الخلية الاصطناعية

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

الخلية الاصطناعية ، أو الخلية التركيبية ، أو الخلية المصغرة ، هي جسيم مُهندس يُحاكي وظيفة واحدة أو أكثر من وظائف الخلية البيولوجية . غالبًا ما تكون الخلايا الاصطناعية عبارة عن أغشية بيولوجية أو بوليمرية تُحيط بمواد نشطة بيولوجيًا. [ 1 ] وبناءً على ذلك، يُمكن اعتبار الليبوسومات ، والبوليميروسومات ، والجسيمات النانوية ، والكبسولات الدقيقة، وعدد من الجسيمات الأخرى خلايا اصطناعية.

يُستخدم مصطلحا "الخلية الاصطناعية" و"الخلية التركيبية" في مجالات متنوعة، وقد يحملان معاني مختلفة. تستند بعض التعريفات الأكثر دقة إلى افتراض أن مصطلح "الخلية" يرتبط مباشرةً بالخلايا البيولوجية ، وأن هذه التراكيب يجب أن تكون حية (أو جزءًا من كائن حي)، وأن مصطلح "اصطناعية" يعني أن هذه التراكيب تُبنى اصطناعيًا من الأسفل إلى الأعلى، أي من مكونات أساسية. وبناءً على ذلك، في مجال البيولوجيا التركيبية ، يمكن فهم الخلية الاصطناعية على أنها خلية مصنعة بالكامل اصطناعيًا، قادرة على امتصاص الطاقة ، والحفاظ على تدرجات الأيونات ، واحتواء الجزيئات الكبيرة ، بالإضافة إلى تخزين المعلومات والقدرة على التكاثر . [ 2 ] لم يتم تصنيع هذا النوع من الخلايا الاصطناعية حتى الآن.

بدلاً من ذلك، فإن مصطلح "اصطناعي" لا يعني أن الهيكل بأكمله من صنع الإنسان، بل يمكن أن يشير إلى فكرة أنه يمكن تعديل أو تبسيط أو استبدال أو استكمال وظائف أو هياكل معينة للخلايا البيولوجية بكيان اصطناعي.

في مجالات أخرى، يُشير مصطلح "الخلية الاصطناعية" إلى أي حيز يُشبه الخلية البيولوجية في الحجم أو البنية، ولكنه مُصنّع صناعيًا، أو حتى مصنوع بالكامل من مكونات غير بيولوجية. كما يُستخدم مصطلح "الخلية الاصطناعية" للإشارة إلى تراكيب ذات تطبيقات مباشرة، مثل أحياز توصيل الأدوية. تسمح عملية التغليف الدقيق بعمليات الأيض داخل الغشاء، وتبادل الجزيئات الصغيرة، ومنع مرور المواد الكبيرة عبره. [ 3 ] [ 4 ] تشمل المزايا الرئيسية للتغليف تحسين محاكاة الخلية في الجسم، وزيادة ذوبان المادة المُحمّلة، وتقليل الاستجابات المناعية . وقد حققت الخلايا الاصطناعية نجاحًا سريريًا في غسيل الدم . [ 5 ]

هندسة الخلايا الاصطناعية الحية من الأسفل إلى الأعلى

رسم تخطيطي للحويصلات الدهنية يوضح محلولًا من الجزيئات الحيوية (النقاط الخضراء) المحصورة داخل الحويصلة.

اقترح عالم الأمراض الألماني رودولف فيرشو أن الحياة لا تنشأ من الخلايا فحسب، بل إن كل خلية تنشأ من خلية أخرى؛ " كل خلية من خلية ". [ 6 ] وحتى الآن، ركزت معظم المحاولات لإنشاء خلية اصطناعية على هندسة وحدات تحاكي وظائف معينة للخلايا الحية. وتتيح التطورات في تفاعلات النسخ والترجمة الخالية من الخلايا التعبير عن العديد من الجينات ، بالإضافة إلى الشبكات الجينية والأيضية المترابطة، [ 7 ] إلا أن هذه الجهود لا تزال بعيدة عن إنتاج خلية كاملة الوظائف.

يتضمن النهج التصاعدي لبناء خلية اصطناعية إنشاء خلية أولية من الصفر ، باستخدام مواد غير حية بالكامل. وكما يوحي مصطلح "خلية"، فإن أحد المتطلبات الأساسية هو تكوين نوع من الحجيرات التي تحدد وحدة خلوية فردية. تُعد أغشية الفوسفوليبيد خيارًا بديهيًا كحدود فاصلة، [ 8 ] لأنها تعمل كحواجز انتقائية في جميع الخلايا البيولوجية الحية. يستطيع العلماء تغليف الجزيئات الحيوية في حويصلات فوسفوليبيدية بحجم الخلية ، ومن خلال ذلك، ملاحظة أن هذه الجزيئات تتصرف بشكل مشابه لما هو عليه في الخلايا البيولوجية، وبالتالي إعادة إنتاج وظائف خلوية معينة. [ 9 ] وبطريقة مماثلة، يمكن تغليف اللبنات البيولوجية الوظيفية في هذه الحجيرات الدهنية لتحقيق تركيب خلايا اصطناعية (ولو كانت بدائية).

اقترح باحثون ابتكار حويصلة ثنائية الطبقة من الفوسفوليبيدات تحتوي على الحمض النووي (DNA) قادرة على التكاثر الذاتي باستخدام معلومات وراثية اصطناعية. وتتمثل العناصر الأساسية الثلاثة لهذه الخلايا الاصطناعية في تكوين غشاء دهني ، وتضاعف الحمض النووي (DNA) والحمض النووي الريبوزي (RNA) من خلال عملية قالبية، واستخلاص الطاقة الكيميائية للنقل النشط عبر الغشاء. [ 10 ] [ 11 ] وتتمثل العقبات الرئيسية المتوقعة والتي وُوجهت بالفعل في هذه الخلية الأولية المقترحة في ابتكار حمض نووي اصطناعي بسيط يحمل جميع المعلومات الكافية للحياة، واستنساخ المكونات غير الوراثية الأساسية في نمو الخلية، مثل التنظيم الذاتي الجزيئي. [ 12 ] ومع ذلك، يُؤمل أن يُسهم هذا النهج التصاعدي في فهم أعمق للأسئلة الجوهرية المتعلقة بالتنظيم على المستوى الخلوي وأصول الحياة البيولوجية. وحتى الآن، لم يتم تصنيع أي خلية اصطناعية بالكامل قادرة على التكاثر الذاتي باستخدام جزيئات الحياة، ولا يزال هذا الهدف بعيد المنال، على الرغم من أن العديد من المجموعات البحثية تعمل حاليًا على تحقيقه. [ 13 ]

ثمة طريقة أخرى مقترحة لإنشاء خلية أولية تُحاكي الظروف التي يُعتقد أنها كانت سائدة خلال التطور، والمعروفة باسم "الحساء البدائي". ويمكن تغليف بوليمرات الحمض النووي الريبي المختلفة في حويصلات، وفي ظل هذه الظروف الحدية الصغيرة، يمكن اختبار التفاعلات الكيميائية. [ 14 ]

الأخلاق والجدل

أثارت أبحاث الخلايا الأولية جدلاً واسعاً وآراءً متباينة، بما في ذلك انتقادات للتعريف المبهم لـ"الحياة الاصطناعية". [ 15 ] ويُعدّ ابتكار وحدة أساسية للحياة الشاغل الأخلاقي الأكثر إلحاحاً. [ 16 ] إذ يُمكن للكائنات المُصنّعة أن تفلت من السيطرة وتُلحق الضرر بصحة الإنسان والنظم البيئية، أو يُمكن استخدام هذه التقنية لصنع سلاح بيولوجي . [ 17 ] كما يُمكن للخلايا ذات التركيبات الكيميائية الحيوية غير التقليدية، مثل الحياة المرآوية ، أن تتمتع بميزة تنافسية على الكائنات الحية الطبيعية. [ 18 ] مع ذلك، ووفقاً لتينغ تشو، "يُعدّ ابتكار كائن حيّ مُطابق للواقع أمراً بعيد المنال بالنسبة للعلم الحالي". [ 19 ]

مجتمع البحث الدولي

في منتصف العقد الثاني من القرن الحادي والعشرين، بدأ مجتمع البحث العلمي يدرك الحاجة إلى توحيد مجال أبحاث الخلايا الاصطناعية، معترفاً بأن مهمة بناء كائن حي كامل من مكونات غير حية تتجاوز موارد دولة واحدة. [ 20 ]

في عام ٢٠١٧، انطلق مشروع "بيلد-أ-سيل" الدولي، وهو تعاون بحثي واسع النطاق ممول من المؤسسة الوطنية للعلوم، بهدف بناء خلايا حية اصطناعية. [ ٢١ ] وقد عقد مشروع "بيلد-أ-سيل" تسع ورش عمل متعددة التخصصات، مفتوحة لجميع المهتمين، لمناقشة مستقبل مجتمع الخلايا الاصطناعية وتوجيهه. وقد حذت حذو "بيلد-أ-سيل" منظمات وطنية للخلايا الاصطناعية في العديد من البلدان الأخرى، من بينها "فابري-سيل" [ ٢٢ ] و"ماكس-سين-بيو" [ ٢٣ ] و"باي-ساي-سي" [ ٢٤ ] . وفي عام ٢٠١٩، توحدت الجهود الأوروبية في مجال الخلايا الاصطناعية تحت مظلة مبادرة "سين-سيل إي يو" [ ٢٥ ] .

نهج من أعلى إلى أسفل لإنشاء خلية حية بسيطة

استخدم باحثون من معهد جيه كريج فينتر منهجًا حسابيًا تنازليًا لتعطيل جينات في كائن حي، وصولًا إلى الحد الأدنى من الجينات. [ 26 ] في عام 2010، نجح الفريق في إنشاء سلالة متكاثرة (أطلق عليها اسم Mycoplasma labatorium ) من بكتيريا Mycoplasma mycoides باستخدام حمض نووي مُصنّع يُعتبر الحد الأدنى المطلوب للحياة، والذي تم إدخاله في بكتيريا خالية من الجينوم. [ 26 ] ويرى المؤيدون أن عملية التخليق الحيوي التنازلي ستُمكّن من إدخال جينات جديدة تؤدي وظائف مفيدة، مثل إنتاج الهيدروجين كوقود أو امتصاص ثاني أكسيد الكربون الزائد من الغلاف الجوي. [ 16 ] ولا تزال الشبكات التنظيمية والأيضية والإشاراتية المتعددة غير موصوفة بشكل كامل. وتُعاني هذه المناهج التنازلية من قيود في فهم التنظيم الجزيئي الأساسي، نظرًا لأن الكائنات المضيفة تمتلك تركيبًا جزيئيًا معقدًا وغير مُحدد بدقة. [ 27 ] في عام 2019، نُشر نموذج حاسوبي كامل لجميع المسارات في خلية الميكوبلازما Syn3.0، وهو أول نموذج حاسوبي كامل لكائن حي بسيط. [ 28 ]

وقد استثمرت شركات كبيرة مثل إكسون موبيل ، التي دخلت في شراكة مع شركة Synthetic Genomics Inc ؛ وشركة كريج فينتر الخاصة بالتخليق الحيوي في تطوير الوقود من الطحالب. [ 29 ]

حتى عام 2016، كانت الميكوبلازما التناسلية الكائن الحي الوحيد المستخدم كنقطة انطلاق لهندسة خلية مصغرة، نظرًا لامتلاكها أصغر جينوم معروف يمكن زراعته في ظروف المختبر؛ إذ يحتوي النوع البري على 482 جينًا، وقد أدى حذف 100 جين تحديدًا، والتي اعتُبرت غير أساسية، إلى سلالة قابلة للحياة ذات معدلات نمو محسّنة. وتُعتبر الإشريكية القولونية ذات الجينوم المُختزل أكثر فائدة، وقد طُوّرت سلالات قابلة للحياة بحذف 15% من جينومها. [ 30 ] : 29-30

تم ابتكار نوع من الخلايا الاصطناعية حيث تم إدخال جينوم اصطناعي بالكامل إلى خلايا مضيفة فارغة من الجينوم. [ 26 ] على الرغم من أنها ليست اصطناعية بالكامل لأن مكونات السيتوبلازم وغشاء الخلية المضيفة محفوظة، إلا أن الخلية المهندسة تخضع لسيطرة جينوم اصطناعي وهي قادرة على التكاثر .

