ألفا-1 أنتيتريبسين

ألفا-1 أنتيتريبسين، _أو α1- أنتيتريبسين ( A1AT ، α1AT ، _A1A ، أو AAT ) ، هو بروتين ينتمي إلى عائلة السيربين الفائقة. يُشفّر في الإنسان بواسطة جين SERPINA1 . وهو مثبط للبروتياز ، ويُعرف أيضًا باسم مثبط ألفا _-1 -بروتياز ( A1PI ) أو ألفا- ₁ -أنتيبروتياز ( A1AP ) لأنه يثبط العديد من البروتيازات (وليس التربسين فقط ). ^{[ 5 ]} وبصفته نوعًا من مثبطات الإنزيمات ، فإنه يحمي الأنسجة من إنزيمات الخلايا الالتهابية ، وخاصة إيلاستاز العدلات .

عندما يحتوي الدم على كمية غير كافية أو معيبة من ألفا-1 أنتيتريبسين (كما في حالة نقص ألفا-1 أنتيتريبسين )، قد يقوم إنزيم الإيلاستاز العدلي بتكسير الإيلاستين بشكل مفرط ، مما يؤدي إلى فقدان مرونة الرئتين . ينتج عن ذلك مشاكل تنفسية ، مثل مرض الانسداد الرئوي المزمن ، لدى البالغين. في الوضع الطبيعي، يُنتَج ألفا-1 أنتيتريبسين في الكبد ويدخل الدورة الدموية الجهازية . مع ذلك، قد يتراكم ألفا-1 أنتيتريبسين المعيب في الكبد، مما قد يُسبب تليف الكبد لدى البالغين والأطفال على حد سواء .

لا يرتبط A1AT فقط بإيلاستاز العدلات من الخلايا الالتهابية، بل يرتبط أيضًا بالإيلاستاز الموجود على سطح الخلية. في هذا الدور الأخير، يعمل الإيلاستاز كجزيء إشاري لحركة الخلية، وليس كإنزيم. ^{[ 6 ]} بالإضافة إلى خلايا الكبد، يُنتَج A1PI أيضًا في نخاع العظم، والأنسجة اللمفاوية، وخلايا بانيث في الأمعاء. ^{[ 7 ]}

يمكن أن يؤدي تعطيل إنزيم ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AT) بواسطة إنزيمات أخرى أثناء الالتهاب أو العدوى إلى إيقاف هجرة الخلايا التائية بدقة في موضع الإصابة المرضية. يشير هذا إلى أن مثبط ألفا-1 بروتياز (α1PI) يلعب دورًا رئيسيًا في حركة الخلايا اللمفاوية والمراقبة المناعية، لا سيما استجابةً للعدوى. ^{[ 8 ]} يُعدّ A1AT مثبطًا داخليًا للبروتياز ، كما يُستخدم كمثبط خارجي كدواء . يُستخلص الشكل الدوائي منه من دم متبرعين بشريين ، ويُباع تحت الاسم غير المسجل الملكية " مثبط ألفا _-1 بروتياز (بشري)"، بالإضافة إلى أسماء تجارية مختلفة (منها أرالاست إن بي، وجلاسيا، وبرولاستين، وبرولاستين-سي، وزيميرا). تتوفر أيضًا نسخ مُعاد تركيبها، ولكنها تُستخدم حاليًا في البحوث الطبية أكثر من استخدامها كدواء.

سُمّي البروتين في البداية "مضاد التربسين" لقدرته على الارتباط بإنزيم التربسين وتعطيله بشكل نهائي في المختبر بروابط تساهمية . التربسين، وهو نوع من الببتيداز ، إنزيم هضمي نشط في الاثني عشر وأجزاء أخرى من الجسم. في الأدبيات الطبية الحيوية القديمة، كان يُطلق عليه أحيانًا اسم مثبط التربسين في المصل (STI، مصطلح قديم)، لأن قدرته على تثبيط التربسين كانت سمة بارزة في دراساته المبكرة.

