طفح جلدي دوائي مصحوب بكثرة اليوزينيات وأعراض جهازية

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

متلازمة فرط الحساسية الدوائية المصحوبة بكثرة اليوزينيات وأعراض جهازية ( DRESS )، والمعروفة أيضًا باسم فرط الحساسية الدوائية ( DIHS )، هي رد فعل نادر لبعض الأدوية. تتضمن هذه المتلازمة بشكل أساسي طفحًا جلديًا واسع الانتشار، وحمى، وتضخمًا في الغدد الليمفاوية ، واضطرابات دموية مميزة مثل ارتفاع مستوى اليوزينيات بشكل غير طبيعي ، وانخفاض عدد الصفائح الدموية ، وزيادة عدد خلايا الدم البيضاء غير النمطية (الخلايا الليمفاوية) . عادةً ما تُسبب متلازمة فرط الحساسية الدوائية تلفًا في الأعضاء الداخلية نتيجة الالتهاب ، وتتراوح نسبة الوفيات الناجمة عنها بين 1.2% و7%. [ 1 ] يتكون العلاج من إيقاف الدواء المُسبب وتقديم الرعاية الداعمة. تُستخدم الكورتيكوستيرويدات الجهازية بشكل شائع أيضًا، ولكن لم تُجرَ أي تجارب سريرية مضبوطة لتقييم فعالية هذا العلاج. [ 2 ]

يُصنف متلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جهازية (DRESS) كأحد أشكال التفاعلات الجلدية الضائرة الشديدة (SCARs). بالإضافة إلى DRESS، تشمل SCARs أربعة تفاعلات جلدية أخرى ناتجة عن الأدوية: متلازمة ستيفنز جونسون (SJS)، وانحلال البشرة النخري السمي (TEN)، ومتلازمة تداخل ستيفنز جونسون/انحلال البشرة النخري السمي (SJS/TEN)، والطفح البثري الحاد المعمم (AGEP). تتشابه آليات مرض SCARs . تُستخدم أو تُطوّر استراتيجيات جديدة لفحص الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بـ DRESS لمساعدتهم على تجنب الأدوية التي تزيد من خطر الإصابة بها. تُستخدم أدوية بديلة لجميع الأفراد الذين تثبت إصابتهم بهذه الاستعدادات. [ 3 ]

قبل عام ١٩٩٦، وردت تقارير عديدة عن أفراد ظهرت عليهم أعراض اضطراب ناتج عن تناول الأدوية، يُعرف الآن بمتلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جهازية (DRESS). على سبيل المثال، أشارت التقارير إلى أن مضادات الاختلاج في ثلاثينيات القرن العشرين، والفينيتوين في عام ١٩٥٠، وأدوية أخرى في السنوات اللاحقة، تسببت في هذه الأعراض. ​​وغالباً ما كانت التقارير تُسمّي الاضطراب بناءً على الدواء المُسبّب له، مثل متلازمة فرط الحساسية لمضادات الاختلاج ، ومتلازمة فرط الحساسية للألوبيورينول ، ومتلازمة فرط الحساسية للدابسون . [ ٤ ] إلا أنه في عام ١٩٩٦، صِيغ مصطلح متلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جهازية (DRESS) في تقرير سعى إلى تبسيط المصطلحات ودمج هذه المتلازمات المختلفة ذات الصلة الواضحة في اضطراب واحد. [ ٥ ] [ ٦ ]

يُعتقد أن متلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض تحسسية (DRESS) هي رد فعل مناعي بوساطة الخلايا التائية . [ 1 ] ويُقدّر معدل الإصابة بها بحالة واحدة لكل 1000 إلى حالة واحدة لكل 10000 شخص. ويتراوح معدل الوفيات عالميًا بين 1.2% و7.1%، بينما يبلغ معدل الوفيات في الولايات المتحدة حوالي 5%. [ 1 ]

العلامات والأعراض

تبدأ متلازمة فرط الحساسية الدوائية (DRESS) عادةً بعد أسبوعين إلى ستة أسابيع من التعرض للدواء المُسبب، ولكن في حالات نادرة قد تمتد إلى ثمانية أسابيع إلى ستة عشر أسبوعًا. تبدأ المتلازمة عادةً بأعراض أولية (أعراض مبكرة) تشمل الحمى ، والتوعك ، والتهاب الحلق المصحوب بعسر البلع ، والحكة، وحرقة الجلد. [ 1 ] يتطور هذا بسرعة إلى حمى وطفح جلدي يشبه الحصبة ، وغالبًا ما يكون مصحوبًا بحكة. يبدأ الطفح الجلدي في متلازمة فرط الحساسية الدوائية عادةً في الجذع والوجه، ثم ينتشر ليشمل أكثر من 50% من مساحة سطح الجسم. [ 1 ] يتكون الطفح الجلدي في متلازمة فرط الحساسية الدوائية بشكل رئيسي من بقع أو لويحات ، ووذمة في الوجه (أي تورم، وهو سمة مميزة للمرض)، وتضخم في الغدد الليمفاوية مصحوبًا بألم أحيانًا ، وأعراض أخرى ناتجة عن التهاب الأعضاء الداخلية، وأكثرها شيوعًا تلف الكبد (وأقل شيوعًا تلف الكلى والرئتين والقلب، ونادرًا تلف البنكرياس). [ 4 ] [ 7 ] في معظم حالات متلازمة فرط الحساسية الدوائية، يكون هناك تورم عام في الغدد الليمفاوية، وقد يسبق هذا التورم ظهور الطفح الجلدي. يُعدّ تورم الوجه من السمات المميزة لهذا المرض، وغالبًا ما يظهر على شكل تجاعيد في شحمة الأذن. [ 1 ] عادةً ما يشمل التهاب الأغشية المخاطية في متلازمة فرط الحساسية الدوائية (DRESS) الفم ( البلعوم الفموي )، ولكن في 15% من الحالات، يُلاحظ التهاب في أغشية مخاطية متعددة. [ 1 ]