خلايا اصطناعية للتطبيقات الطبية

نوعان من الخلايا الاصطناعية، أحدهما يحتوي على محتويات مخصصة للبقاء في الداخل، والآخر مخصص لتوصيل الأدوية ونشر المحتويات.
الخلية الاصطناعية القياسية (أعلى) والخلية الاصطناعية لتوصيل الأدوية (أسفل).

تاريخ

في ستينيات القرن العشرين، طوّر توماس تشانغ كبسولات دقيقة أطلق عليها لاحقًا اسم "الخلايا الاصطناعية"، نظرًا لكونها حجيرات بحجم الخلية مصنوعة من مواد اصطناعية. [ 31 ] تتكون هذه الخلايا من أغشية رقيقة للغاية من النايلون أو الكولوديون أو البروتين المتشابك، والتي تسمح خصائصها شبه النفاذة بانتشار الجزيئات الصغيرة داخل الخلية وخارجها. يبلغ حجم هذه الخلايا ميكرونًا ، وتحتوي على خلايا وإنزيمات وهيموجلوبين ومواد مغناطيسية ومواد ماصة وبروتينات . [ 3 ]

تراوحت أبعاد الخلايا الاصطناعية اللاحقة من مئات الميكرومترات إلى النانومترات، ويمكنها حمل الكائنات الدقيقة واللقاحات والجينات والأدوية والهرمونات والببتيدات . [ 3 ] وكان أول استخدام سريري للخلايا الاصطناعية في غسيل الدم عن طريق تغليف الفحم المنشط . [ 32 ]

في سبعينيات القرن الماضي، تمكن الباحثون من إدخال الإنزيمات والبروتينات والهرمونات إلى كبسولات دقيقة قابلة للتحلل الحيوي، مما أدى لاحقًا إلى استخدامها سريريًا في أمراض مثل متلازمة ليش-نيهان . [ 33 ] على الرغم من أن أبحاث تشانغ الأولية ركزت على خلايا الدم الحمراء الاصطناعية ، إلا أنه لم يتم تطوير خلايا الدم الحمراء الاصطناعية القابلة للتحلل الحيوي إلا في منتصف تسعينيات القرن الماضي. [ 34 ] استُخدمت الخلايا الاصطناعية المغلفة بالخلايا البيولوجية لأول مرة في العيادات عام 1994 لعلاج مريض سكري [ 35 ] ، ومنذ ذلك الحين، تم تغليف أنواع أخرى من الخلايا، مثل خلايا الكبد والخلايا الجذعية البالغة والخلايا المعدلة وراثيًا، وهي قيد الدراسة لاستخدامها في تجديد الأنسجة. [ 36 ] [ 37 ]

مواد

أنواع مختلفة من أغشية الخلايا الاصطناعية.
أنواع نموذجية من أغشية الخلايا الاصطناعية.

يمكن تصنيع أغشية الخلايا الاصطناعية من بوليمرات بسيطة ، أو بروتينات متشابكة، أو أغشية دهنية ، أو مركبات بوليمرية دهنية. كما يمكن هندسة الأغشية لعرض بروتينات سطحية مثل الألبومين ، أو مستضدات ، أو ناقلات Na/K-ATPase ، أو مسامات مثل قنوات الأيونات . تشمل المواد الشائعة الاستخدام في إنتاج الأغشية بوليمرات الهيدروجيل مثل الألجينات والسليلوز ، وبوليمرات اللدائن الحرارية مثل هيدروكسي إيثيل ميثاكريلات-ميثيل ميثاكريلات (HEMA-MMA) وبولي أكريلونيتريل-بولي فينيل كلوريد (PAN-PVC)، بالإضافة إلى أنواع أخرى مما سبق. [ 4 ] تحدد المادة المستخدمة نفاذية غشاء الخلية، والتي تعتمد على اختيار البوليمر، وهي مهمة لضمان الانتشار الكافي للمغذيات والفضلات والجزيئات الحيوية الأخرى. تتمتع البوليمرات المحبة للماء بإمكانية التوافق الحيوي ، ويمكن تصنيعها بأشكال متنوعة تشمل المذيلات البوليمرية ، ومخاليط سول-جل ، والمزائج الفيزيائية، والجسيمات المتشابكة، والجسيمات النانوية. [ 4 ] ومن بين هذه البوليمرات، تحظى البوليمرات المستجيبة للمؤثرات الخارجية، والتي تتفاعل مع تغيرات الرقم الهيدروجيني أو درجة الحرارة ، باهتمام خاص لاستخدامها في التوصيل الموجه. يمكن إعطاء هذه البوليمرات في صورة سائلة عن طريق الحقن المجهري، وتتصلب أو تتجمد في مكانها نتيجة لاختلاف الرقم الهيدروجيني أو درجة الحرارة. كما تُستخدم مستحضرات الجسيمات النانوية والليبوسومات بشكل روتيني لتغليف المواد وتوصيلها. ومن أهم مزايا الليبوسومات قدرتها على الاندماج مع أغشية الخلايا والعضيات .

تحضير

طُوِّرت العديد من الطرق لتحضير الخلايا الاصطناعية وتغليفها. عادةً ما تُصنَّع حويصلات مثل الجسيمات النانوية أو البوليميرات أو الليبوسومات . ويُحضَّر المستحلب عادةً باستخدام معدات الضغط العالي مثل جهاز التجنيس عالي الضغط أو جهاز الموائع الدقيقة . كما يُشرح أدناه طريقتان للتغليف الدقيق للنيتروسليلوز.

التجانس عالي الضغط

في جهاز التجنيس عالي الضغط، يُدفع سائلان معلقان في الزيت/السائل عبر فتحة صغيرة تحت ضغط عالٍ جدًا. تعمل هذه العملية على فصل المنتجات وتسمح بإنتاج جزيئات دقيقة للغاية، يصل حجمها إلى 1  نانومتر.

التمييع الدقيق

تستخدم هذه التقنية جهازًا مُحسِّنًا للموائع الدقيقة حاصلًا على براءة اختراع للحصول على كمية أكبر من المعلقات المتجانسة التي تُنتج جزيئات أصغر من تلك التي تُنتجها أجهزة التجنيس. يُستخدم جهاز التجنيس أولًا لإنتاج معلق خشن يُضخ بعد ذلك إلى جهاز المُحسِّن تحت ضغط عالٍ. ثم يُقسَّم التدفق إلى تيارين يتفاعلان بسرعات عالية جدًا في حجرة التفاعل حتى يتم الحصول على حجم الجزيئات المطلوب. [ 38 ] تُتيح هذه التقنية إنتاجًا واسع النطاق لجسيمات دهنية فوسفوليبيدية، وما يتبعه من تغليف نانوي للمواد.

طريقة الإسقاط

في هذه الطريقة، يُضاف محلول الخلايا قطرةً قطرةً إلى محلول كولوديون من نترات السليلوز. وأثناء مرور القطرة عبر الكولوديون، تُغطى بغشاء نتيجةً لخصائص البلمرة السطحية للكولوديون. ثم تستقر الخلية في البارافين، حيث يتصلب الغشاء، والذي يُعلق بعد ذلك باستخدام محلول ملحي. تُستخدم طريقة القطرات لإنتاج خلايا اصطناعية كبيرة تُغلف الخلايا البيولوجية، والخلايا الجذعية، والخلايا الجذعية المُعدلة وراثيًا.

طريقة الاستحلاب

تختلف طريقة الاستحلاب في أن المادة المراد تغليفها عادةً ما تكون أصغر حجماً ، وتوضع في قاع حجرة التفاعل حيث يُضاف الكولوديون فوقها ويُخضع للطرد المركزي، أو يُحرّك بطريقة أخرى لتكوين مستحلب. ثم تُشتت المادة المغلفة وتُعلق في محلول ملحي.

الأهمية السريرية

إطلاق الدواء وتوصيله

تختلف الخلايا الاصطناعية المستخدمة في توصيل الأدوية عن غيرها من الخلايا الاصطناعية، إذ يُفترض أن تنتشر محتوياتها خارج الغشاء، أو أن تبتلعها الخلية المضيفة المستهدفة وتهضمها. ومن أكثرها استخدامًا الخلايا الاصطناعية ذات الغشاء الدهني دون الميكرون، والتي قد يُشار إليها باسم الكبسولات النانوية، أو الجسيمات النانوية، أو البوليميرات، أو غيرها من المصطلحات المشابهة. [ 39 ]

تم تطوير نظام حساس لدرجة الحرارة يستخدم مقاييس حرارة الحمض النووي الريبوزي (RNA) للتحكم في توقيت وموقع إطلاق الحمولة من الخلايا الاصطناعية. [ 40 ] ويتم ذلك عن طريق جعل الخلايا الاصطناعية تُعبّر عن بروتين مُكوِّن للمسام - ألفا هيموليسين - تحت سيطرة مقياس حرارة الحمض النووي الريبوزي (RNA)، مما يسمح بربط إطلاق الحمولة بتغيرات درجة الحرارة. [ 40 ]

العلاج بالإنزيمات

تُجرى دراسات مكثفة على العلاج بالإنزيمات لعلاج الأمراض الأيضية الوراثية التي يكون فيها إنزيم ما مُفرط التعبير، أو ناقص التعبير، أو معيبًا، أو غائبًا تمامًا. في حالة نقص التعبير أو التعبير عن إنزيم معيب ، يُدخل شكل نشط من الإنزيم إلى الجسم لتعويض النقص. من جهة أخرى، يمكن مواجهة فرط التعبير الإنزيمي بإدخال إنزيم منافس غير وظيفي؛ أي إنزيم يُحوّل الركيزة إلى نواتج غير نشطة. عند وضع الإنزيمات داخل خلية اصطناعية، يمكنها أداء وظيفتها لفترة أطول بكثير مقارنةً بالإنزيمات الحرة [ 3 ]، ويمكن تحسينها بشكل أكبر عن طريق ربطها بالبوليمرات [ 41 ] .