يشير مصطلح ألفا-1 إلى سلوك البروتين أثناء عملية الفصل الكهربائي للبروتينات . في هذه العملية، يتم فصل مكونات البروتين في الدم بواسطة التيار الكهربائي . توجد عدة مجموعات ، أولها الألبومين ، وثانيها ألفا ، وثالثها بيتا ، ورابعها غاما ( الغلوبولينات المناعية ). تُعرف البروتينات غير الألبومينية بالغلوبولينات .

يمكن تقسيم منطقة ألفا إلى منطقتين فرعيتين، تُسميان "1" و"2". يُعد ألفا-1 أنتيتريبسين البروتين الرئيسي لمنطقة ألفا-غلوبولين 1.

اسم آخر يستخدم هو مثبط البروتياز ألفا-1 (α ₁ -PI).

يقع الجين على الذراع الطويلة للكروموسوم 14 ( 14q32.1).

تم وصف أكثر من 100 نوع مختلف من ألفا _{-1 أنتيتريبسين في مختلف المجموعات السكانية. يُعد} سكان شمال غرب أوروبا الأكثر عرضةً لحمل أحد أكثر أشكال الطفرات شيوعًا في ألفا-1 أنتيتريبسين، وهي طفرة Z (Glu342Lys على M1A، rs28929474). ^{[ 9 ]}

يُعدّ A1AT بروتينًا سكريًا أحادي السلسلة يتكون من 394 حمضًا أمينيًا في شكله الناضج، ويُظهر العديد من الأشكال السكرية . تُجهّز مواقع الارتباط السكري الثلاثة المرتبطة بالنيتروجين بشكل أساسي بما يُعرف بالسكريات الثنائية التفرع المرتبطة بالنيتروجين. مع ذلك، يُظهر أحد هذه المواقع تباينًا كبيرًا، إذ يمكن ربط سكريات ثلاثية، بل ورباعية التفرع، بالحمض الأميني أسباراجين 107 ( وفقًا لتسمية الأحماض الأمينية في قاعدة بيانات UniProtKB ). تحمل هذه السكريات كميات متفاوتة من حمض السياليك سالب الشحنة، مما يُسبب التباين الملحوظ في A1AT الطبيعي عند تحليله بتقنية التركيز الكهربائي . كما تبيّن أن السكريات الثلاثية التفرع المرتبطة بالنيتروجين والمُفَكوزة تحتوي على الفوكوز كجزء مما يُعرف باسم " محدد المستضد سياليل لويس x" ^{[ 10 ]} ، والذي قد يُكسب هذا البروتين خصائص مميزة في التعرف على الخلايا. تم العثور على بقايا السيستين الوحيدة في A1AT في الموضع 256 ( تسمية UniProtKB ) مرتبطة تساهميًا بسيستين حر واحد بواسطة جسر ثنائي الكبريتيد . ^{[ 10 ]}

A1AT هو سيربين 52 كيلو دالتون ، وفي الطب ، يعتبر السيربين الأكثر بروزًا؛ وغالبًا ما يتم استخدام مصطلحي ألفا 1-أنتيتريبسين ومثبط البروتياز ( P _{i ) بشكل متبادل.}

تُعطّل معظم مثبطات السيرين الإنزيمات عن طريق الارتباط بها تساهميًا . تُفرز هذه الإنزيمات موضعيًا بتراكيز منخفضة نسبيًا، حيث تُزال فورًا بواسطة بروتينات مثل ألفا-1 أنتيتريبسين. في تفاعل الطور الحاد ، يلزم ارتفاع إضافي في تركيزها للحد من الضرر الناجم عن الخلايا المتعادلة المحببة المنشطة وإنزيم الإيلاستاز الخاص بها ، والذي يُحلل ألياف الإيلاستين في النسيج الضام .