تشمل نتائج الفحوصات المخبرية ارتفاع عدد الحمضات والخلايا اللمفاوية غير النمطية في الدم، وارتفاع مؤشرات الالتهاب الجهازي في الدم (مثل سرعة ترسب الكريات الحمراء ، وبروتين سي التفاعلي )، ودلائل على إصابة الأعضاء الداخلية. يُكشف عن إصابة الكبد بقياس مستويات إنزيم ناقلة أمين الألانين (ALT) في الدم، وهو مؤشر على تلف خلايا الكبد ، وإنزيم الفوسفاتاز القلوي (ALP)، وهو مؤشر على تلف القنوات الصفراوية . تُعد إصابة الكلى أكثر شيوعًا لدى كبار السن ومن لديهم تاريخ مرضي لأمراض الكلى أو القلب والأوعية الدموية. قد يتخذ تلف الكلى شكل التهاب الكلية الخلالي الحاد ، أو النخر الأنبوبي الحاد ، أو التهاب الأوعية الدموية ، وقد يؤدي إلى الفشل الكلوي والوفاة. تتخذ إصابة الرئة شكل التهاب الرئة الخلالي ، أو التهاب الجنبة ، أو متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ؛ ويُعد المينوسيكلين والأباكافير من الأدوية الرئيسية المسببة لإصابة الرئة الحادة. ومع ذلك، فإن إصابة الرئة في هذا الاضطراب عادةً ما تزول تلقائيًا. عادةً ما تظهر إصابة القلب بأدلة على خلل في وظيفة البطين الأيسر وتغيرات في تخطيط كهربية القلب ؛ وهي أكثر شيوعًا لدى الأفراد الذين يتناولون المينوسيكلين أو الأمبيسيلين أو السلفوناميدات، وتكون إما تفاعل فرط حساسية قلبية يُصنف على أنه التهاب عضلة القلب اليوزيني الذي يشفى عادةً، أو التهاب عضلة القلب اليوزيني النخري الحاد الأكثر خطورة والذي تصل نسبة الوفيات فيه إلى أكثر من 50%. تشمل المظاهر العصبية لمتلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جهازية (DRESS) الصداع، والنوبات، والغيبوبة، واضطرابات الحركة الناتجة عن التهاب السحايا أو التهاب الدماغ . تشمل المظاهر النادرة لهذا الاضطراب التهاب البنكرياس، والجهاز الهضمي، والطحال. [ 4 ] [ 8 ]

يوضح الجدول التالي نسب إصابة الأعضاء واضطرابات الدم لدى الأفراد المصابين بمتلازمة فرط الحساسية الدوائية (DRESS) استنادًا إلى دراسات مختلفة. وتوجد اختلافات كبيرة في النسب المذكورة بين الدراسات والمجموعات السكانية المختلفة. [ 9 ] [ 4 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

عضونسبة المشاركةتعليقخلل في الدمنسبة المشاركةتعليق
الكبد59-100%>90% إذا استند ذلك إلى ارتفاع مستويات ALT في الدمفرط الحمضات30-95%يُلاحظ ذلك عادةً في أكثر من 66% من الحالات
كلية8-40%>40% إذا استند ذلك إلى مستويات عالية من نيتروجين اليوريا في الدم أو الكرياتينينكثرة الخلايا اللمفاوية غير النمطية في الدم27-67%-
رئة5-33%عادة ما يتم حلهاكثرة الخلايا اللمفاويةحوالي 3%-
القلب (رد فعل فرط الحساسية)2-15%لا تشكل تهديداً للحياة بشكل عامكثرة الكريات البيضاءتصل إلى 100%بسبب فرط الحمضات و/أو فرط اللمفاويات
القلب (التهاب عضلة القلب النخري اليوزيني)2-15%معدل الوفيات > 50%نقص الصفيحات3%قد يسبق نقص الصفيحات الدموية متلازمة DRESS ولا يكون ناتجًا عنها [ 13 ]
الجهاز العصبيحوالي 5%عادة ما يتم حلهاارتفاع معدل ترسيب كريات الدم الحمراءحوالي 60-70%مؤشر للالتهاب الجهازي
البنكرياسحوالي 5%قد يؤدي ذلك إلى الإصابة بمرض السكريارتفاع مستوى البروتين التفاعلي سيحوالي 60%مؤشر للالتهاب الجهازي

لا تتوفر اختبارات لتحديد العامل المسبب. [ 1 ] لا يوجد معيار ذهبي للتشخيص، وقد تم اقتراح معيارين تشخيصيين على الأقل، وهما معايير RegiSCAR [ 14 ] ومعايير مجموعة التوافق اليابانية. [ 15 ]

معايير إدراج RegiSCAR لمتلازمة DRESS: يلزم توفر 3 من المعايير الأربعة المميزة بعلامة النجمة للتشخيصمعايير التشخيص اليابانية لمجموعة التوافق لمتلازمة فرط الحساسية الدوائية: هناك حاجة إلى 7 معايير لتشخيص متلازمة فرط الحساسية الدوائية أو المعايير الخمسة الأولى المطلوبة لتشخيص متلازمة فرط الحساسية الدوائية غير النمطية.
دخول المستشفىطفح جلدي حطاطي بقعي مثير للحكة يحتوي على حطاطات أو بثور أو حويصلات (عادةً ما يكون طفحًا بقعيًا حطاطيًا )، يظهر بعد أكثر من 3 أسابيع من بدء تناول الدواء المشتبه به
رد فعل يُشتبه في أنه مرتبط بالأدويةاستمرار الأعراض السريرية لمدة أسبوعين بعد التوقف عن تناول الدواء المشتبه به
طفح جلدي حاد*ارتفاع درجة الحرارة > 38  درجة مئوية
ارتفاع درجة الحرارة > 38  درجة مئوية*تشوهات في الكبد (ALT > 100 وحدة/لتر) أو إصابة أعضاء أخرى
تضخم الغدد الليمفاوية في موقعين على الأقل*تشوهات الكريات البيضاء
إصابة عضو داخلي واحد على الأقل*ارتفاع عدد كريات الدم البيضاء (> 11 × 10 9 /لتر)
تشوهات في تعداد الدم (نقص اللمفاويات أو كثرة اللمفاويات*، كثرة الحمضات*، نقص الصفيحات الدموية*)كثرة الخلايا اللمفاوية غير النمطية (>5%)
ألم عصبي حادتضخم الغدد الليمفاوية
إعادة تنشيط فيروس الهربس البشري 6