كان إنزيم الأسباراجيناز أول إنزيم دُرِسَ باستخدام التغليف الخلوي الاصطناعي لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية في الفئران. وقد أدى هذا العلاج إلى تأخير ظهور الورم ونموه . [ 42 ] أدت هذه النتائج الأولية إلى مزيد من الأبحاث حول استخدام الخلايا الاصطناعية لتوصيل الإنزيمات في علاج الأورام الميلانينية المعتمدة على التيروزين . [ 43 ] تعتمد هذه الأورام على التيروزين بشكل أكبر من الخلايا الطبيعية للنمو، وقد أظهرت الأبحاث أن خفض مستويات التيروزين في الجسم لدى الفئران يمكن أن يثبط نمو الأورام الميلانينية. [ 44 ] يُتيح استخدام الخلايا الاصطناعية في توصيل إنزيم التيروزيناز ، وهو إنزيم يهضم التيروزين، استقرارًا أفضل للإنزيم، وقد ثبتت فعاليته في إزالة التيروزين دون الآثار الجانبية الشديدة المرتبطة بنقص التيروزين في النظام الغذائي. [ 45 ]

يُعدّ العلاج بالإنزيمات الخلوية الاصطناعية ذا أهمية بالغة لتفعيل الأدوية الأولية ، مثل إيفوسفاميد، في بعض أنواع السرطان. ويمكن تصميم خلايا اصطناعية تحتوي على إنزيم السيتوكروم P450، الذي يحوّل هذا الدواء الأولي إلى الدواء الفعال، بحيث تتراكم في سرطان البنكرياس، أو عن طريق زرع هذه الخلايا بالقرب من موقع الورم. في هذه الحالة، يكون التركيز الموضعي للإيفوسفاميد المُفعّل أعلى بكثير من تركيزه في باقي أنحاء الجسم، مما يمنع حدوث سمية جهازية . [ 46 ] وقد أثبت هذا العلاج نجاحه في الحيوانات [ 47 ] ، حيث أظهر زيادةً في متوسط ​​البقاء على قيد الحياة بمقدار الضعف لدى مرضى سرطان البنكرياس في المراحل المتقدمة في التجارب السريرية من المرحلة الأولى والثانية، وزيادةً في معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام واحد بمقدار ثلاثة أضعاف. [ 46 ]

العلاج الجيني

في علاج الأمراض الوراثية، يهدف العلاج الجيني إلى إدخال أو تعديل أو إزالة جينات داخل خلايا الشخص المصاب. تعتمد هذه التقنية بشكل كبير على النواقل الفيروسية ، مما يثير مخاوف بشأن الطفرات الإدخالية والاستجابة المناعية الجهازية التي أدت إلى وفيات بشرية [ 48 ] [ 49 ] وتطور سرطان الدم [ 50 ] [ 51 ] في التجارب السريرية. كما أن تجاوز الحاجة إلى النواقل باستخدام الحمض النووي العاري أو البلازميدي كنظام توصيل له يواجه أيضًا مشاكل مثل انخفاض كفاءة النقل وضعف استهداف الأنسجة عند إعطائه بشكل جهازي. [ 4 ]

تم اقتراح الخلايا الاصطناعية كناقل غير فيروسي يتم من خلاله تغليف خلايا غير ذاتية معدلة وراثيًا وزرعها لإيصال البروتينات المؤتلفة داخل الجسم الحي . [ 52 ] وقد ثبتت فعالية هذا النوع من العزل المناعي في الفئران من خلال إيصال خلايا اصطناعية تحتوي على هرمون نمو الفئران ، مما أدى إلى إنقاذ فئران طافرة من تأخر النمو. [ 53 ] وقد وصلت بعض الاستراتيجيات إلى التجارب السريرية البشرية لعلاج سرطان البنكرياس والتصلب الجانبي الضموري وتسكين الألم. [ 4 ]

غسيل الدم

كان أول استخدام سريري للخلايا الاصطناعية في غسيل الدم عن طريق تغليفها بالفحم المنشط . [ 32 ] يتميز الفحم المنشط بقدرته على امتصاص العديد من الجزيئات الكبيرة، وهو معروف منذ زمن طويل بقدرته على إزالة المواد السامة من الدم في حالات التسمم العرضي أو الجرعة الزائدة. مع ذلك، فإنّ غسيل الدم عن طريق إعطاء الفحم مباشرةً يُعدّ سامًا لأنه يؤدي إلى انسداد الأوعية الدموية وتلف خلايا الدم، يليه إزالة هذه المواد بواسطة الصفائح الدموية. [ 54 ] تسمح الخلايا الاصطناعية للسموم بالانتشار داخل الخلية مع الاحتفاظ بالمواد الخطرة داخل غشائها الرقيق للغاية. [ 32 ]

تم اقتراح ترشيح الدم بالخلايا الاصطناعية كخيار أقل تكلفة وأكثر فعالية لإزالة السموم من غسيل الكلى [ 3 ] ، حيث يتم ترشيح الدم فقط عن طريق فصل الجزيئات حسب الحجم بواسطة غشاء فيزيائي. في ترشيح الدم، تُحفظ آلاف الخلايا الاصطناعية الماصة داخل وعاء صغير باستخدام شبكتين على طرفيه، يمر من خلالهما دم المريض . ومع دوران الدم، تنتشر السموم أو الأدوية إلى داخل الخلايا وتحتجزها المادة الماصة. أغشية الخلايا الاصطناعية أرق بكثير من تلك المستخدمة في غسيل الكلى، وصغر حجمها يعني مساحة سطح غشائها الكبيرة . هذا يعني أن جزءًا من الخلية يمكن أن يحقق نقلًا نظريًا للكتلة أعلى بمئة ضعف من نقل الكتلة في جهاز الكلى الاصطناعي بأكمله [ 3 ] . وقد تم اعتماد هذا الجهاز كطريقة سريرية روتينية للمرضى الذين يُعالجون من التسمم العرضي أو الانتحاري، كما تم استخدامه كعلاج في حالات فشل الكبد والكلى، حيث يقوم بجزء من وظائف هذه الأعضاء. [ 3 ] اقتُرح استخدام غسيل الدم بالخلايا الاصطناعية في الامتزاز المناعي، حيث يمكن إزالة الأجسام المضادة من الجسم عن طريق ربط مادة ماصة مناعيًا، مثل الألبومين، بسطح الخلايا الاصطناعية. وقد استُخدم هذا المبدأ لإزالة الأجسام المضادة لفصائل الدم من البلازما لزراعة نخاع العظم [ 55 ] ، ولعلاج فرط كوليسترول الدم باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لإزالة البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة [ 56 ] . يُعدّ غسيل الدم مفيدًا بشكل خاص في البلدان التي تعاني من ضعف صناعة تصنيع أجهزة غسيل الكلى، حيث تكون هذه الأجهزة أرخص ثمنًا هناك، وتُستخدم لعلاج مرضى الفشل الكلوي .

الخلايا المغلفة

رسم تخطيطي للخلايا المغلفة داخل غشاء اصطناعي.
تمثيل تخطيطي للخلايا المغلفة داخل غشاء اصطناعي.

الطريقة الأكثر شيوعًا لتحضير الخلايا الاصطناعية هي تغليف الخلايا . ويتم ذلك عادةً عن طريق تكوين قطرات ذات حجم محدد من معلق خلوي سائل ، ثم تُصلَّب أو تُجلَّد بسرعة لتوفير مزيد من الاستقرار. ويمكن تحقيق هذا الاستقرار من خلال تغيير درجة الحرارة أو عبر الربط المتشابك للمواد. [ 4 ] تتغير البيئة الدقيقة التي تتعرض لها الخلية عند تغليفها، حيث تنتقل عادةً من كونها على طبقة أحادية إلى معلقة في هيكل بوليمري داخل غشاء بوليمري. ومن عيوب هذه التقنية أن تغليف الخلية يقلل من حيويتها وقدرتها على التكاثر والتمايز. [ 57 ] علاوة على ذلك، بعد فترة من وجودها داخل الكبسولة الدقيقة، تُشكِّل الخلايا تجمعات تُعيق تبادل الأكسجين والفضلات الأيضية، [ 58 ] مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج والنخر ، وبالتالي الحد من فعالية الخلايا وتنشيط جهاز المناعة لدى المضيف . لقد نجحت الخلايا الاصطناعية في زرع عدد من الخلايا بما في ذلك جزر لانغرهانس لعلاج مرض السكري ، [ 59 ] وخلايا الغدة الدرقية وخلايا قشرة الغدة الكظرية.

خلايا كبدية مغلفة

يُعدّ نقص المتبرعين بالأعضاء عاملاً أساسياً في العلاجات البديلة لفشل الكبد . وقد أثبت استخدام الخلايا الاصطناعية في زراعة الخلايا الكبدية جدواه وفعاليته في توفير وظائف الكبد في نماذج أمراض الكبد الحيوانية وأجهزة الكبد الحيوية الاصطناعية . [ 60 ] انطلقت الأبحاث من تجارب تم فيها تثبيت الخلايا الكبدية على سطح حوامل دقيقة [ 61 ] ، وتطورت إلى خلايا كبدية مُغلّفة في مصفوفة ثلاثية الأبعاد ضمن قطرات دقيقة من الألجينات مغطاة بغشاء خارجي من البولي ليسين . ومن أهم مزايا هذه الطريقة تجنب الحاجة إلى العلاج المثبط للمناعة طوال فترة العلاج. وقد اقتُرح استخدام تغليف الخلايا الكبدية في الكبد الحيوي الاصطناعي . ويتكون الجهاز من حجرة أسطوانية مُطعّمة بخلايا كبدية معزولة، يتم من خلالها تدوير بلازما المريض خارج الجسم في نوع من أنواع التروية الدموية . نظرًا لارتفاع نسبة مساحة السطح إلى الحجم في الكبسولات الدقيقة ، فإنها توفر مساحة سطح واسعة لانتشار الركائز، وتستوعب عددًا كبيرًا من الخلايا الكبدية. وقد أظهر علاج الفئران المصابة بفشل كبدي مُستحث زيادةً ملحوظةً في معدل البقاء على قيد الحياة. [ 60 ] لا تزال أنظمة الكبد الاصطناعية في مراحل التطوير المبكرة، لكنها تُظهر إمكانات واعدة للمرضى المنتظرين لزراعة الأعضاء ، أو ريثما يتجدد كبد المريض بشكل كافٍ لاستعادة وظيفته الطبيعية. حتى الآن، أظهرت التجارب السريرية التي تستخدم أنظمة الكبد الاصطناعية وزراعة الخلايا الكبدية في أمراض الكبد في مراحلها النهائية تحسنًا في المؤشرات الصحية، لكنها لم تُحسّن معدل البقاء على قيد الحياة بعد. [ 62 ] يُعد قصر عمر الخلايا الكبدية الاصطناعية وتجمعها بعد الزرع من أبرز العقبات التي تواجهها. تُظهر الخلايا الكبدية المُغلفة مع الخلايا الجذعية حيويةً أكبر في المزارع الخلوية وبعد الزرع [ 63 ] ، كما أظهر زرع الخلايا الجذعية الاصطناعية وحدها تجددًا في الكبد. [ 64 ] ونتيجةً لذلك، ازداد الاهتمام باستخدام الخلايا الجذعية للتغليف في الطب التجديدي .

