تُعرف هذه الظاهرة بالانقسام غير المتماثل. ^{[ 7 ]} يمكن للخلايا الوليدة الأخرى للخلايا الجذعية المكونة للدم ( الخلايا السلفية النخاعية والليمفاوية ) أن تسلك أيًا من مسارات التمايز الأخرى التي تؤدي إلى إنتاج نوع واحد أو أكثر من أنواع خلايا الدم، لكنها لا تستطيع التجدد الذاتي. يتسم مخزون الخلايا السلفية بالتنوع ، ويمكن تقسيمه إلى مجموعتين: خلايا جذعية مكونة للدم ذاتية التجدد على المدى الطويل، وخلايا جذعية مكونة للدم ذاتية التجدد بشكل مؤقت، وتُسمى أيضًا بالخلايا الجذعية المكونة للدم قصيرة المدى. ^{[ 8 ]} تُعد هذه العملية من أهم العمليات الحيوية في الجسم.

تنقسم جميع خلايا الدم إلى ثلاثة أنساب. ^{[ 9 ]}

• خلايا الدم الحمراء ، والتي تُسمى أيضًا بالكريات الحمراء، هي الخلايا التي تحمل الأكسجين . الكريات الحمراء خلايا وظيفية، وتُطلق في الدم. يُعطي عدد الخلايا الشبكية، وهي خلايا دم حمراء غير ناضجة، تقديرًا لمعدل تكوين الكريات الحمراء .
• تُعدّ الخلايا اللمفاوية حجر الزاوية في الجهاز المناعي التكيفي، وهي مشتقة من خلايا جذعية لمفاوية مشتركة. يتكون السلالة اللمفاوية من الخلايا التائية ، والخلايا البائية ، والخلايا القاتلة الطبيعية . هذه هي عملية تكوين الخلايا اللمفاوية .
• تُشتق خلايا السلالة النخاعية، التي تشمل الخلايا المحببة ، والخلايا النواءية ، والخلايا الوحيدة، والبلعميات ، من خلايا جذعية نخاعية مشتركة، وتشارك في أدوار متنوعة مثل المناعة الفطرية وتخثر الدم . هذه هي عملية تكوين النخاع .

تكوين الحبيبات (أو تكوين الخلايا المحببة) هو تكوين الدم من الخلايا المحببة، باستثناء الخلايا البدينة التي هي خلايا محببة ولكن مع نضج خارج النخاع. ^{[ 10 ]}

تكوين الصفائح الدموية هو عملية تكوين الدم من الصفائح الدموية (الصفائح الدموية) .

بين عامي 1948 و1950، أصدرت لجنة توضيح تسمية خلايا الدم وأمراضها والأعضاء المكونة للدم تقارير حول تسمية خلايا الدم. ^{[ 11 ] [ 12 ]} فيما يلي عرضٌ عام للمصطلحات، من المراحل الأولى إلى الأخيرة من التطوير:

• [root]blast
• خلية أولية [جذرية]
• [root]cyte
• ميتا[روت]سيت
• اسم الخلية الناضجة

أصل تسمية وحدات تكوين مستعمرات كريات الدم الحمراء (CFU-E) هو "rubri"، ووحدات تكوين مستعمرات الخلايا المحببة والوحيدة (CFU-GM) هو "granulo" أو "myelo" و"mono"، ووحدات تكوين مستعمرات الخلايا اللمفاوية (CFU-L) هو "lympho"، ووحدات تكوين مستعمرات الخلايا النواءية (CFU-Meg) هو "megakaryo". وبناءً على هذه المصطلحات، تكون مراحل تكوين كريات الدم الحمراء كالتالي: rubriblast، prorubricyte، rubricyte، metarubricyte، و erythrocyte. ومع ذلك، يبدو أن التسمية التالية هي الأكثر شيوعًا في الوقت الحالي:

تنشأ الخلايا العظمية أيضًا من الخلايا المكونة للدم من سلالة الخلايا الوحيدة/الخلايا المتعادلة، وتحديدًا من وحدة تكوين المستعمرات المحببة والبلعمية.