الأسباب

الأدوية

تشمل الأدوية التي تسبب متلازمة DRESS بشكل شائع، مرتبة حسب التأثير السريري المقصود، ما يلي: [ 4 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

تُستخدم الأدوية المرتبطة بتطور متلازمة فرط الحساسية الدوائية (DRESS) على نطاق واسع ولها أهمية سريرية في علاج بعض الأمراض. تُعد مضادات الاختلاج العطرية (المعروفة باحتوائها على حلقة عطرية سداسية الكربون ضمن تركيبها، والتي تُستخدم عادةً لعلاج النوبات) أكثر الأدوية المُسببة شيوعًا. ويشمل ذلك مضادات الاختلاج لاموتريجين ، وفينيتوين ، وكاربامازيبين ، وأوكسكاربازيبين . ومن الأدوية الشائعة الأخرى المُسببة للمتلازمة دواء النقرس ألوبيورينول ، والمضادات الحيوية فانكومايسين وتريميثوبريم -سلفاميثوكسازول . [ 1 ] في الولايات المتحدة، تُعد الأدوية الخمسة الأكثر شيوعًا المُسببة للمتلازمة، مرتبةً تنازليًا حسب نسبة حدوثها، هي: ألوبيورينول، وفانكومايسين، ولاموتريجين، وكاربامازيبين، وتريميثوبريم-سلفاميثوكسازول. [ 1 ]

تشمل الأدوية الأقل شيوعاً المسببة لهذه الحالة: مينوسيكلين ، وسلفاسالازين ، ورانيلات السترونتيوم ، وليفلونوميد ، ودابسون ، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية ( ديكلوفيناك ، وسيليكوكسيب ، وإيبوبروفين ). [ 9 ]

علم الوراثة

أظهرت الدراسات أن بعض الفئات السكانية التي تحمل أنماطًا مصلية معينة (أي أليلات) من HLA-A وHLA-B و/أو HLA-C معرضة لخطر متزايد للإصابة بمتلازمة فرط الحساسية الدوائية (DRESS) استجابةً لأدوية محددة. وتشمل هذه الارتباطات ما يلي: [ 4 ] [ 22 ]

  • كاربامازيبين: الأفراد الصينيون والكوريون واليابانيون والأوروبيون الذين يحملون النمط المصلي HLA-A31:01 لديهم خطر منخفض (حوالي 1%) ولكنه أعلى بكثير للإصابة بالمتلازمة استجابةً للكاربامازيبين. كما أن اليابانيين الذين يحملون النمطين المصليين HLA-A11 أو HLA-B51 لديهم أيضًا مخاطر متزايدة للإصابة بها استجابةً للكاربامازيبين.
  • الفينيتوين: الأفراد الصينيون من عرقية الهان الذين يعبرون عن الأنماط المصلية HLA-B13:01 ، HLA-B51:01 ، HLA-B15:02 ، HLA-Cw*08:01 ، أو HLA-DRB1*16:02 لديهم مخاطر أعلى للإصابة بالمتلازمة استجابةً للفينيتوين.
  • دابسون: الأفراد الصينيون من عرق الهان الذين يعبرون عن النمط المصلي HLA-B13:01 لديهم خطر أعلى (7.8٪) للإصابة بمتلازمة DRESS استجابةً للدابسون.
  • ألوبيورينول: الأفراد الصينيون من عرق الهان، والكوريون، والتايلانديون، والأوروبيون الذين يعبرون عن النمط المصلي HLA-B58:01 لديهم معدل أعلى للإصابة بالمتلازمة استجابةً للألوبيورينول.
  • نيفيرابين: الأفارقة والآسيويون والأوروبيون الذين يحملون النمط المصلي HLA-DRB1:01:01 أو HLA-DRB1:01:02 أو HLA-Cw4 ، والآسيويون الذين يحملون النمط المصلي HLA-B35 ، والأستراليون والأوروبيون الذين يحملون النمط المصلي HLA-C04 لديهم معدلات إصابة أعلى بالمتلازمة استجابةً للنيفيرابين. [ 23 ]
  • أباكافير: الأفراد الأوروبيون والأفارقة الذين يحملون النمط المصلي HLA-B57:01 لديهم نسبة أعلى (55٪) من الإصابة بالمتلازمة استجابةً للأباكافير. [ 24 ]
  • فانكومايسين: الأفراد الأوروبيون الذين يحملون HLA-A*32:01 لديهم فرصة بنسبة 20٪ تقريبًا للإصابة بمتلازمة DRESS بعد أكثر من أسبوعين من تناول الفانكومايسين [ 25 ] .

الفيزيولوجيا المرضية

مستضدات الكريات البيضاء البشرية

على غرار اضطرابات SCAR الأخرى الناجمة عن الأدوية، تُعد متلازمة DRESS تفاعل فرط حساسية من النوع الرابع، حيث يحفز الدواء أو أحد نواتج استقلابه الخلايا التائية السامة (مثل الخلايا التائية CD8 + ) أو الخلايا التائية المساعدة (مثل الخلايا التائية CD4 + ) لبدء تفاعلات مناعية ذاتية تهاجم أنسجة الجسم. تُصنف متلازمة DRESS ضمن النوع الرابع من SCAR، والنوع الفرعي الرابع ب. وهذا يختلف عن متلازمة ستيفنز جونسون (SJS)، ومتلازمة ستيفنز جونسون/انحلال البشرة النخري السمي (SJS/TEN)، وانحلال البشرة النخري السمي (TEN) التي تُصنف ضمن النوع الرابع، والنوع الفرعي الرابع ج، ومرض الطفح الجلدي الحاد المعمم (AGEP) الذي يُصنف ضمن النوع الرابع، والنوع الفرعي الرابع د. ولذلك، تختلف متلازمة DRESS عن اضطرابات SCAR الأخرى في أنها تتضمن تأثير الخلايا CD4 + المُسبب لتلف الأنسجة، وتأثير الخلايا الحمضية المُسبب لتلف الخلايا والأنسجة، بالإضافة إلى إطلاق السيتوكينات التالية: الإنترلوكين 5 والإنترلوكين 13 ، اللذان يحفزان نمو الخلايا الحمضية وطول عمرها وتنشيطها. يُحفز الإنترلوكين 4 تمايز الخلايا التائية المساعدة الساذجة إلى خلايا تائية مساعدة من النوع الثاني ، والتي بدورها تُنشط الحمضات وأنواعًا أخرى من الخلايا المُحفزة للالتهاب؛ بينما يُنشط الإنترفيرون غاما البلاعم ويُحفز التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية؛ أما عامل نخر الورم ألفا فيُعزز الالتهاب ولكنه يمتلك أيضًا تأثيرات قاتلة للخلايا. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