خلايا بكتيرية مغلفة

تم اقتراح تناول مستعمرات الخلايا البكتيرية الحية عن طريق الفم ، وهو علاج يُستخدم حاليًا لتعديل الميكروبات المعوية ، [ 65 ] والوقاية من أمراض الإسهال ، [ 66 ] وعلاج عدوى جرثومة المعدة (H. pylori) ، والالتهابات التأتبية، [ 67 ] وعدم تحمل اللاكتوز ، [ 68 ] وتعديل المناعة ، [ 69 ] وغيرها. لم تُفهم آلية العمل المقترحة فهمًا كاملًا، ولكن يُعتقد أن لها تأثيرين رئيسيين. الأول هو التأثير الغذائي، حيث تتنافس البكتيريا مع البكتيريا المنتجة للسموم. والثاني هو التأثير الصحي، الذي يحفز مقاومة الاستعمار ويحفز الاستجابة المناعية . [ 4 ] غالبًا ما يمثل تناول المزارع البكتيرية عن طريق الفم مشكلة، لأنها تُستهدف من قِبل الجهاز المناعي، وغالبًا ما تُدمر عند تناولها. تساعد الخلايا الاصطناعية في معالجة هذه المشكلات من خلال محاكاة بيئة الجسم وإطلاقها بشكل انتقائي أو طويل الأمد، مما يزيد من قدرة البكتيريا على الوصول إلى الجهاز الهضمي . [ 4 ] بالإضافة إلى ذلك، يمكن هندسة تغليف الخلايا البكتيرية الحية للسماح بانتشار الجزيئات الصغيرة، بما في ذلك الببتيدات، إلى الجسم لأغراض علاجية. [ 4 ] تشمل الأغشية التي أثبتت نجاحها في توصيل البكتيريا أسيتات السليلوز ومشتقات الألجينات . [ 4 ] تشمل الاستخدامات الإضافية التي ظهرت من تغليف الخلايا البكتيرية الحماية من عدوى المتفطرة السلية [ 70 ] وزيادة إنتاج الخلايا المفرزة للغلوبولين المناعي من الجهاز المناعي. [ 71 ] تُحدّ هذه التقنية مخاطر العدوى الجهازية، والأنشطة الأيضية الضارة، ومخاطر انتقال الجينات. [ 4 ] ومع ذلك، يبقى التحدي الأكبر هو توصيل كمية كافية من البكتيريا الحية إلى الموقع المستهدف. [ 4 ]

خلايا الدم الاصطناعية كناقلات للأكسجين

تُستخدم ناقلات الأكسجين النانوية كبديل لخلايا الدم الحمراء ، على الرغم من افتقارها لمكونات أخرى. وهي تتكون من بوليميروزوم اصطناعي أو غشاء اصطناعي يحيط بالهيموجلوبين النقي، سواءً كان حيوانيًا أو بشريًا أو مُعاد التركيب . [ 72 ] عمومًا، لا يزال توصيل الهيموجلوبين يُمثل تحديًا نظرًا لسميته العالية عند توصيله دون أي تعديلات. وقد لوحظت تأثيرات مُضيقة للأوعية الدموية في بعض التجارب السريرية. [ 73 ] [ 74 ]

خلايا الدم الحمراء الاصطناعية

ازداد الاهتمام البحثي باستخدام الخلايا الاصطناعية للدم بعد انتشار مخاوف الإيدز في ثمانينيات القرن الماضي. فإلى جانب تجنب خطر انتقال الأمراض، تُعدّ خلايا الدم الحمراء الاصطناعية مرغوبة لأنها تُزيل عيوب عمليات نقل الدم الخيفي، مثل فحص فصيلة الدم، والتفاعلات المناعية، وقصر مدة صلاحيتها التي تبلغ 42 يومًا. ويمكن تخزين بديل الهيموجلوبين في درجة حرارة الغرفة لأكثر من عام دون الحاجة إلى التبريد. [ 3 ] وقد بُذلت محاولات لتطوير خلية دم حمراء كاملة الوظائف، تحتوي على الكربون، وناقل الأكسجين، والإنزيمات المرتبطة بالخلية. وكانت المحاولة الأولى عام 1957 باستبدال غشاء خلية الدم الحمراء بغشاء بوليمري رقيق للغاية [ 75 ] ، تلتها عملية التغليف بغشاء دهني [ 76 ] ، ومؤخرًا غشاء بوليمري قابل للتحلل الحيوي. [ 3 ] يمكن أيضًا استخدام غشاء خلية الدم الحمراء البيولوجي، بما في ذلك الدهون والبروتينات المرتبطة بها، لتغليف الجسيمات النانوية وزيادة مدة بقائها في الجسم الحي عن طريق تجاوز امتصاص البلاعم والتخلص الجهازي. [ 77 ]

البوليميرات الكريات البيضاء الاصطناعية

البوليميروزوم الكريات البيضاء هو بوليميروزوم مُهندس ليتمتع بخصائص الالتصاق التي تتميز بها الكريات البيضاء . [ 78 ] البوليميروزومات عبارة عن حويصلات تتكون من طبقة ثنائية قادرة على تغليف العديد من الجزيئات النشطة مثل الأدوية أو الإنزيمات . بإضافة خصائص الالتصاق التي تتميز بها الكريات البيضاء إلى أغشيتها، يمكن جعلها تبطئ حركتها أو تتدحرج على طول الجدران الظهارية داخل الجهاز الدوري سريع التدفق .

أنواع غير تقليدية من الخلايا الاصطناعية

خلية اصطناعية إلكترونية

تم توسيع مفهوم الخلية الإلكترونية الاصطناعية في سلسلة من 3 مشاريع تابعة للاتحاد الأوروبي قام بتنسيقها جون مكاسكيل من عام 2004 إلى عام 2015.

رعت المفوضية الأوروبية برنامج تطوير الخلايا الاصطناعية القابلة للبرمجة (PACE) [ 79 ] في الفترة من 2004 إلى 2008، والذي كان يهدف إلى وضع الأساس لإنشاء "كيانات مجهرية ذاتية التنظيم والتكاثر والتطور، مبنية من مواد عضوية وغير عضوية بسيطة، يمكن برمجتها وراثيًا لأداء وظائف محددة" [ 79 ] تمهيدًا لدمجها لاحقًا في أنظمة المعلومات. وقد طوّر مشروع PACE أول "آلة أوميغا" [ 80 ] ، وهي نظام دعم حياة دقيق الموائع للخلايا الاصطناعية، قادر على استكمال الوظائف الكيميائية المفقودة (كما اقترحها في الأصل نورمان باكارد، وستين راسموسن، ومارك بيدو، وجون مكاسكيل). وكان الهدف النهائي هو الوصول إلى خلية هجينة قابلة للتطور في بيئة معقدة قابلة للبرمجة على المستوى الميكروي. ويمكن بعد ذلك إزالة وظائف "آلة أوميغا" تدريجيًا، مما يطرح سلسلة من تحديات التطور القابلة للحل أمام كيمياء الخلايا الاصطناعية. حقق المشروع تكاملاً كيميائياً يصل إلى مستوى أزواج الوظائف الأساسية الثلاث للخلايا الاصطناعية (نظام فرعي جيني، ونظام احتواء، ونظام أيضي)، وأوجد بيئات ميكروفلويدية قابلة للبرمجة ذات دقة مكانية جديدة لدمج الاحتواء والتضخيم الجيني. [ 79 ] وأدى المشروع إلى إنشاء المركز الأوروبي لتكنولوجيا الأحياء. [ 81 ]

في أعقاب هذا البحث، اقترح جون مكاسكيل في عام 2007 التركيز على خلية اصطناعية مُكمَّلة إلكترونيًا، تُسمى الخلية الكيميائية الإلكترونية. وتتمثل الفكرة الأساسية في استخدام مصفوفة متوازية ضخمة من الأقطاب الكهربائية، موصولة بدوائر إلكترونية مُخصصة محليًا، ضمن غشاء رقيق ثنائي الأبعاد، وذلك لاستكمال الوظائف الكيميائية الخلوية الناشئة. ويمكن للمعلومات الإلكترونية المحلية التي تُحدد دوائر تبديل الأقطاب الكهربائية واستشعارها أن تُشكل جينومًا إلكترونيًا، يُكمل المعلومات التسلسلية الجزيئية في البروتوكولات الناشئة. وقد لاقى اقتراح البحث قبولًا لدى المفوضية الأوروبية ، وبدأ فريق دولي من العلماء، يتداخل جزئيًا مع اتحاد PACE، العمل في الفترة من 2008 إلى 2012 على مشروع الخلايا الكيميائية الإلكترونية. وقد أثبت المشروع، من بين أمور أخرى، إمكانية استخدام النقل المحلي المُتحكم فيه إلكترونيًا لتسلسلات مُحددة كنظام تحكم مكاني اصطناعي للتكاثر الجيني للخلايا الاصطناعية المستقبلية، وإمكانية تنفيذ العمليات الأساسية للتمثيل الغذائي بواسطة مصفوفات أقطاب كهربائية مُغطاة بشكل مناسب.

يتمثل القيد الرئيسي لهذا النهج، بصرف النظر عن الصعوبات الأولية في إتقان الكيمياء الكهربائية والحركية الكهربائية على المستوى الميكروسكوبي، في أن النظام الإلكتروني مترابط كوحدة صلبة غير ذاتية التشغيل من الأجهزة الكبيرة. في عام 2011، اقترح ماكاسكيل عكس هندسة الإلكترونيات والكيمياء  : فبدلاً من وضع المواد الكيميائية في وسط إلكتروني نشط، يتم وضع إلكترونيات ميكروسكوبية ذاتية التشغيل في وسط كيميائي. وقد نظم مشروعًا لمعالجة جيل ثالث من الخلايا الإلكترونية الاصطناعية على  مقياس 100 ميكرومتر، والتي يمكنها التجميع الذاتي من نصفي خلية "ملصقات" لتضمين حيز كيميائي داخلي، والعمل بمساعدة إلكترونيات نشطة تعمل بالطاقة المستمدة من الوسط الذي تغمر فيه. يمكن لهذه الخلايا نسخ محتوياتها الإلكترونية والكيميائية، وستكون قادرة على التطور ضمن القيود التي توفرها وحدات البناء الميكروسكوبية الخاصة بها المصنعة مسبقًا. في سبتمبر 2012، بدأ العمل على هذا المشروع. [ 82 ]

الخلايا العصبية الاصطناعية

هناك أبحاث وتطوير في مجال الخلايا العصبية الاصطناعية الفيزيائية - العضوية وغير العضوية.