إلى جانب الحد من نشاط الإيلاستاز للحد من تدهور الأنسجة، يعمل A1PI أيضًا على تحفيز حركة الخلايا اللمفاوية عبر الأنسجة، بما في ذلك الخلايا التائية غير الناضجة عبر الغدة الزعترية حيث تنضج الخلايا التائية غير الناضجة لتصبح خلايا تائية ذات كفاءة مناعية يتم إطلاقها في الأنسجة لرفع مستوى الاستجابة المناعية. ^{[ 11 ]}

مثل جميع مثبطات سيرين بروتياز ، يتميز A1AT ببنية ثانوية مميزة تتكون من صفائح بيتا وحلزونات ألفا . يمكن أن تؤدي الطفرات في هذه المناطق إلى بروتينات غير وظيفية قادرة على التبلمر والتراكم في الكبد (تليف الكبد الطفولي).

تشمل اضطرابات هذا البروتين نقص ألفا-1 أنتيتريبسين ، وهو اضطراب وراثي سائد مشترك، حيث يؤدي نقص ألفا-1 أنتيتريبسين إلى تدهور مزمن وغير مُثبَّط في الأنسجة. يتسبب هذا في تدهور أنسجة الرئة بشكل خاص، ويؤدي في النهاية إلى ظهور أعراض مميزة لانتفاخ الرئة . ^{[ 12 ]} وقد أظهرت الأدلة ^{[ 13 ]} أن دخان السجائر قد يؤدي إلى أكسدة الميثيونين 358 من ألفا _-1 أنتيتريبسين (382 في الشكل المُعالَج مسبقًا الذي يحتوي على ببتيد الإشارة المكون من 24 حمضًا أمينيًا)، وهو حمض أميني أساسي لربط الإيلاستاز؛ ويُعتقد أن هذه إحدى الآليات الرئيسية التي يُمكن من خلالها أن يؤدي تدخين السجائر (أو التدخين السلبي) إلى انتفاخ الرئة. ولأن ألفا-1 أنتيتريبسين يُعبَّر عنه في الكبد، فإن بعض الطفرات في الجين المُشفِّر للبروتين قد تُسبب طيًا خاطئًا وضعفًا في الإفراز، مما قد يؤدي إلى تليف الكبد .

_يُعدّ نوعٌ نادرٌ للغاية من _بروتين Pi ، يُطلق عليه اسم Pi _Pittsburgh ، بمثابة مضاد للثرومبين (وهو سيربين ذو صلة )، وذلك نتيجة طفرة ( Met 358 Arg ). وقد أُبلغ عن وفاة شخص واحد مصاب بهذه الطفرة بسبب نزيف حاد . ^{[ 14 ]}

ستُظهر خزعة الكبد وجود كريات وفيرة موجبة لصبغة PAS داخل الخلايا الكبدية المحيطة بالبوابة.

وُجد أن مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي يُنتجون أجسامًا مضادة ذاتية ضد الشكل الكرباميلي من بروتين ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AT) في السائل الزلالي . يشير هذا إلى أن A1AT قد يلعب دورًا مضادًا للالتهاب أو واقيًا للأنسجة خارج الرئتين. ترتبط هذه الأجسام المضادة بمسار مرضي أكثر حدة، ويمكن ملاحظتها قبل سنوات من ظهور المرض، وقد تتنبأ بتطور التهاب المفاصل الروماتويدي لدى مرضى ألم المفاصل . ونتيجة لذلك، يجري حاليًا تطوير A1AT الكرباميلي كعلامة حيوية مستضدية لالتهاب المفاصل الروماتويدي. ^{[ 15 ]}

وُصفت طرق مُحدَّثة لتحليل ألفا-1 أنتيتريبسين بتفصيلٍ مُستفيض في كتاب "ألفا-1 أنتيتريبسين: طرق في البيولوجيا الجزيئية"، من تحرير سينثيا ل. بريستو، نيويورك: هيومانا، 2023. doi : https://doi.org/10.1007/978-1-0716-3605-3