على غرار الأدوية الأخرى المُسببة لمتلازمة فرط الحساسية الدوائية (DRESS)، تُحفز الأدوية المُسببة لمتلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جهازية (CD8 + T أو CD4 + T) أو نواتجها الأيضية الخلايا التائية CD8+ أو CD4 + T لبدء استجابات المناعة الذاتية. تشير الدراسات إلى أن آلية تحفيز الدواء أو نواتجه الأيضية لهذه المتلازمة تتضمن تعطيل مسارات عرض المستضدات في جهاز المناعة الفطرية . يرتبط الدواء أو ناتجه الأيضي تساهميًا ببروتين مضيف لتكوين جزء مستضدي غير ذاتي مرتبط بالدواء . تقوم خلية عارضة للمستضد (APC) بامتصاص هذه البروتينات المتغيرة، وهضمها إلى ببتيدات صغيرة، ووضع هذه الببتيدات في تجويف على مُكون مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) في مُركب التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، ثم تعرض الببتيدات المرتبطة بـ MHC لمستقبلات الخلايا التائية على الخلايا التائية CD8 + أو CD4 + T. قد ترتبط الببتيدات التي تحمل على بروتينات HLA-A ، أو HLA-B ، أو HLA-C ، أو HLA-DM ، أو HLA-DO ، أو HLA-DP ، أو HLA-DQ ، أو HLA-DR، بمستقبلات الخلايا التائية لتحفيز الخلية التائية الأم الحاملة للمستقبل على مهاجمة أنسجة الجسم. وبدلاً من ذلك، قد يحفز دواء أو مستقلب هذه الخلايا التائية عن طريق إدخاله في تجويف بروتين HLA ليعمل كمستضد غير ذاتي، أو الارتباط خارج هذا التجويف لتغيير بروتين HLA بحيث يشكل مستضداً غير ذاتي. ومع ذلك، من المهم أن ترتبط المستضدات غير الذاتية بأنماط مصلية محددة من HLA لتحفيز الخلايا التائية. بما أن البشر يحملون حوالي 13000 نمط مصلي مختلف من مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA)، بينما لا يحمل الفرد سوى جزء ضئيل منها، وبما أن الدواء أو المستقلب المُسبب لمتلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جلدية (DRESS) يتفاعل مع نمط مصلي واحد أو عدد قليل من أنماط HLA، فإن قدرة الدواء على إحداث تفاعلات جلدية شديدة (SCARs) تقتصر على الأفراد الذين يحملون أنماط HLA المصلية المستهدفة من قِبل الدواء أو مستقلبه. [ 28 ] [ 29 ] وبالتالي، فإن عددًا قليلًا فقط من الأفراد يكونون مُعرضين للإصابة بتفاعلات جلدية شديدة (SCARs) استجابةً لدواء معين بناءً على أنماط HLA المصلية التي يحملونها. [ 30 ] وقد حددت الدراسات العديد من أنماط HLA المصلية المرتبطة بتطور متلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جلدية (DRESS) استجابةً لأدوية معينة، كما طورت اختبارات لتحديد الأفراد الذين يحملون بعض هذه الأنماط المصلية، ومن ثم حددت الأفراد الذين ينبغي عليهم تجنب بعض الأدوية المُسببة لمتلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جلدية (DRESS). [ 26 ] [ 31 ]

مستقبلات الخلايا التائية

قد يحفز دواء أو أحد نواتج استقلابه الخلايا التائية CD8 + أو CD4 + لبدء استجابات المناعة الذاتية عن طريق الارتباط المباشر بمستقبلات الخلايا التائية على هذه الخلايا. ويبدو أن هذا الارتباط يحدث فقط على مستقبلات خلايا تائية محددة. ونظرًا لأن جينات هذه المستقبلات تخضع لتعديلات جينية واسعة النطاق ، أي أنها تُغير لترميز بروتينات ذات تسلسلات أحماض أمينية مختلفة، ولأن البشر قد يُظهرون أكثر من 100 تريليون مستقبل مختلف (أي بتسلسلات أحماض أمينية مختلفة) للخلايا التائية، بينما لا يُظهر الفرد سوى جزء ضئيل منها، فإن قدرة الدواء أو أحد نواتج استقلابه على إحداث متلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جلدية (DRESS) من خلال التفاعل مع مستقبلات الخلايا التائية تقتصر على الأفراد الذين تُظهر خلاياهم التائية مستقبلات قادرة على التفاعل مع الدواء أو أحد نواتج استقلابه. [ 28 ] [ 22 ] وبالتالي، فإن عددًا قليلًا فقط من الأفراد يكونون مُعرضين للإصابة باضطراب فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جلدية (SCARs) استجابةً لدواء معين بناءً على تعبيرهم عن أنواع محددة من مستقبلات الخلايا. [ 30 ] على الرغم من محدودية الأدلة الداعمة لهذه الأفكار، فقد حددت إحدى الدراسات وجودًا تفضيليًا لمستقبلات الخلايا التائية TCR-Vb والمنطقة المحددة للتكامل 3 في مستقبلات الخلايا التائية الموجودة على الخلايا التائية في بثور المرضى المصابين بمتلازمة فرط الحساسية الدوائية (DRESS) الناجمة عن الألوبيورينول. تتوافق هذه النتيجة مع فكرة أن أنواعًا محددة من مستقبلات الخلايا التائية تشارك في تطور تفاعلات جلدية دوائية شديدة محددة ناتجة عن أدوية معينة. [ 31 ]