على سبيل المثال، يمكن لبعض الخلايا العصبية الاصطناعية استقبال [ 83 ] [ 84 ] وإطلاق الدوبامين ( إشارات كيميائية وليست كهربائية) والتواصل مع خلايا العضلات والدماغ الطبيعية للفئران ، مما يتيح إمكانية استخدامها في واجهات الدماغ والحاسوب / الأطراف الاصطناعية . [ 85 ] [ 86 ]

قد تُمكّن المقاومات الذاكرية المتوافقة حيوياً ذات الطاقة المنخفضة من بناء خلايا عصبية اصطناعية تعمل بفولتيات جهد الفعل البيولوجي ، ويمكن استخدامها لمعالجة إشارات الاستشعار الحيوي مباشرةً ، للحوسبة العصبية الشكلية و/أو التواصل المباشر مع الخلايا العصبية البيولوجية . [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]

تم دمج دوائر عصبية عضوية مصنوعة من البوليمرات ، ومغطاة بهلام غني بالأيونات لتمكين المادة من حمل شحنة كهربائية مثل الخلايا العصبية الحقيقية ، في روبوت، مما مكنه من التعلم الحسي الحركي في العالم الحقيقي، بدلاً من التعلم عبر المحاكاة أو افتراضياً. [ 90 ] [ 91 ] علاوة على ذلك، يمكن للخلايا العصبية الاصطناعية ذات النبضات المصنوعة من مواد لينة (البوليمرات) أن تعمل في بيئات ذات صلة بيولوجية، وأن تُمكّن التواصل التآزري بين المجالين الاصطناعي والبيولوجي. [ 92 ] [ 93 ]

جيوانو

خلايا جيوانو الأولية هي جسيمات كيميائية اصطناعية ذات بنية شبيهة بالخلايا ، ويبدو أنها تمتلك بعض الخصائص الحيوية الوظيفية. [ 94 ] تم تصنيعها لأول مرة عام 1963 من معادن بسيطة ومواد عضوية أساسية عند تعرضها لأشعة الشمس ، ولا تزال التقارير تشير إلى امتلاكها بعض القدرات الأيضية، ووجود غشاء شبه منفذ ، وأحماض أمينية ، وفوسفوليبيدات ، وكربوهيدرات ، وجزيئات شبيهة بالحمض النووي الريبي (RNA). [ 94 ] ومع ذلك، لا تزال طبيعة وخصائص جيوانو بحاجة إلى مزيد من التوضيح. [ 94 ] [ 95 ]