يتراوح النطاق المرجعي لـ A1AT في الدم بين 0.9 و 2.3 غ/ل (في الولايات المتحدة يتم التعبير عن النطاق المرجعي بوحدة ملغ/ديسيلتر أو ميكرومول)، ولكن يمكن أن يرتفع التركيز عدة أضعاف عند حدوث التهاب حاد . ^{[ 16 ]}

يُحدد مستوى بروتين ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AT) في مصل الدم عادةً بإضافة جسم مضاد يرتبط به، ثم استخدام قياس التعكر لتحديد كمية A1AT الموجودة. تشمل طرق الكشف الأخرى استخدام المقايسة المناعية الإنزيمية المرتبطة بالامتصاص (ELISA) والانتشار المناعي الشعاعي.

تُستخدم طرق تحليلية مختلفة لتحديد النمط الظاهري لـ A1AT . ولأن الفصل الكهربائي للبروتين غير دقيق، يتم تحليل النمط الظاهري لـ A1AT عن طريق التركيز الكهربائي المتساوي (IEF) في نطاق الأس الهيدروجيني 4.5-5.5، حيث يهاجر البروتين في الهلام وفقًا لنقطة تساوي الكهرباء أو شحنته في تدرج الأس الهيدروجيني .

يُطلق على بروتين ألفا-1 أنتيتريبسين الطبيعي اسم M ، لأنه يهاجر نحو مركز هلام الفصل الكهربائي متساوي البؤر (IEF). أما المتغيرات الأخرى فهي أقل فعالية، وتُسمى AL وNZ، وذلك بحسب موقعها بالنسبة لحزمة M. قد يشير وجود حزم شاذة في الفصل الكهربائي متساوي البؤر إلى وجود نقص في بروتين ألفا-1 أنتيتريبسين . ولأن عدد الطفرات المُكتشفة قد تجاوز عدد حروف الأبجدية، فقد أُضيفت رموز سفلية إلى معظم الاكتشافات الحديثة في هذا المجال، كما هو الحال في طفرة بيتسبرغ المذكورة أعلاه.

بما أن كل شخص لديه نسختان من جين A1AT ، فإن الشخص غير المتجانس الذي لديه نسختان مختلفتان من الجين قد يظهر نطاقين مختلفين عند التركيز الكهربائي، على الرغم من أن الشخص غير المتجانس الذي لديه طفرة صفرية واحدة تلغي التعبير عن الجين سيظهر نطاقًا واحدًا فقط.

في نتائج فحص الدم ، يتم تدوين نتائج IEF على النحو التالي: P _i MM، حيث يرمز P _i إلى مثبط البروتياز و "MM" هو نمط التخطيط لهذا المريض.

تعتمد مستويات ألفا-1 أنتيتريبسين في الدم على النمط الجيني . بعض الأشكال المتحولة لا تطوى بشكل صحيح، وبالتالي تُستهدف للتدمير في البروتيازوم ، بينما تميل أشكال أخرى إلى التبلمر ، فتُحتجز في الشبكة الإندوبلازمية . فيما يلي مستويات المصل لبعض الأنماط الجينية الشائعة:

• PiMM: 100% (طبيعي)
• PiMS: 80% من المستوى الطبيعي لـ A1AT في مصل الدم
• PiSS: 60% من المستوى الطبيعي لمصل A1AT
• PiMZ: 60% من المستوى الطبيعي لـ A1AT في مصل الدم
• PiSZ: 40% من مستوى A1AT الطبيعي في المصل
• PiZZ: 10-15% ( نقص حاد في ألفا-1 أنتيتريبسين )
• يحدث مرض PiZ بسبب طفرة استبدال حمض الجلوتاميك بالليسين في الموضع 342 (366 في الشكل المعالج مسبقًا) .
• يحدث مرض PiS بسبب طفرة استبدال حمض الجلوتاميك بالفالين في الموضع 264 (288 في الشكل المعالج مسبقًا).