ADME

لوحظ وجود اختلافات في عمليات امتصاص الدواء وتوزيعه واستقلابه وإخراجه (ADME) ، أي كفاءة الفرد في امتصاص الدواء وتوزيعه واستقلابه وإخراجه ، في حالات متلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جهازية (DRESS). تؤثر هذه الاختلافات على مستويات الدواء أو مستقلبه في الأنسجة ومدة بقائه فيها، وبالتالي تؤثر على قدرة الدواء أو مستقلبه على إحداث متلازمة DRESS. [ 3 ] على سبيل المثال، يشفر جين CYP2C9 إنزيم CYP2C9، وهو إنزيم سيتوكروم P450 يستقلب مواد مختلفة، بما في ذلك الفينيتوين. يتميز متغير CYP2CP*3 من CYP29C بنشاط تحفيزي منخفض؛ ويُظهر الأفراد الذين يحملون هذا المتغير زيادة في معدل الإصابة بمتلازمة DRESS عند تناول الفينيتوين، ويعود ذلك على ما يبدو إلى ارتفاع مستويات الدواء في الدم والأنسجة. في مثال ثانٍ على خلل وراثي في ​​امتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج الأدوية (ADME) يُسبب ندوبًا جلدية شديدة، يُلاحظ أن الأفراد اليابانيين الذين يحملون متغيرات بطيئة الأستلة من جين ناقل الأسيتيل N-2 (NAT2)، وهما NAT2*6A وNAT2*7B، يُؤَسْتِلون السلفاسالازين ببطء أكبر من الأفراد المتماثلين للجين الطبيعي. ويُعاني الأفراد الذين يحملون متغيرات NAT2*6A وNAT2*7 من زيادة خطر الإصابة بتفاعلات شبيهة بمتلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جهازية (DRESS) تجاه هذا الدواء المضاد للالتهابات . [ 9 ] كما ترتبط عوامل ADME غير الوراثية بزيادة خطر الإصابة بمتلازمة DRESS. يُستقلب الألوبيورينول إلى أوكسيبورينول ، وهو ناتج ذو معدل إفراز كلوي أبطأ بكثير من المركب الأصلي. ويرتبط القصور الكلوي بارتفاع غير طبيعي في مستويات الأوكسيبورينول في الدم وزيادة خطر الإصابة بمتلازمة DRESS، وخاصةً الأشكال الأكثر حدة من هذا الاضطراب. يُعتقد أن خلل وظائف الكلى والكبد يُسهم في حدوث هذا الاضطراب استجابةً لأدوية أخرى، وذلك نتيجة لتراكم الأدوية أو نواتجها الأيضية المُسببة لتفاعلات جلدية خطيرة في الدم والأنسجة. [ 3 ] [ 32 ] [ 33 ] ويُشتبه حاليًا في أن التعبير عن بروتينات HLA معينة ومستقبلات الخلايا التائية يتفاعل مع عوامل الامتصاص والتوزيع والاستقلاب والإخراج (ADME) لتعزيز تفاعلات جلدية خطيرة، لا سيما في أشكالها الأكثر خطورة. [ 3 ]

إعادة تنشيط الفيروس

خلال تطور متلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض فرط الحساسية للأدوية (DRESS)، تُعاد تنشيط بعض الفيروسات التي سبق أن أصابت الفرد ثم أصبحت كامنة ، وتتكاثر. تشمل هذه الفيروسات بعض أفراد عائلة فيروسات الهربس ، مثل فيروس إبشتاين-بار ، وفيروس الهربس البشري 6 ، وفيروس الهربس البشري 7 ، والفيروس المضخم للخلايا . قد يُظهر الأفراد المصابون بمتلازمة DRESS إعادة تنشيط متتابعة لهذه الفيروسات الأربعة، عادةً بالترتيب المذكور. يرتبط إعادة تنشيط هذه الفيروسات بتفاقم الأعراض، وطول مدة المرض، وزيادة شدته، بما في ذلك إصابة أعضاء رئيسية وتطور بعض أمراض المناعة الذاتية ، مثل الذئبة الحمامية الجهازية ، والتهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي ، وداء السكري من النوع الأول . على الرغم من أن إعادة تنشيط هذه الفيروسات، وخاصة فيروس الهربس البشري 6، قد أشير إليها كعامل مهم في إمراضية متلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جهازية (DRESS)، إلا أن الدراسات حتى الآن لم تحدد بوضوح ما إذا كانت سببًا أم مجرد نتيجة لتلف الأنسجة بوساطة الخلايا التائية. [ 3 ] [ 4 ]

وقائياً

يُوصى حاليًا بإجراء فحص للأفراد للكشف عن وجود أليلات HLA معينة قبل بدء علاج المرضى بالأدوية المُسببة لمتلازمة فرط الحساسية الدوائية (DRESS). وتنطبق هذه التوصيات عادةً على فئات سكانية محددة لديها احتمالية كبيرة لوجود الأليل المُشار إليه، إذ يُعتبر فحص الفئات السكانية ذات معدلات ظهور الأليل المنخفضة للغاية غير مُجدٍ اقتصاديًا. [ 34 ] ولا ينبغي علاج الأفراد الذين يحملون أليل HLA المرتبط بالحساسية تجاه دواء مُشار إليه بهذا الدواء. وتشمل هذه التوصيات ما يلي: [ 3 ] [ 35 ]

  • ألوبيورينول: توصي إرشادات الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم لإدارة النقرس بإجراء فحص HLA-B*58:01 قبل العلاج بالألوبيورينول.
  • أباكافير: توصي إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بإجراء فحص للكشف عن مستضد HLA-B*57:01 عند علاج فيروس نقص المناعة البشرية باستخدام أباكافير لدى السكان ذوي البشرة البيضاء. كما يُنصح جميع الأفراد الذين يُظهرون هذا النمط المصلي من مستضد HLA بتجنب العلاج بأباكافير.