خلايا سايبورغ شبه اصطناعية

استُخدم مزيج من تقنيات البيولوجيا التركيبية ، وتكنولوجيا النانو ، وعلوم المواد لإنتاج عدة نماذج مختلفة من الخلايا البكتيرية المُعدّلة وراثيًا. [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] تُصنع هذه الأنواع المختلفة من البكتيريا المُحسّنة ميكانيكيًا باستخدام ما يُعرف بمبادئ التصنيع الحيوي، التي تجمع بين الخلايا الطبيعية والمواد غير الحيوية. في عام 2005، ابتكر باحثون من قسم الهندسة الكيميائية بجامعة نبراسكا-لينكولن مستشعرًا فائق الحساسية للرطوبة عن طريق تغليف بكتيريا العصوية الشمعية (Bacillus cereus) بجزيئات الذهب النانوية، وكانوا بذلك أول من استخدم كائنًا دقيقًا لصنع جهاز إلكتروني، ويُفترض أنه أول بكتيريا مُعدّلة وراثيًا أو دائرة سيلبورغ. [ 99 ] نشر باحثون من قسم الكيمياء بجامعة كاليفورنيا، بيركلي، سلسلة من المقالات في عام 2016 تصف تطوير بكتيريا مُعدّلة وراثيًا قادرة على حصاد ضوء الشمس بكفاءة تفوق كفاءة النباتات. [ 100 ] في الدراسة الأولى، حثّ الباحثون على التحسس الضوئي الذاتي لبكتيريا غير ضوئية، تُدعى موريلا ثيرمو أسيتيكا ، باستخدام جسيمات نانوية من كبريتيد الكادميوم ، مما مكّنها من إنتاج حمض الأسيتيك من ثاني أكسيد الكربون . [ 101 ] وصفت مقالة لاحقة آلية نقل الإلكترون من أشباه الموصلات إلى البكتيريا، والتي تسمح بتحويل ثاني أكسيد الكربون وضوء الشمس إلى حمض الأسيتيك. [ 102 ] طوّر علماء من قسم الهندسة الطبية الحيوية في جامعة كاليفورنيا، ديفيس ، وأكاديمية سينيكا في تايوان، نهجًا مختلفًا لإنشاء خلايا هجينة عن طريق تجميع هيدروجيل اصطناعي داخل سيتوبلازم بكتيريا الإشريكية القولونية، مما جعلها غير قادرة على الانقسام ومقاومة للعوامل البيئية والمضادات الحيوية والإجهاد التأكسدي العالي . [ 103 ] يوفر التسريب داخل الخلايا للهيدروجيل الاصطناعي لهذه الخلايا السيبورغية هيكلًا خلويًا اصطناعيًا ، كما أن تحملها المكتسب يجعلها في وضع جيد لتصبح فئة جديدة من أنظمة توصيل الأدوية تقع بين المواد الاصطناعية الكلاسيكية والأنظمة القائمة على الخلايا.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ بودينغ، بي سي، وفان هيست، جي سي (أبريل 2017). "الخلايا الاصطناعية: حجيرات اصطناعية ذات وظائف وقدرة على التكيف شبيهة بالخلايا الحية" . مجلة أبحاث الكيمياء . 50 (4): 769-777 . doi : 10.1021/acs.accounts.6b00512 . PMC 5397886. PMID 28094501 .  
  2. ↑ ديمر د (يوليو 2005). "خطوة عملاقة نحو الحياة الاصطناعية؟". اتجاهات في التكنولوجيا الحيوية . 23 (7): 336-338 . doi : 10.1016/j.tibtech.2005.05.008 . PMID 15935500 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 تشانغ تي إم (2007). الخلايا الاصطناعية : التكنولوجيا الحيوية، الطب النانوي، الطب التجديدي، بدائل الدم، التغليف الحيوي، العلاج بالخلايا/الخلايا الجذعية . هاكنساك، نيوجيرسي: وورلد ساينتيفيك. ISBN  978-981-270-576-1.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 براكاش س (2007). الخلايا الاصطناعية، هندسة الخلايا والعلاج . بوكا راتون، فلوريدا: وودهيد للنشر المحدودة. ISBN 978-1-84569-036-6.
  5. ↑ جيبلين، سي جي (1983). المواد البوليمرية والأعضاء الاصطناعية بناءً على ندوة رعتها شعبة الطلاءات العضوية وكيمياء البلاستيك في الاجتماع 185 للجمعية الكيميائية الأمريكية . واشنطن العاصمة: الجمعية الكيميائية الأمريكية. ISBN 978-0-8412-1084-4.
  6. ^ فيرشو ر.ل (1858). Die cellarypathology in ihrer begründung auf physiologische und pathologische gewebelehre [ علم الأمراض الخلوية في تبرير علم الأنسجة الفسيولوجي والمرضي ] . Zwanzig Vorlesungen gehalten wahrend der Monate فبراير، مارس وأبريل 1858 (بالألمانية). برلين: دار نشر فون أوغست هيرشوالد. ص. الخامس عشر. 
  7. ↑ جيافيري، سيمون؛ بوهرا، نيتين؛ ديل، كريستوف؛ يانغ، هاو يوان؛ بالينجر، مارتين؛ باتشيا، نيكول؛ غلاتر، تيمو؛ إرب، توبياس ج. (2024-07-12). "التكامل بين الترجمة والتمثيل الغذائي في شبكة كيميائية حيوية ذاتية التخليق جزئيًا" . مجلة ساينس . 385 (6705): 174-178 . doi : 10.1126/science.adn3856 .
  8. ↑ كاميا ك، تاكيوتشي س (أغسطس 2017). "تكوين الليبوسومات العملاقة نحو تخليق خلايا اصطناعية محددة جيدًا". مجلة كيمياء المواد ب . 5 (30): 5911-5923 . doi : 10.1039/C7TB01322A . PMID 32264347 . 
  9. ↑ ليتشل تي، وشويل بي (مايو 2021). "إعادة تكوين البروتين داخل حويصلات أحادية الطبقة عملاقة". المراجعة السنوية للفيزياء الحيوية . 50 : 525-548 . doi : 10.1146/annurev - biophys-100620-114132 . PMID 33667121. S2CID 232131463 .  
  10. ↑ Szostak JW, Bartel DP, Luisi PL (يناير 2001). "تخليق الحياة" . Nature . 409 (6818): 387–390 . doi : 10.1038 / 35053176 . PMID 11201752. S2CID 4429162 .  
  11. ↑ بوهوريل أ، ديمر د (مارس 2002). "الخلايا الاصطناعية: آفاق التكنولوجيا الحيوية". اتجاهات في التكنولوجيا الحيوية . 20 (3): 123-128 . doi : 10.1016/S0167-7799(02)01909-1 . hdl : 2060/20020043286 . PMID 11841864 . 
  12. ↑ نويرو، ف.، مايدا، ي. ت.، ليبشابر، أ. (مارس 2011). "تطوير خلية اصطناعية، من التنظيم الذاتي إلى الحوسبة والتكاثر الذاتي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (9): 3473-3480 . Bibcode : 2011PNAS..108.3473N . doi : 10.1073/pnas.1017075108 . PMC 3048108. PMID 21317359 .  
  13. ↑ راسموسن إس، تشين إل، نيلسون إم، آبي إس (صيف 2003). "ربط المادة غير الحية بالمادة الحية". الحياة الاصطناعية . 9 (3): 269-316 . CiteSeerX 10.1.1.101.1606 . doi : 10.1162/106454603322392479 . PMID 14556688. S2CID 6076707 .   
  14. ↑ جيلبرت دبليو (20 فبراير 1986). "أصل الحياة: عالم الحمض النووي الريبوزي" . مجلة نيتشر . 319 (6055): 618. رمز Bibcode : 1986Natur.319..618G . doi : 10.1038/319618a0 . S2CID 8026658 . 
  15. ↑ بيدو م، تشيرش ج، راسموسن س، كابلان أ، بينر س، فوسنيغر م، وآخرون . (مايو 2010). "الحياة بعد الخلية الاصطناعية". نيتشر . 465 (7297): 422-424 . Bibcode : 2010Natur.465..422. doi : 10.1038 / 465422a . PMID 20495545. S2CID 27471255 .   
  16. 1 2 بارك إي سي (2009). بيدو إم إيه (محرر). أخلاقيات الخلايا الأولية: الآثار الأخلاقية والاجتماعية لخلق الحياة في المختبر ([طبعة إلكترونية] ). كامبريدج، ماساتشوستس: مطبعة معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. ISBN  978-0-262-51269-5.
  17. ↑ ستيوارت فوكس (27 مايو 2010). "هل الحياة الاصطناعية خطيرة؟" . livescience.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 ديسمبر 2024 .
  18. ↑ أدامالا، كاتارزينا ب.؛ أغاشي، ديبا؛ بلقايد، ياسمين؛ بيتنكورت، دانييلا ماتياس دي سي.؛ كاي، ييزهي؛ تشانغ، ماثيو دبليو.؛ تشين، إيرين أ.؛ تشيرش، جورج إم.؛ كوبر، فون إس.؛ ديفيس، مارك إم.؛ ديفاراج، نيل ك.؛ إندي، درو؛ إسفلت، كيفن إم.؛ غلاس، جون آي.؛ هاند، تيموثي دبليو. (2024-12-12). "مواجهة مخاطر الحياة المرآوية" . مجلة ساينس . 386 (6728): 1351-1353 . doi : 10.1126/science.ads9158 . PMID 39666824 . 
  19. ↑ تشو، تينغ (سبتمبر 2025). "مرآة المجهول: هل ينبغي إيقاف البحث في البيولوجيا الجزيئية ذات الصورة المرآوية؟". مجلة نيتشر . 645 (8081): 588-591 . Bibcode : 2025Natur.645..588Z . doi : 10.1038/d41586-025-02912-0 . PMID 39396342 . 
  20. ↑ سويتليتز، آيك (28 يوليو 2017). "من المواد الكيميائية إلى الحياة: يحاول العلماء بناء الخلايا من الصفر" . ستات . تم الاطلاع عليه في 4 ديسمبر 2019 .
  21. ↑ "بناء خلية" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 ديسمبر 2019 .
  22. ↑ "FabriCell" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 ديسمبر 2019 .
  23. ↑ "MaxSynBio - شبكة ماكس بلانك البحثية في علم الأحياء التركيبي" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 ديسمبر 2019 .
  24. ↑ "BaSyC" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 ديسمبر 2019 .
  25. ↑ "SynCell EU" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 ديسمبر 2019 .
  26. 1 2 3 جيبسون دي جي، جلاس جي آي، لارتيج سي، نوسكوف في إن، تشوانغ آر واي، ألجير إم إيه، وآخرون . (يوليو 2010) . "إنشاء خلية بكتيرية يتم التحكم فيها بواسطة جينوم مُصنَّع كيميائيًا". مجلة ساينس . 329 (5987): 52-56 . Bibcode : 2010Sci...329...52G . doi : 10.1126/science.1190719 . PMID 20488990. S2CID 7320517 .   
  27. ↑ أرمسترونغ ر (سبتمبر 2014). " التصميم باستخدام الخلايا الأولية: تطبيقات منصة تقنية جديدة" . مجلة لايف . 4 (3): 457-490 . Bibcode : 2014Life....4..457A . doi : 10.3390/life4030457 . PMC 4206855. PMID 25370381 .  
  28. ↑ بروير م، إرنست ت م، ميريمان س، وايز ك س، صن ل، لينوت م ر، وآخرون . (يناير 2019). " الأيض الأساسي لخلية بسيطة" . إي لايف . 8. doi : 10.7554/eLife.36842 . PMC 6609329. PMID 30657448 .   
  29. ↑ شيريدان سي (سبتمبر 2009). "شركات النفط الكبرى تستثمر بكثافة في الطحالب" . مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 27 (9): 783. doi : 10.1038/nbt0909-783 . PMID 19741613. S2CID 205270805 .  
  30. ↑ المديرية العامة للاتحاد الأوروبي للصحة والمستهلكين (12 فبراير 2016). رأي حول البيولوجيا التركيبية II: منهجيات تقييم المخاطر وجوانب السلامة . مكتب المنشورات. doi : 10.2772/63529 . ISBN 9789279439162.
  31. ↑ تشانغ ، تي إم (أكتوبر 1964). "الكبسولات الدقيقة شبه النفاذة". مجلة ساينس . 146 (3643): 524-525 . رمز Bibcode : 1964Sci...146..524C . doi : 10.1126/science.146.3643.524 . PMID 14190240. S2CID 40740134 .  
  32. 1 2 3 تشانغ تي إم (1996). "افتتاحية: وجهات نظر الماضي والحاضر والمستقبل بمناسبة الذكرى الأربعين لبدائل خلايا الدم الحمراء القائمة على الهيموجلوبين". الخلايا الاصطناعية وبدائل الدم والتكنولوجيا الحيوية غير المتحركة . 24 : 36. NAID 10005526771 . 
  33. ↑ بالمور آر إم، وجوديير بي، وريد تي، وتشانغ تي إم (سبتمبر 1989). "أكسيداز الزانثين المُغلف مجهريًا كعلاج تجريبي لمرض ليش-نيهان". لانسيت . 2 ( 8664): 687-688 . doi : 10.1016/s0140-6736(89)90939-2 . PMID 2570944. S2CID 39716068 .  
  34. ↑ تشانغ تي إم (1997). بدائل الدم . بازل: كارغر. رقم ISBN 978-3-8055-6584-4.