تم وصف أشكال أخرى نادرة؛ في المجمل، هناك أكثر من 80 نوعًا مختلفًا.

تُحضّر مركّزات ألفا-1 أنتيتريبسين من بلازما دم المتبرعين. وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدام أربعة منتجات من ألفا-1 أنتيتريبسين مشتقة من بلازما بشرية: برولاستين، وزيمايرا، وجلاسيا، وأرالاست. ^{[24] [25] [26] [27] [28] [29] قد تصل تكلفة هذه المنتجات ، المُخصصة للعلاج الوريدي المُعزز لنقص ألفا -1 أنتيتريبسين ، إلى 100,000} دولار أمريكي سنويًا للمريض الواحد. ^{[ 31 ]} تُعطى هذه المنتجات وريديًا بجرعة 60  ملغم/كغم مرة واحدة أسبوعيًا؛ ولا تُقدم الجرعات الأعلى فائدة إضافية، على الرغم من إمكانية استخدامها تحسبًا لانقطاع الإعطاء الأسبوعي، كما هو الحال أثناء الإجازة. ^{[ 32 ]}

تمت الموافقة على مثبط ألفا-1-بروتياز (ريسبريزا) للاستخدام الطبي في الاتحاد الأوروبي في أغسطس 2015. ^{[ 30 ]} يُستخدم كعلاج وقائي لإبطاء تطور انتفاخ الرئة لدى البالغين المصابين بنقص حاد موثق في مثبط ألفا-1-بروتياز (مثل الأنماط الجينية PiZZ، PiZ (null)، Pi (null, null)، PiSZ). ^{[ 30 ]} يجب أن يخضع المرضى للعلاج الدوائي وغير الدوائي الأمثل، وأن تظهر عليهم علامات تفاقم المرض الرئوي (مثل انخفاض حجم الزفير القسري المتوقع في الثانية (FEV1)، أو ضعف القدرة على المشي، أو زيادة عدد النوبات الحادة) وفقًا لتقييم أخصائي رعاية صحية ذي خبرة في علاج نقص مثبط ألفا-1-بروتياز. ^{[ 30 ]}

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا الدوخة والصداع وضيق التنفس والغثيان. ^{[ 30 ]} وقد لوحظت تفاعلات تحسسية أثناء العلاج، بعضها كان شديدًا. ^{[ 30 ]}

يخضع العلاج المُعزز بـ A1AT المُستنشق للدراسة. ويتضمن هذا العلاج استنشاق A1AT بشري مُنقى إلى الرئتين، مما يؤدي إلى احتجازه في الجهاز التنفسي السفلي. مع ذلك، قد لا يصل A1AT المُستنشق إلى ألياف الإيلاستين في الرئة، حيث يحدث تلف الإيلاستاز. وتُجرى حاليًا دراسات إضافية في هذا الشأن. ^{[ 33 ]} أما ألفا-1 أنتيتريبسين المُعاد تركيبه، فهو غير مُتاح للاستخدام كدواء حتى الآن، ولكنه قيد التطوير. ^{[ 34 ]}

قام أكسلسون ولوريل لأول مرة بدراسة إمكانية أن تؤدي المتغيرات الأليلية لـ A1AT إلى المرض في عام 1965. ^{[ 35 ]}

• ألفا 1-أنتيكيموتريبسين ، وهو سيربين آخر مماثل في حماية الجسم من التأثيرات المفرطة للبروتيازات الالتهابية الخاصة به
• الأوروسوموكويد هو بروتين ألفا 1 ذو صلة

• قاعدة بيانات MEROPS الإلكترونية للببتيدازات ومثبطاتها: I04.001، مؤرشفة في 1 أبريل 2008 على موقع Wayback Machine.
• بروتوبيديا: ألفا-1-أنتيتريبسين
• موقع جينوم SERPINA1 البشري وصفحة تفاصيل جين SERPINA1 في متصفح جينوم UCSC .