تُجرى حاليًا تجارب لتقييم قدرة الفحص الجيني على الوقاية من متلازمة فرط الحساسية الدوائية (DRESS) الناتجة عن دواء دابسون ووجود الأليل HLA-B*13:01 في الصين وإندونيسيا. كما تُجرى تجارب مماثلة في تايوان للوقاية من متلازمة فرط الحساسية الدوائية (DRESS) الناتجة عن دواء فينيتوين لدى الأفراد الذين يحملون الأليل CYP2C9*3 من جين CYP2C9، بالإضافة إلى مجموعة من أليلات HLA. [ 35 ]

علاج

يُعدّ التوقف السريع عن تناول الدواء المُسبّب للأعراض الخطوة الأولى والحاسمة في علاج متلازمة فرط الحساسية الدوائية (DRESS). [ 1 ] تُستخدم الكورتيكوستيرويدات الوريدية في علاج هذه المتلازمة، ولكن الجرعة ونظام العلاج غير مُحدّدين بدقة. [ 1 ] عادةً ما يتم تقليل جرعة الكورتيكوستيرويدات تدريجيًا (على مدى أسابيع إلى شهور) عند تحسّن الحالة السريرية. [ 1 ] كما استُخدم الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) ومثبطات المناعة، بما في ذلك ميكوفينولات موفيتيل ، وسيكلوسبورين ، وسيكلوفوسفاميد . يعمل السيكلوسبورين على تثبيط السيتوكينات المُنشّطة للخلايا التائية، بما في ذلك إنترلوكين-5 (IL-5 ) . [ 1 ] كما استُخدمت الأجسام المضادة لإنترلوكين-5، مثل ميبوليزوماب ، وريزليزوماب ، وبينراليزوماب، لعلاج متلازمة فرط الحساسية الدوائية، ويمكن إضافة هذه الأدوية إلى الكورتيكوستيرويدات في حال عدم كفاية الاستجابة للعلاج. [ 1 ]

قد تحدث انتكاسات المرض بعد تقليل جرعة الستيرويد أو بعد فترة من انتهاء العلاج. [ 1 ]

يمكن علاج الحالات الأقل حدة من هذا الاضطراب بشكل تحفظي من خلال الدعم العام واستخدام الكورتيكوستيرويدات الموضعية لعلاج الأعراض الجلدية. [ 4 ] [ 28 ]