  35. ↑ سون-شيونغ ب، هاينتز ر.إي، ميريديث ن، ياو كيو إكس، ياو زد، تشنغ ت، وآخرون . (أبريل 1994). "الاستغناء عن الأنسولين لدى مريض مصاب بالسكري من النوع الأول بعد زرع جزر لانغرهانس المغلفة". لانسيت . 343 ( 8903): 950-951 . doi : 10.1016/S0140-6736(94)90067-1 . PMID 7909011. S2CID 940319 .   
  36. ↑ ليو زد سي، تشانغ تي إم (يونيو 2003). "التغليف المشترك للخلايا الكبدية والخلايا الجذعية لنخاع العظم: تحويل الأمونيا في المختبر وخفض البيليروبين في الجسم الحي في فئران غان المصابة بفرط بيليروبين الدم". المجلة الدولية للأعضاء الاصطناعية . 26 (6): 491-497 . doi : 10.1177/039139880302600607 . PMID 12894754. S2CID 12447199 .  
  37. ↑ إيبيشر ب، شلوب م، ديجلون ن، جوزيف ج م، هيرت ل، هيد ب، وآخرون . (يونيو 1996). "إيصال عامل التغذية العصبية الهدبي (CNTF ) داخل القراب باستخدام خلايا غريبة معدلة وراثيًا ومغلفة في مرضى التصلب الجانبي الضموري". مجلة نيتشر الطبية . 2 (6): 696-699 . doi : 10.1038/nm0696-696 . PMID 8640564. S2CID 8049662 .   
  38. ↑ فيفييه أ، فويليمارد جيه سي، أكرمان إتش دبليو، بونسيليه د (1992). "إنتاج بدائل الدم على نطاق واسع باستخدام جهاز الميكروفلويدايزر". المواد الحيوية، والخلايا الاصطناعية، وتقنية تثبيت الخلايا . 20 ( 2-4 ): 377-397 . doi : 10.3109/10731199209119658 . PMID 1391454 . 
  39. ↑ جاكاريا إم جي، سورخديني بي، يانغ دي، تشو واي، ميناش إس إيه (فبراير 2022). "جسيمات نانوية مغلفة بغشاء خلية الرئة قادرة على تعزيز الامتصاص والانتقال في خلايا الظهارة الرئوية" . المجلة الدولية للصيدلة . 613 121418. doi : 10.1016/j.ijpharm.2021.121418 . PMC 8792290. PMID 34954003 .  
  40. 1 2 مونك، كارولينا؛ إيلاني، يوفال؛ سيروني، فرانشيسكا (2024-07-05). "خلايا اصطناعية مُبرمجة وراثيًا لتخليق البروتين المُستجيب للحرارة وإطلاق الحمولة" . مجلة نيتشر للكيمياء الحيوية . 20 (10): 1380-1386 . doi : 10.1038/s41589-024-01673-7 . ISSN 1552-4469 . PMC 11427347 .  
  41. ↑ بارك وآخرون 1981
  42. ↑ تشانغ تي إم (يناير 1971). "التأثيرات الحيوية للكبسولات الدقيقة شبه النفاذة المحتوية على إنزيم الأسباراجيناز على سرطان الغدد الليمفاوية 6C3HED". مجلة نيتشر . 229 (5280): 117-118 . Bibcode : 1971Natur.229..117C . doi : 10.1038/229117a0 . PMID 4923094. S2CID 4261902 .  
  43. ↑ يو ب، تشانغ تي إم (أبريل 2004). "تأثيرات الإعطاء الفموي طويل الأمد لكبسولات دقيقة بوليمرية تحتوي على التيروزيناز على الحفاظ على انخفاض مستويات التيروزين الجهازية في الفئران". مجلة العلوم الصيدلانية . 93 (4): 831-837 . doi : 10.1002/jps.10593 . PMID 14999721 . 
  44. ↑ ميدوز جي جي، بيرسون إتش إف، عبد الله آر إم، ديساي بي آر (أغسطس 1982). "التأثير الغذائي للتيروسين والفينيل ألانين على استجابة سرطان الجلد B16 للعلاج الكيميائي باستخدام كاربيدوبا-ليفودوبا ميثيل إستر". أبحاث السرطان . 42 (8): 3056-3063 . PMID 7093952 . 
  45. ↑ تشانغ تي إم (فبراير 2004). "التغليف الحيوي للخلايا الاصطناعية في الأبعاد الكبيرة والصغيرة والنانوية والجزيئية: محاضرة رئيسية". الخلايا الاصطناعية، بدائل الدم، والتكنولوجيا الحيوية . 32 (1): 1-23 . doi : 10.1081/bio-120028665 . PMID 15027798. S2CID 37799530 .  
  46. 1 2 لور م، هومل ف، فولمان ج، رينجل ج، سالر ر، هاين ج، وآخرون . (مايو 2002). "خلايا مغلفة مجهريًا، مُعدلة وراثيًا بـ CYP2B1، تُفعّل إيفوسفاميد في موضع الورم: الرصاصات السحرية للقرن الحادي والعشرين". العلاج الكيميائي والدوائي للسرطان . 49 (ملحق 1): S21– S24 . doi : 10.1007/s00280-002-0448-0 . PMID 12042985. S2CID 10329480 .   
  47. ↑ كروجر جيه سي، بنز إس، هوفماير إيه، باجو زد، بيرجمايستر إتش، غونزبرغ دبليو إتش، وآخرون (1999). " حقن الخلايا المغلفة مجهريًا والمنشطة للإيفوسفاميد داخل الشريان في بنكرياس الخنزير للاستهداف الكيميائي العلاجي". علم البنكرياس . 3 (1): 55-63 . doi : 10.1159/000069147 . PMID 12649565. S2CID 23711385 .   
  48. ↑ كارمن آي إتش (أبريل 2001). "موت في المختبر: سياسات ما بعد قضية جيلسينجر" . العلاج الجزيئي . 3 (4): 425-428 . doi : 10.1006/mthe.2001.0305 . PMID 11319902 . 
  49. ↑ ريبر إس إي، تشيرمول إن، لي إف إس، ويڤيل إن إيه، باج إيه، غاو جي بي، وآخرون . (1 سبتمبر 2003). "متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية المميتة لدى مريض يعاني من نقص إنزيم أورنيثين ترانسكارباميلاز بعد نقل الجينات الفيروسية الغدية". علم الوراثة الجزيئية والأيض . 80 ( 1-2 ): 148-158 . doi : 10.1016/j.ymgme.2003.08.016 . PMID 14567964 .  
  50. ↑ كافازانا-كالف، م.، هاسين-بي، س.، دي سانت بازيل، ج.، غروس، ف.، إيفون، إ.، نوسباوم، ب.، وآخرون . (أبريل 2000). "العلاج الجيني لمرض نقص المناعة المركب الشديد (SCID)-X1 لدى الإنسان". مجلة ساينس . 288 (5466): 669-672 . Bibcode : 2000Sci...288..669C . doi : 10.1126/science.288.5466.669 . PMID 10784449 .  
  51. ↑ هاسين-بي-أبينا إس، فون كالي سي، شميدت إم، ماكورماك إم بي، وولفرات إن، ليبولش بي، وآخرون . (أكتوبر 2003). "تكاثر الخلايا التائية المستنسخة المرتبط بـ LMO2 لدى مريضين بعد العلاج الجيني لمرض نقص المناعة المشترك الشديد المرتبط بالكروموسوم X1". مجلة ساينس . 302 (5644): 415-419 . Bibcode : 2003Sci...302..415H . doi : 10.1126/science.1088547 . PMID 14564000. S2CID 9100335 .   
  52. ↑ تشانغ، ب. ل.، فان رامسدونك، ج. م.، هورتيلانو، ج.، بارسوم، س. س.، ماكدونالد، ن. س.، ستوكلي، ت. ل. (فبراير 1999). "التوصيل الحيوي للبروتينات غير المتجانسة بواسطة الخلايا المؤتلفة المغلفة مجهريًا". اتجاهات في التكنولوجيا الحيوية . 17 (2): 78-83 . doi : 10.1016/S0167-7799(98)01250-5 . PMID 10087608 . 
  53. ↑ الهندي أ، هورتيلانو ج، تانينباوم ج س، تشانغ ب ل (فبراير 1995). "تصحيح عيب النمو في الفئران القزمة باستخدام الخلايا العضلية غير الذاتية المغلفة مجهريًا - نهج بديل للعلاج الجيني الجسدي". العلاج الجيني البشري . 6 (2): 165-175 . doi : 10.1089/hum.1995.6.2-165 . PMID 7734517 . 
  54. ↑ دونيا، جي، وكولف، دبليو جيه (1965). "التجربة السريرية مع الكلية الاصطناعية المصنوعة من الفحم من ياتزيديس" . معاملات الجمعية الأمريكية للأعضاء الداخلية الاصطناعية . 11 : 178-182 . doi : 10.1097/00002480-196504000-00035 . PMID 14329080 . 
  55. ↑ بنسينجر، دبليو آي، وباكنر، سي دي، وكليفت، آر إيه (1985). "الامتزاز المناعي للدم الكامل للأجسام المضادة لـ A أو B". فوكس سانغينيس . 48 (6): 357-361 . doi : 10.1111/j.1423-0410.1985.tb00196.x . PMID 3892895. S2CID 12777645 .  
  56. ↑ يانغ إل، تشنغ واي، يان دبليو آر، يو واي تي (2004). "الامتزاز المناعي للدم الكامل خارج الجسم لمرض الوهن العضلي الوبيل المناعي الذاتي بواسطة مادة ماصة من السليلوز للتريبتوفان" . الخلايا الاصطناعية، بدائل الدم، والتكنولوجيا الحيوية . 32 (4): 519-528 . doi : 10.1081/bio-200039610 . PMID 15974179. S2CID 7269229 .  
  57. ↑ تشانغ، ب. ل. (1994). "نقل الحمض النووي بوساطة فوسفات الكالسيوم". في: وولف، ج. أ. (محرر). العلاجات الجينية . بوسطن: بيركهاوزر. ص 157-179 . doi : 10.1007/978-1-4684-6822-9_9 . ISBN  978-1-4684-6822-9.
  58. ↑ بونس إس، أوريف جي، غاسكون إيه آر، هيرنانديز آر إم، بيدراز جيه إل (أبريل 2005). "كبسولات دقيقة مُحضّرة بمواد حيوية مختلفة لتثبيت خلايا ليفية 3T3 مُفرزة لعامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية". المجلة الدولية للصيدلة . 293 ( 1-2 ): 1-10 . doi : 10.1016/j.ijpharm.2004.10.028 . PMID 15778039 . 
  59. ↑ كيزيليل إس، غارفينكل إم، أوبارا إي (ديسمبر 2005). "البنكرياس الحيوي الاصطناعي: التقدم والتحديات". مجلة تكنولوجيا وعلاجات مرض السكري . 7 (6): 968-985 . doi : 10.1089/dia.2005.7.968 . PMID 16386103 . 
  60. 1 2 ديكسيت، ف.، وجيتنيك، ج. (27 نوفمبر 2003). "الكبد الحيوي الاصطناعي: أحدث ما توصل إليه العلم" . المجلة الأوروبية للجراحة. ملحق . 164 (582): 71-76 . doi : 10.1080/11024159850191481 . PMID 10029369 . 
  61. ↑ ديمتريو، أ.أ.، وايتينغ، ج.ف.، فيلدمان، د.، ليفنسون، س.م.، تشودري، ن.ر.، موسكيوني، أ.د.، وآخرون . (سبتمبر 1986). "استبدال وظائف الكبد في الفئران عن طريق زرع خلايا كبدية ملتصقة بحامل دقيق". مجلة ساينس . 233 (4769): 1190-1192 . Bibcode : 1986Sci...233.1190D . doi : 10.1126/science.2426782 . PMID 2426782 .  
  62. ↑ Sgroi A, Serre-Beinier V, Morel P, Bühler L (فبراير 2009). "ما هي البدائل السريرية لزراعة الكبد الكاملة؟ الوضع الحالي للأجهزة الاصطناعية وزراعة الخلايا الكبدية" . Transplantation . 87 (4): 457–466 . doi : 10.1097/TP.0b013e3181963ad3 . PMID 19307780 . 
  63. ↑ ليو زد سي، تشانغ تي إم (مارس 2002). "زيادة حيوية الخلايا الكبدية المزروعة عند تغليفها مع الخلايا الجذعية لنخاع العظم باستخدام طريقة مبتكرة" . الخلايا الاصطناعية، بدائل الدم، وتقنية التثبيت الحيوي . 30 (2): 99-112 . doi : 10.1081/bio-120003191 . PMID 12027231. S2CID 26667880 .  
  64. ↑ بيدراز جيه إل، أوريف جي، محرران. (2010). التطبيقات العلاجية للتغليف الدقيق للخلايا (طبعة إلكترونية ). نيويورك: سبرينغر ساينس + بيزنس ميديا. ISBN  978-1-4419-5785-6.
  65. ↑ ماتيلا-ساندولم تي، بلوم إس، كولينز جيه كيه، كريتندن آر، دي فوس دبليو، دان سي، وآخرون . (1 ديسمبر 1999). "البروبيوتيك: نحو إثبات الفعالية". اتجاهات في علوم وتكنولوجيا الأغذية . 10 (12): 393-399 . doi : 10.1016/S0924-2244(00)00029-7 . 
  66. ↑ هوانغ جيه إس، بوسفاروس أ، لي جيه دبليو، دياز أ، ديفيدسون إي جيه (نوفمبر 2002). "فعالية استخدام البروبيوتيك في علاج الإسهال الحاد لدى الأطفال: تحليل تجميعي". أمراض الجهاز الهضمي والعلوم . 47 (11): 2625-2634 . doi : 10.1023/A:1020501202369 . PMID 12452406. S2CID 207559325 .  
  67. ↑ إيسولاوري إي، أرفولا تي، سوتاس واي، مويلانين إي، سالمينين إس (نوفمبر 2000). "البروبيوتيك في علاج الإكزيما التأتبية". الحساسية السريرية والتجريبية . 30 (11): 1604-1610 . doi : 10.1046/j.1365-2222.2000.00943.x . PMID 11069570. S2CID 13524021 .  