في بعض الحالات، قد يستأنف الكبد والغدة الزعترية والطحال وظيفتها في تكوين الدم، عند الضرورة. يُطلق على هذه العملية اسم تكوين الدم خارج النخاع . وقد تؤدي إلى زيادة حجم هذه الأعضاء بشكل ملحوظ. خلال التطور الجنيني، ونظرًا لأن العظام، وبالتالي نخاع العظم، تتطور لاحقًا، يعمل الكبد كعضو رئيسي في تكوين الدم. لذلك، يتضخم الكبد خلال هذه المرحلة. ^{[ 15 ]} قد يساهم تكوين الدم خارج النخاع وتكوين النخاع في توفير الكريات البيضاء في أمراض القلب والأوعية الدموية والالتهابات في مرحلة البلوغ. ^{[ 16 ] [ 17 ]} قد تشارك البلاعم الطحالية وجزيئات الالتصاق في تنظيم توليد الخلايا النخاعية خارج النخاع في أمراض القلب والأوعية الدموية . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

طُرح نموذجان لتكوين الدم: الحتمية والنظرية العشوائية. ^{[ 20 ]} بالنسبة للخلايا الجذعية وخلايا الدم غير المتمايزة الأخرى في نخاع العظم، يُفسَّر التحديد عمومًا بنظرية الحتمية لتكوين الدم، التي تنص على أن عوامل تحفيز المستعمرات وعوامل أخرى في البيئة الدقيقة لتكوين الدم تُحدد مسار تمايز الخلايا. ^{[ 3 ]} هذه هي الطريقة الكلاسيكية لوصف تكوين الدم. أما في النظرية العشوائية ، فتتمايز خلايا الدم غير المتمايزة إلى أنواع خلايا محددة بشكل عشوائي. وقد دعمت هذه النظرية تجارب أظهرت أنه ضمن مجموعة من خلايا السلف المكونة للدم في الفئران، فإن التباين العشوائي الكامن في توزيع Sca-1 ، وهو عامل للخلايا الجذعية ، يقسم المجموعة إلى مجموعات تُظهر معدلات متفاوتة من التمايز الخلوي . على سبيل المثال، تحت تأثير الإريثروبويتين (عامل تمايز كريات الدم الحمراء)، تمايزت مجموعة فرعية من الخلايا (كما هو محدد بمستويات Sca-1) إلى كريات دم حمراء بمعدل أعلى بسبع مرات من بقية الخلايا. ^{[ 21 ]} علاوة على ذلك، تبين أنه إذا سُمح لهذه المجموعة الفرعية بالنمو، فإنها تعيد تكوين المجموعة الفرعية الأصلية من الخلايا، مما يدعم نظرية أن هذه العملية عشوائية وقابلة للانعكاس. وثمة مستوى آخر قد تكون فيه العشوائية مهمة، وهو عملية موت الخلايا المبرمج والتجديد الذاتي. في هذه الحالة، تُهيئ البيئة الدقيقة المكونة للدم بعض الخلايا للبقاء على قيد الحياة، بينما تُحفز خلايا أخرى على الخضوع لموت الخلايا المبرمج والموت. ^{[ 3 ]} ومن خلال تنظيم هذا التوازن بين أنواع الخلايا المختلفة، يستطيع نخاع العظم تغيير كمية الخلايا المختلفة التي سيتم إنتاجها في نهاية المطاف. ^{[ 22 ]}

يخضع إنتاج خلايا الدم الحمراء والبيضاء لتنظيم دقيق للغاية لدى الإنسان السليم، ويزداد إنتاج الكريات البيضاء بسرعة أثناء العدوى. ويعتمد تكاثر هذه الخلايا وتجديدها الذاتي على عوامل النمو. يُعد عامل الخلايا الجذعية (SCF) أحد العوامل الرئيسية في التجديد الذاتي وتطور خلايا الدم، ^{[ 25 ]} حيث يرتبط بمستقبل c-kit على الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC). ويُعد غياب عامل الخلايا الجذعية مميتًا. وهناك عوامل نمو بروتينية سكرية أخرى مهمة تُنظم التكاثر والنضج، مثل الإنترلوكينات IL-2 و IL-3 و IL-6 و IL-7 . كما تُحفز عوامل أخرى، تُسمى عوامل تحفيز المستعمرات (CSFs)، إنتاج الخلايا المتخصصة على وجه التحديد. ومن بين عوامل تحفيز المستعمرات: عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة والبلعمية (GM-CSF)، وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF)، وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا البلعمية (M-CSF). ^{[ 26 ]} هذه تحفز تكوين الخلايا المحببة وتكون نشطة إما على الخلايا السلفية أو خلايا المنتج النهائي.