مصطلحات

متلازمة DRESS هي أحد المصطلحات العديدة المستخدمة لوصف رد فعل تحسسي شديد تجاه دواء ما، يتميز بفترة كمون طويلة لظهور الأعراض بعد التعرض للدواء المسبب، وظهور طفح جلدي، وتأثر الأعضاء الداخلية، واضطرابات دموية، ومرض جهازي. وتشمل الأسماء والاختصارات الأخرى المرادفة لها: متلازمة فرط الحساسية الدوائية (DIHS أو DHiS)، ومتلازمة فرط الحساسية لمضادات الاختلاج، ومتلازمة فرط الحساسية المتأخرة متعددة الأعضاء الناتجة عن الأدوية، والورم اللمفاوي الكاذب الناتج عن الأدوية، ومتلازمة فرط الحساسية لمضادات الاختلاج ، ومتلازمة فرط الحساسية للألوبيورينول ، ومتلازمة الدابسون، ومتلازمة فرط الحساسية للدابسون. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 36 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 كروشينسكي، دانييلا؛ كاردونيس، أديلا رامبي ج.؛ بلومنتال، كيمبرلي ج. (12 ديسمبر 2024). "تفاعل دوائي مصحوب بكثرة اليوزينيات وأعراض جهازية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 391 (23): 2242-2254 . doi : 10.1056/NEJMra2204547 .
  2. ↑ غانيفا م، وآخرون (2008). "متلازمة تفاعل دوائي ناتج عن كاربامازيبين مصحوب بكثرة اليوزينيات وأعراض جهازية (DRESS): تقرير عن أربع حالات ومراجعة موجزة". المجلة الدولية للأمراض الجلدية . 47 (8): 853-860 . doi : 10.1111/j.1365-4632.2008.03637.x . PMID 18717872. S2CID 34572606 .   
  3. أدلر ، ن. ر . ، أونغ ، أ. ك.، إرجين، إ. ن.، تروبيانو، ج.، جوه، م. س.، فيليبس، إ. ج. (2017). " التطورات الحديثة في فهم ردود الفعل الجلدية الضائرة الشديدة" . المجلة البريطانية للأمراض الجلدية . 177 (5): 1234-1247 . doi : 10.1111/bjd.15423 . PMC 5582023. PMID 28256714 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 تشو واي تي، يانغ سي دبليو، تشو سي واي (2017). " تفاعل دوائي مصحوب بكثرة اليوزينيات وأعراض جهازية (DRESS): تفاعل بين الأدوية والفيروسات والجهاز المناعي" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 18 (6): 1243. doi : 10.3390/ijms18061243 . PMC 5486066. PMID 28598363 .  
  5. 1 2 بوكيه هـ، باجو م، روجو ج.س. (ديسمبر 1996). "الورم اللمفاوي الكاذب الناجم عن الأدوية ومتلازمة فرط الحساسية للأدوية (طفح دوائي مصحوب بكثرة اليوزينيات وأعراض جهازية: DRESS)". مجلة سيمينارز إن كوتان ميد سيرج . 15 (4): 250-257 . doi : 10.1016/S1085-5629(96)80038-1 . PMID 9069593 . 
  6. 1 2 سالتزستين إس إل، أكرمان إل في (1959). "تضخم العقد اللمفاوية الناجم عن الأدوية المضادة للاختلاج والذي يحاكي الأورام اللمفاوية الخبيثة سريريًا ومرضيًا" . السرطان . 12 ( 1): 164-182 . doi : 10.1002/1097-0142(195901/02)12:1 < 164::AID-CNCR2820120122 > 3.0.CO ; 2-Y . PMID 13618867. S2CID 27319054 .  
  7. ↑ كورنيلي إتش إم (2017). "متلازمة DRESS: تفاعل دوائي مصحوب بكثرة اليوزينيات وأعراض جهازية". رعاية الطوارئ للأطفال . 33 (7): 499-502 . doi : 10.1097/PEC.0000000000001188 . PMID 28665896 . 
  8. ↑ ثونغسري تي، تشولاروجانامونتري إل، بيشلر دبليو جيه (مارس 2017). "تأثير متلازمة DRESS على القلب". مجلة آسيا والمحيط الهادئ للحساسية والمناعة . 35 (1): 3-10 . doi : 10.12932/AP0847 . PMID 27996289 . 
  9. 1 2 3 عدوان، م. ح. (2017). " متلازمة تفاعل الأدوية المصحوب بكثرة اليوزينيات والأعراض الجهازية (DRESS) وأخصائي الروماتيزم". تقارير الروماتيزم الحالية . 19 (1): 3. doi : 10.1007/s11926-017-0626-z . PMID 28138822. S2CID 10549742 .  
  10. ↑ تشين، واي سي؛ تشيو، إتش سي؛ تشو، سي واي (2010). "تفاعل دوائي مصحوب بكثرة اليوزينيات وأعراض جهازية: دراسة استرجاعية لستين حالة". أرشيف الأمراض الجلدية . 146 (12): 1373-1379 . doi : 10.1001/archdermatol.2010.198 . PMID 20713773 . 
  11. ↑ سبريت إس، بانكس تي إيه (2015). "متلازمة تفاعل دوائي مصحوب بكثرة اليوزينيات وأعراض جهازية". وقائع الحساسية والربو . 36 (6): 501-5 . doi : 10.2500/aap.2015.36.3903 . PMID 26534757 . 
  12. ↑ نام واي إتش، بارك إم آر، نام إتش جيه، لي إس كيه، كيم كيه إتش، روه إم إس، أوم إس جيه، سون سي إتش (2015). "تفاعل الدواء المصحوب بكثرة اليوزينيات ومتلازمة الأعراض الجهازية ليس نادرًا، ويُظهر نتائج سريرية أفضل مما هو متعارف عليه عمومًا" . مجلة الحساسية وعلم المناعة المرضية . 43 (1): 19-24 . doi : 10.1016/j.aller.2013.08.003 . PMID 24388810 . 
  13. ↑ سوفيتر جي، ماهيفاس إم، ليمال إن، غيود سي، خلاف إم، بيرلينغ بي، لانغويل إل، ديلبوس إف، نويزات-بيرين إف، ميشيل إم، غودو بي (أكتوبر 2015). "الطفح الجلدي ومتلازمة فرط الحساسية الناجمة عن الدابسون: عرض شائع في نقص الصفيحات المناعي لدى البالغين. العرض والنتائج في 16 حالة" . المجلة الأمريكية لأمراض الدم . 90 (10): E201–2. doi : 10.1002/ajh.24068 . PMID 26120067 . 
  14. ↑ كارداون إس إتش، سيدوروف إيه، فاليري-ألانور إل، وآخرون (2007). "التفاوت في النمط السريري للآثار الجانبية الجلدية للأدوية ذات الأعراض الجهازية: هل متلازمة DRESS موجودة بالفعل؟". ردّ في المجلة البريطانية للأمراض الجلدية . 156 (3): 609-610 . doi : 10.1111/ j.1365-2133.2006.07704.x . PMID 17300272. S2CID 32299525 .   
  15. ↑ شيوهارا تي، إيجيما إم، إيكيزاوا زد، هاشيموتو كيه (2007). "تمّ ترسيخ تشخيص متلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض جلدية وأعراض تحسسية بشكل كافٍ بناءً على السمات السريرية النموذجية وإعادة تنشيط الفيروس". ردّ . المجلة البريطانية للأمراض الجلدية . 156 (5): 1045-92 . doi : 10.1111/j.1365-2133.2007.07807.x . PMID 17381452. S2CID 33786375 .  
  16. ↑ علام، جيه بي؛ باوس، تي؛ رايشل، سي؛ وآخرون . (سبتمبر-أكتوبر 2004). "متلازمة فرط الحساسية الدوائية المرتبطة بالكاربامازيبين والفينيتوين" . المجلة الأوروبية للأمراض الجلدية . 14 (5): 339-342 . PMID 15358574 .  
  17. ↑ "تتراسيكلين (دوكسيسيكلين، مينوسيكلين)" .
  18. ↑ ماركل، أ. (أكتوبر 2005). "متلازمة فرط الحساسية الدوائية الناجمة عن الألوبيورينول" (ملف PDF) . مجلة الجمعية الطبية الإسرائيلية . 7 (10): 656-660 . PMID 16259349. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 28 نوفمبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 فبراير 2009 . 