  68. ↑ لين إم واي، ين سي إل، تشين إس إتش (يناير 1998). "إدارة سوء هضم اللاكتوز عن طريق تناول الحليب المحتوي على بكتيريا اللاكتوباسيلس". أمراض الجهاز الهضمي والعلوم . 43 (1): 133-137 . doi : 10.1023/A:1018840507952 . PMID 9508514. S2CID 22890925 .  
  69. ↑ جيل إتش إس (1 مايو 1998). "تحفيز الجهاز المناعي بواسطة مزارع حمض اللاكتيك". المجلة الدولية للألبان . 8 ( 5-6 ): 535-544 . doi : 10.1016/S0958-6946(98)00074-0 .
  70. ↑ ألدويل، إف إي، تاكر، آي جي، دي ليل، جي دبليو، بودل، بي إم (يناير 2003). " إعطاء بكتيريا المتفطرة البقرية بي سي جي عن طريق الفم في تركيبة دهنية يحفز مقاومة السل الرئوي لدى الفئران" . العدوى والمناعة . 71 (1): 101-108 . doi : 10.1128/IAI.71.1.101-108.2003 . PMC 143408. PMID 12496154 .  
  71. ↑ بارك جيه إتش، أوم جيه آي، لي بي جيه، جوه جيه إس، بارك إس واي، كيم دبليو إس، كيم بي إتش (سبتمبر 2002). "بكتيريا بيفيدوباكتيريوم بيفيدوم المغلفة تعزز إنتاج الغلوبولين المناعي أ في الأمعاء". علم المناعة الخلوية . 219 (1): 22-27 . doi : 10.1016/S0008-8749(02)00579-8 . PMID 12473264 . 
  72. ↑ كيم، هـ. و.، غرينبرغ، أ. ج. (سبتمبر 2004). "ناقلات الأكسجين الاصطناعية كبدائل لخلايا الدم الحمراء: مراجعة مختارة والوضع الراهن". الأعضاء الاصطناعية . 28 (9): 813-828 . doi : 10.1111/j.1525-1594.2004.07345.x . PMID 15320945 . 
  73. ↑ نيلسون دي جيه (1998). "الدم و HemAssist™ (DCLHb): فريق علاجي تكميلي محتمل". في تشانغ تي إم (محرر). بدائل الدم: المبادئ والأساليب والمنتجات والتجارب السريرية . المجلد 2. بازل: كارغر. الصفحات 39-57 .  
  74. ↑ بوروب، ك. إي.، وإستيب، ت. إي. (2001). "آفات عضلة القلب الناجمة عن الهيموجلوبين" . الخلايا الاصطناعية، بدائل الدم، والتكنولوجيا الحيوية . 29 (2): 101-106 . doi : 10.1080/10731190108951271 . PMC 3555357 . 
  75. ↑ "الذكرى الثلاثون لأبحاث خلايا الدم الحمراء الاصطناعية". الخلايا الاصطناعية، بدائل الدم، والتكنولوجيا الحيوية . 16 ( 1-3 ): 1-9 . 1 يناير 1988. doi : 10.3109/10731198809132551 .
  76. ↑ ديوردجيفيتش إل، ميلر آي إف (مايو 1980). "كريات الدم الحمراء الاصطناعية من الهيموجلوبين المغلف بالدهون". علم الدم التجريبي . 8 (5): 584-592 . PMID 7461058 . 
  77. ↑ هو سي إم، تشانغ إل، أريال إس، تشيونغ سي، فانغ آر إتش، تشانغ إل (يوليو 2011). " جسيمات نانوية بوليمرية مموهة بغشاء كريات الدم الحمراء كمنصة توصيل تحاكي العمليات الحيوية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (27): 10980-10985 . Bibcode : 2011PNAS..10810980H . doi : 10.1073/pnas.1106634108 . PMC 3131364. PMID 21690347 .  
  78. ↑ هامر، د. أ.، روبنز، ج. ب.، هاون، ج. ب.، لين، ج. ج.، تشي، و.، سميث، ل. أ.، وآخرون . (1 يناير 2008). "البوليميرات الكريات البيضاء" . مناقشات فاراداي . 139 : 129-141 ، مناقشة 213-228، 419-420 . Bibcode : 2008FaDi..139..129H . doi : 10.1039/B717821B . PMC 2714229. PMID 19048993 .   
  79. 1 2 3 "التطور الخلوي الاصطناعي القابل للبرمجة" (PACE)" . اتحاد PACE.
  80. ↑ "آلة أوميغا | جون إس. مكاسكيل | جون مكاسكيل" . homepage.ruhr-uni-bochum.de . تاريخ الاسترجاع: 28-05-2026 .
  81. ↑ "المركز الأوروبي لتكنولوجيا المعيشة" . المركز الأوروبي لتكنولوجيا المعيشة. مؤرشف من الأصل بتاريخ 14-12-2011.
  82. ↑ "العوامل الإلكترونية التفاعلية الكيميائية على المستوى الميكروي" . جامعة روهر بوخوم.
  83. ↑ كلاينر، كورت (25 أغسطس 2022). "جعل رقائق الكمبيوتر تعمل بشكل أقرب إلى خلايا الدماغ" . مجلة Knowable . doi : 10.1146/knowable-082422-1 . تاريخ الاسترجاع: 23 سبتمبر 2022 .
  84. ^ كين ، سكوت ت. لوبرانو، كلوديا؛ كاظم زاده، ستاره؛ ميلياناس، ارمانتاس؛ توتشمان، يعقوب؛ بولينو، جوزيبينا؛ سكوجناميجليو، باولا؛ سينا، لوسيو؛ ساليو، ألبرتو؛ فان دي بورجت، يوري؛ سانتورو ، فرانشيسكا (سبتمبر 2020). "مشبك هجين حيوي مع اللدونة بوساطة الناقل العصبي" . مواد الطبيعة . 19 (9): 969– 973. بيب كود : 2020NatMa..19..969K . دوى : 10.1038/s41563-020-0703-y . ردمك 1476-4660 . بميد 32541935 . S2CID 219691307 .   
  85. ↑ "خلايا عصبية اصطناعية تستبدل الدوبامين بخلايا دماغ الفئران كما لو كانت حقيقية" . مجلة نيو ساينتست . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 سبتمبر 2022 .
  86. ^ وانغ تينغ. وانغ، مينغ. وانغ، جيانوو؛ يانغ، لو؛ رن، شيويانغ؛ أغنية، عصابة؛ تشن، شيشنغ. يوان، يويهوي؛ ليو، رويكينغ؛ بان، ليانغ؛ لي تشنغ. ليو، وان رو؛ لو، ييفي؛ جي، شاوبو؛ كوي، زيكون؛ هو، كه؛ تشانغ، فيلونج؛ المستوى، فنجتينج؛ تيان، يوان يوان؛ كاي، كايو؛ يانغ، بوين. نيو، جينغيي؛ زو، هاوتشن؛ ليو، سونغروي؛ شو، جوليانج؛ فان، شينغ؛ هو، بنهوي؛ لوه، شيان يونيو؛ وانغ، ليانهوي؛ تشين ، شياو دونغ (8 أغسطس 2022). "خلية عصبية اصطناعية بوساطة كيميائيا" . إلكترونيات الطبيعة . 5 (9): 586– 595. doi : 10.1038/s41928-022-00803-0 . hdl : 10356/163240 . ISSN 2520-1131 . S2CID 251464760 .  
  87. ↑ «علماء يبتكرون أجهزة دقيقة تعمل مثل الدماغ البشري» . صحيفة الإندبندنت . 20 أبريل 2020. مؤرشف من الأصل في 24 أبريل 2020. تم الاطلاع عليه في 17 مايو 2020 .
  88. ↑ «باحثون يكشفون عن أجهزة إلكترونية تحاكي الدماغ البشري في التعلم الفعال» . phys.org . مؤرشف من الأصل في 28 مايو 2020. تم الاطلاع عليه في 17 مايو 2020 .
  89. ^ فو ، تياندا. ليو، شياو مينغ؛ جاو، هونغيان؛ وارد جوي إي. ليو، شياورونغ؛ يين، بنج. وانغ، تشونغروي. تشو، يي؛ ووكر، ديفيد ج.ف. جوشوا يانغ، J .؛ تشن، جيانهان؛ لوفلي، ديريك ر.؛ ياو، يونيو (20 أبريل 2020). "Memristors Bioinspired Bio-Voltage" . اتصالات الطبيعة . 11 (1): 1861. بيب كود : 2020NatCo..11.1861F . دوى : 10.1038/s41467-020-15759-ذ . بمك 7171104 . بميد 32313096 .  
  90. ↑ بولاخي، سوغات. "روبوت ليغو مزود بـ'دماغ' عضوي يتعلم كيفية اجتياز متاهة" . مجلة ساينتفك أمريكان . تم الاطلاع عليه في 1 فبراير 2022 .
  91. ^ كراوهاوزن، إيمكي؛ كوتسوراس، ديميتريوس أ؛ ميلياناس، ارمانتاس؛ كين، سكوت T.؛ ليبرث، كاتارينا؛ ليدانسور، هادريان؛ شيلامانثولا، راجندار؛ جيوفانيتي، الكسندر. توريسيلي، فابريزيو. مكولوتش، إيان؛ بلوم، بول وم. ساليو، ألبرتو؛ بورجت، يوري فان دي؛ Gkoupidenis, Paschalis (ديسمبر 2021). "الإلكترونيات العصبية العضوية للتكامل الحسي والتعلم في الروبوتات" . تقدم العلوم . 7 (50) إيبل5068. بيب كود : 2021SciA....7.5068K . دوى : 10.1126/sciadv.abl5068 . اتش دي ال : 10754/673986 . PMC 8664264. PMID 34890232. S2CID 245046482 .​​   
  92. ^ ساركار، تانموي. ليبرث، كاتارينا؛ بافلو، أريستيا؛ فرانك، توماس. ميلاندر، فولكر؛ مكولوتش، إيان؛ بلوم، بول وم. توريتشيلي، فابريزيو؛ جكوبيدينس، باشاليس (7 نوفمبر 2022). "خلية عصبية اصطناعية عضوية للاستشعار العصبي في الموقع والتفاعل الحيوي" . إلكترونيات الطبيعة . 5 (11): 774-783 . دوى : 10.1038 / s41928-022-00859-y . اتش دي ال : 10754/686016 . ISSN 2520-1131 . S2CID 253413801 .  
  93. ↑ "الخلايا العصبية الاصطناعية تحاكي نظيراتها البيولوجية لتمكين العمل التآزري" . مجلة نيتشر للإلكترونيات . 5 (11): 721-722 . 10 نوفمبر 2022. doi : 10.1038/s41928-022-00862-3 . ISSN 2520-1131 . S2CID 253469402 .  
  94. 1 2 3 غروت م (سبتمبر 2011). "جيوانو، أو 'جسيمات الحياة': منهج كريشنا بهادور في أبحاث أصل الحياة في القرن العشرين". مجلة العلوم البيولوجية . 36 (4): 563-570 . doi : 10.1007/s12038-011-9087-0 . PMID 21857103. S2CID 19551399 .  
  95. ↑ كارين إل دي، بونامبيروما سي (1967). مراجعة لبعض التجارب على تركيب 'جيوانو'مذكرة ناسا الفنية X-1439. الإدارة الوطنية للملاحة الجوية والفضاء. CiteSeerX 10.1.1.691.9322 . OCLC 761398715 .  
  96. ↑ "مهندسون يصنعون لأنفسهم بعض الخلايا السيبرانية" . مجلة Popular Mechanics . 11 يناير 2023. تاريخ الاسترجاع: 13 يناير 2023 .
  97. ↑ ""بكتيريا 'سايبورغ' توفر مصدراً للطاقة النظيفة من ضوء الشمس" . بي بي سي نيوز . 22 أغسطس 2017. تاريخ الاطلاع: 13 يناير 2023 .
  98. ^ بيبلو ، مارك (2005-10-17). "خلايا سايبورغ تستشعر الرطوبة" . طبيعة . دوى : 10.1038/news051017-3 . ردمك 1476-4687 . 
  99. ↑ بيري، فيكاس؛ ساراف، رافي ف. (21-10-2005). "التجميع الذاتي للجسيمات النانوية على البكتيريا الحية: سبيل لتصنيع الأجهزة الإلكترونية" . Angewandte Chemie International Edition . 44 (41): 6668–6673 . Bibcode : 2005ACIE...44.6668B . doi : 10.1002/anie.200501711 . ISSN 1433-7851 . PMID 16215974. S2CID 15662656 .   
  100. ↑ "تتفوق البكتيريا المعدلة وراثيًا على النباتات في تحويل ضوء الشمس إلى مركبات مفيدة (فيديو)" . الجمعية الكيميائية الأمريكية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 يناير 2023 .
  101. ↑ ساكيموتو، كيلسي ك.؛ وونغ، أندرو بارناباس؛ يانغ، بيدونغ (2016-01-01). "التحسيس الضوئي الذاتي للبكتيريا غير الضوئية لإنتاج المواد الكيميائية من الطاقة الشمسية" . مجلة ساينس . 351 (6268): 74-77 . Bibcode : 2016Sci...351...74S . doi : 10.1126/science.aad3317 . ISSN 0036-8075 . PMID 26721997. S2CID 206642914 .   
  102. ↑ كورنينكو، نيكولاي؛ ساكيموتو، كيلسي ك.؛ هيرليهي، ديفيد م.؛ نغوين، سون س.؛ أليفيساتوس، أ. بول؛ هاريس، تشارلز ب.؛ شوارتزبيرغ، آدم؛ يانغ، بيدونغ (18 أكتوبر 2016). "التوضيح الطيفي لانتقال الطاقة في الكائنات الحية الهجينة غير العضوية-البيولوجية لإنتاج الطاقة الشمسية إلى طاقة كيميائية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 113 (42): 11750-11755 . Bibcode : 2016PNAS..11311750K . doi : 10.1073/pnas.1610554113 . ISSN 0027-8424 . PMC 5081607. PMID 27698140 .   
  103. ↑ كونتريراس-يانو، لويس إي.؛ ليو، يو-هان؛ هينسون، تانر؛ ماير، كوناري سي.؛ باغداساريان، أوفيليا؛ خان، شهيد؛ لين، تشي-لونغ؛ وانغ، أيجون؛ هو، تشي-مينغ جيه.؛ تان، تشيمينغ (11 يناير 2023). " هندسة البكتيريا السيبرانية من خلال تكوين الهيدروجيل داخل الخلايا" . العلوم المتقدمة . 10 (9) 2204175. Bibcode : 2023AdvSc..1004175C . doi : 10.1002/advs.202204175 . ISSN 2198-3844 . PMC 10037956. PMID 36628538. S2CID 255593443 .