يُعدّ الإريثروبويتين ضروريًا لتحوّل الخلية السلفية النخاعية إلى كريات دم حمراء. ^{[ 23 ]} من جهة أخرى، يُحفّز الثرومبوبويتين تمايز الخلايا السلفية النخاعية إلى خلايا ضخمة النواة ( خلايا مُكوِّنة للصفائح الدموية ). ^{[ 23 ]} يُقدّم الرسم البياني على اليمين أمثلة على السيتوكينات وخلايا الدم المتمايزة التي تُنتجها. ^{[ 27 ]}

تُحفّز عوامل النمو مسارات نقل الإشارة ، مما يؤدي إلى تنشيط عوامل النسخ . وتُحدث عوامل النمو نتائج مختلفة تبعًا لتوليفة العوامل ومرحلة تمايز الخلية. فعلى سبيل المثال، يؤدي التعبير طويل الأمد عن PU.1 إلى التزام الخلية بالخلايا النخاعية، بينما يؤدي التحفيز قصير الأمد لنشاط PU.1 إلى تكوين خلايا حمضية غير ناضجة. ^{[ 28 ]} وقد أُفيد مؤخرًا أن عوامل النسخ، مثل NF-κB، يُمكن تنظيمها بواسطة الحمض النووي الريبوزي الميكروي (مثل miR-125b) في تكوين الدم. ^{[ 29 ]}

يُعدّ عامل النسخ C/ EBPα (بروتين ربط مُحسِّن CCAAT ألفا) أول عامل رئيسي في تمايز الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC) إلى خلايا سلفية متعددة القدرات (MPP) . وترتبط الطفرات في C/EBPα بابيضاض الدم النخاعي الحاد . ^{[ 30 ]} من هذه النقطة، يمكن للخلايا أن تتمايز إما إلى سلالة الخلايا الحمراء-الخلايا النواءية أو إلى السلالة اللمفاوية والنخاعية، والتي تشترك في سلف مشترك يُسمى السلف متعدد القدرات المُهيأ للخلايا اللمفاوية. يوجد عاملان رئيسيان للنسخ: PU.1 لسلالة الخلايا الحمراء-الخلايا النواءية، و GATA-1 الذي يؤدي إلى السلف متعدد القدرات المُهيأ للخلايا اللمفاوية. ^{[ 31 ]}

تشمل عوامل النسخ الأخرى إيكاروس ^{[ 32 ]} ( تطور الخلايا البائية )، و Gfi1 ^{[ 33 ]} (يعزز تطور الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني ويثبط الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول)، أو IRF8 ^{[ 34 ]} ( الخلايا القاعدية والخلايا البدينة ). ومن الجدير بالذكر أن بعض العوامل تُحفز استجابات مختلفة في مراحل مختلفة من تكوين الدم. على سبيل المثال، CEBPα في تطور العدلات، أو PU.1 في تطور الخلايا الوحيدة والخلايا المتغصنة. ولا تسير هذه العمليات في اتجاه واحد، إذ قد تستعيد الخلايا المتمايزة خصائص الخلايا السلفية. ^{[ 1 ]}

من الأمثلة على ذلك عامل PAX5 ، الذي يُعدّ مهمًا في تطور الخلايا البائية ويرتبط بالأورام اللمفاوية. ^{[ 35 ]} والمثير للدهشة أن الفئران المعدلة وراثيًا التي تم فيها تعطيل جين pax5 بشكل مشروط سمحت للخلايا البائية الناضجة في الأنسجة المحيطية بالعودة إلى تمايزها الأولي لتصبح خلايا جذعية مبكرة في نخاع العظم. تُظهر هذه النتائج أن عوامل النسخ تعمل كجهات مسؤولة عن مستوى التمايز، وليس فقط كمحفزات له. ^{[ 36 ]}

ترتبط الطفرات في عوامل النسخ ارتباطًا وثيقًا بسرطانات الدم، مثل ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL). على سبيل المثال، من المعروف أن بروتين إيكاروس يُنظم العديد من العمليات البيولوجية. تفتقر الفئران التي لا تحتوي على إيكاروس إلى الخلايا البائية والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية . ^{[ 37 ]} يحتوي إيكاروس على ستة نطاقات من أصابع الزنك ، أربعة منها نطاقات محفوظة لربط الحمض النووي، واثنان منها لتكوين ثنائيات . ^{[ 38 ]} من أهم النتائج أن أصابع الزنك المختلفة تشارك في الارتباط بمواقع مختلفة في الحمض النووي، وهذا هو سبب التأثيرات المتعددة لإيكاروس واختلاف مشاركته في السرطان، ولكن الطفرات المرتبطة بشكل أساسي بمرضى BCR-Abl تُعد مؤشرًا سيئًا للتشخيص. ^{[ 39 ]}