  19. ↑ "زيبراسيدون (يُسوّق باسم جيودون والأدوية الجنيسة): بيان سلامة الدواء - تفاعلات جلدية نادرة ولكنها قد تكون قاتلة" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 11 ديسمبر 2014. مؤرشف من الأصل في 30 ديسمبر 2014.
  20. ↑ بلومنتال، كيمبرلي ج.؛ باتيل، ساريتا يو.؛ لونغ، أيدان أ. (2012-04-01). "أهمية الفانكومايسين في متلازمة الطفح الدوائي المصحوب بكثرة اليوزينيات والأعراض الجهازية (DRESS)". وقائع الحساسية والربو . 33 (2): 165-171 . doi : 10.2500/aap.2012.33.3498 . ISSN 1539-6304 . PMID 22525393 .  
  21. ↑ "أولانزابين: بيان سلامة الدواء - إدارة الغذاء والدواء تحذر من ردود فعل جلدية نادرة ولكنها خطيرة" . إدارة الغذاء والدواء . 10 مايو 2016. مؤرشف من الأصل في 13 مايو 2016.
  22. 1 2 غارون إس إل، بافلوس آر كيه، وايت كيه دي، براون إن جيه، ستون سي إيه، فيليبس إي جيه (سبتمبر 2017). "علم الصيدلة الجينية للتفاعلات الدوائية الضارة غير المستهدفة" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 83 (9): 1896-1911 . doi : 10.1111/ bcp.13294 . PMC 5555876. PMID 28345177 .  
  23. ↑ بافلوس ر، ماكينون إي، أوستروف د، بيترز ب، بوس س، كويل د، تشوبرا أ، شوت ر، ريف س، ريدوود أ، ريستريبو س، براسي أ، كايفر ت، مايرز ب، سبيرز إي، مالاكر س، شابانوويتز ج، يوان ج، غوديري س، هانت د، كارينغتون م، هاس د، مالال س، فيليبس إي (2017). "ارتباط الببتيد المشترك لأليلات HLA من الفئتين الأولى والثانية يرتبط بفرط الحساسية الجلدية للنيفيرابين ويحدد أليلات خطر جديدة" . التقارير العلمية . 7 (1): 8653. Bibcode : 2017NatSR...7.8653P . doi : 10.1038/s41598-017-08876-0 . PMC 5561238 . PMID 28819312 .  
  24. ↑ مالال إس، فيليبس إي، كاروسي جي، وآخرون (2008). "لفريق دراسة PREDICT-1. فحص HLA-B*5701 للكشف عن فرط الحساسية للأباكافير" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 358 (6): 568-579 . doi : 10.1056/nejmoa0706135 . PMID 18256392 .  
  25. ↑ كونفينس كيه سي، تروبيانو جيه إيه، بافلوس آر، جيمس آي، شافير سي إم، بيجان سي إيه، شوت آر جيه، أوستروف دي إيه، بيلكينتون إم إيه، روزنباخ إم، زويرنر جيه بي، ويليامز كيه بي، بورك جيه، مارتينيز بي، راوانداموري إف، تشوبرا إيه، واتسون إم، ريدوود إيه جيه، وايت كيه دي، مالال إس إيه، فيليبس إي جيه (2019). " يرتبط HLA-A*32:01 ارتباطًا وثيقًا بتفاعل دوائي ناتج عن الفانكومايسين مصحوبًا بكثرة اليوزينيات وأعراض جهازية" . مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 144 (1): 183-192 . doi : 10.1016/j.jaci.2019.01.045 . PMC 6612297. PMID 30776417 .  
  26. 1 2 Hoetzenecker W، Nägeli M، Mehra ET، Jensen AN، Saulite I، Schmid-Grendelmeier P، Guenova E، Cozzio A، French LE (2016). “الانفجارات الدوائية الجلدية الضارة: الفهم الحالي”. ندوات في علم الأمراض المناعية . 38 (1): 75-86 . دوى : 10.1007 / s00281-015-0540-2 . بميد 26553194 . S2CID 333724 .  
  27. ↑ فيلدمير إل، هايدماير ك، ياوالكار ن (2016). "الطفح البثري الحاد المعمم: التسبب في المرض، والخلفية الجينية، والمتغيرات السريرية، والعلاج" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 17 (8): 1214. doi : 10.3390/ijms17081214 . PMC 5000612. PMID 27472323 .  
  28. 1 2 3 4 دوونغ تي إيه، فاليري-ألانور إل، وولكنشتاين بي، تشوسيدو أو (2017). "ردود الفعل الجلدية الضارة الشديدة للأدوية". لانسيت . 390 ( 10106): 1996-2011 . doi : 10.1016/S0140-6736(16)30378-6 . PMID 28476287. S2CID 9506967 .  
  29. ↑ باشيلز ، هـ. (يناير 2018). "الصدفية البثرية والأمراض الجلدية البثرية ذات الصلة". المجلة البريطانية للأمراض الجلدية . 178 (3): 614-618 . doi : 10.1111/bjd.16232 . PMID 29333670. S2CID 4436573 .  
  30. 1 2 بيشلر دبليو جيه، هاوسمان أو (2016). "تصنيف فرط الحساسية للأدوية إلى أشكال تحسسية، وشبه تحسسية، وشبه تحسسية" . الأرشيف الدولي للحساسية والمناعة . 171 ( 3-4 ): 166-179 . doi : 10.1159/000453265 . PMID 27960170 . 
  31. 1 2 وانغ سي دبليو، داو آر إل، تشونغ دبليو إتش (2016). "الآلية المناعية المرضية وعوامل الخطر للتفاعلات الجلدية الضائرة الشديدة للألوبيورينول". الرأي الحالي في الحساسية والمناعة السريرية . 16 (4): 339-45 . doi : 10.1097/ACI.0000000000000286 . PMID 27362322. S2CID 9183824 .  
  32. ↑ تشونغ و.هـ، وانغ س.و، داو ر.ل (2016). "ردود الفعل الدوائية الجلدية الضارة الشديدة". مجلة الأمراض الجلدية . 43 (7): 758-66 . doi : 10.1111/1346-8138.13430 . PMID 27154258. S2CID 45524211 .  
  33. ↑ ليرش م، ماينيتي س، تيرزيرولي بيرتا-بيكولي ب، هار ت (2017). "وجهات نظر حديثة حول متلازمة ستيفنز-جونسون وانحلال البشرة النخري السمي". المراجعات السريرية في الحساسية والمناعة . 54 (1): 147-176 . doi : 10.1007/s12016-017-8654-z . PMID 29188475. S2CID 46796285 .  
  34. ↑ تشونغ إتش واي، محمد زد، تان إل إل، وو دي بي، شابار الدين إف إتش، داهلوي إم، أبالاسامي واي دي، سنايدر إس آر، ويليامز إم إس، هاو جيه، كافالاري إل إتش، تشاياكونابروك إن (2017). "هل يُعدّ الفحص الشامل لـ HLA-B*15:02 خيارًا فعالًا من حيث التكلفة في مجتمع متنوع عرقيًا؟ دراسة حالة من ماليزيا" . المجلة البريطانية للأمراض الجلدية . 177 (4): 1102-1112 . doi : 10.1111/bjd.15498 . PMC 5617756. PMID 28346659 .  
  35. 1 2 سو إس سي، هونغ إس آي، فان دبليو إل، داو آر إل، تشونغ دبليو إتش (2016). "التفاعلات الجلدية الضائرة الشديدة: علم الصيدلة الجينية من البحث إلى التطبيق السريري" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 17 (11): 1890. doi : 10.3390/ijms17111890 . PMC 5133889. PMID 27854302 .  
  36. ↑ والش إس إيه، كريمر دي (يناير 2011). "تفاعل دوائي مصحوب بكثرة اليوزينيات وأعراض جهازية (DRESS): تحديث سريري ومراجعة للأفكار الحالية". الأمراض الجلدية السريرية والتجريبية . 36 (1): 6-11 . doi : 10.1111/j.1365-2230.2010.03967.x . PMID 21143513. S2CID 16048518 .  

للمزيد من القراءة