أكتيفين وإنهيبين

يتم إنتاج الأكتيفين في الغدد التناسلية والغدة النخامية والمشيمة وأعضاء أخرى:

• في جريب المبيض ، يزيد الأكتيفين من ارتباط هرمون FSH وتحفيز عملية الأروماتة بواسطة FSH . كما يشارك في تخليق الأندروجينات، معززًا بذلك عمل هرمون LH في المبيض والخصية . أما عند الذكور، فيعزز الأكتيفين عملية تكوين الحيوانات المنوية .
• يُعبر عن الأكتيفين بقوة في الجلد المصاب ، كما أن زيادة التعبير عنه في بشرة الفئران المعدلة وراثيًا تُحسّن التئام الجروح وتُعزز تكوين الندبات . ويتم ذلك من خلال تحفيز الخلايا الكيراتينية والخلايا السدوية بطريقة تعتمد على الجرعة، مما يُساهم في إصلاح الجروح وتكوين الجلد. ^{[ 14 ]}
• ينظم الأكتيفين أيضًا عملية تكوين الأعضاء المتفرعة مثل البروستاتا والرئة ، وخاصة الكلى . وقد زاد الأكتيفين A من مستوى التعبير عن الكولاجين من النوع الأول، مما يشير إلى أن الأكتيفين A يعمل كمنشط قوي للخلايا الليفية .
• يؤدي نقص الأكتيفين أثناء النمو إلى عيوب في النمو العصبي.
• يؤدي ارتفاع مستوى بروتين أكتيفين أ إلى توجيه الخلايا الجذعية متعددة القدرات نحو مصير الخلايا المتوسطة والباطنية، وبالتالي يوفر أداة مفيدة لتخصص الخلايا الجذعية وتكوين العضيات . ^{[ 15 ]}

في كل من الإناث والذكور، يثبط الإنهيبين إنتاج هرمون FSH . ولا يثبط الإنهيبين إفراز هرمون GnRH من منطقة ما تحت المهاد. ^{[ 16 ] [ 17 ]} ومع ذلك، تختلف الآلية العامة بين الجنسين.

كما هو الحال مع الأعضاء الآخرين في العائلة الفائقة، تتفاعل الأكتيفينات مع نوعين من مستقبلات الغشاء الخلوي السطحي (النوع الأول والثاني) والتي لها أنشطة كيناز سيرين/ثريونين جوهرية في نطاقاتها السيتوبلازمية:

• مستقبلات الأكتيفين من النوع الأول : ACVR1 ، ACVR1B ، ACVR1C
• مستقبلات الأكتيفين من النوع 2 : ACVR2A ، ACVR2B

يرتبط الأكتيفين بالمستقبل من النوع الثاني ويبدأ سلسلة من التفاعلات تؤدي إلى استقطاب مستقبل الأكتيفين من النوع الأول، وفسفرته، وتنشيطه. ثم يتفاعل هذا المستقبل مع بروتينَي SMAD2 و SMAD3 ، وهما بروتينان من بروتينات SMAD السيتوبلازمية ، ويقوم بفسفرتهما .

ثم ينتقل Smad3 إلى النواة ويتفاعل مع SMAD4 من خلال التعدد، مما يؤدي إلى تعديلهما كمجمعات عوامل النسخ المسؤولة عن التعبير عن مجموعة كبيرة ومتنوعة من الجينات.

وعلى النقيض من الأكتيفين، فإن المعلومات المتوفرة حول آلية عمل الإنهيبين أقل بكثير، ولكنها قد تتضمن التنافس مع الأكتيفين على الارتباط بمستقبلات الأكتيفين و/أو الارتباط بمستقبلات خاصة بالإنهيبين. ^{[ 8 ]}

يتواجد الأكتيفين أ بوفرة أكبر في الأنسجة الدهنية لدى الأشخاص البدينين مقارنةً بالأشخاص النحيفين. ^{[ 20 ]} يعزز الأكتيفين أ تكاثر الخلايا السلفية للخلايا الدهنية ، بينما يثبط تمايزها إلى خلايا دهنية ناضجة. ^{[ 20 ]} كما يزيد الأكتيفين أ من السيتوكينات الالتهابية في البلاعم . ^{[ 20 ]}

تؤدي طفرة في جين مستقبل الأكتيفين ACVR1 إلى الإصابة بمرض التليف العظمي المترقي ، وهو مرض مميت يتسبب في استبدال الأنسجة العضلية والرخوة تدريجيًا بنسيج عظمي. ^{[ 21 ]} يتميز هذا المرض بتكوّن هيكل عظمي إضافي يُسبب الشلل، ويؤدي في النهاية إلى الموت اختناقًا. ^{[ 21 ]} تتسبب الطفرة في ACVR1 في تحويل FKBP1A ، الذي يعمل عادةً كمضاد للمستقبل ويمنع تكوين العظام (نمو العظام)، إلى مُنشط للمستقبل، مما يؤدي إلى فرط نشاط نمو العظام. ^{[ 21 ]} في 2 سبتمبر 2015، أعلنت شركة Regeneron Pharmaceuticals أنها طورت جسمًا مضادًا للأكتيفين A ، والذي يُعالج المرض بفعالية في نموذج حيواني للحالة. ^{[ 22 ]}

كما رُبطت الطفرات في جين ACVR1 بالسرطان، وخاصة ورم الدماغ الجسري المنتشر (DIPG). ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

تشير المستويات المرتفعة من أكتيفين ب مع المستويات الطبيعية من أكتيفين أ إلى وجود مؤشر حيوي محتمل لالتهاب الدماغ والنخاع العضلي / متلازمة التعب المزمن . ^{[ 26 ]}

يُفرط في التعبير عن بروتين أكتيفين أ في العديد من أنواع السرطان . وقد ثبت أنه يعزز تكوين الأورام عن طريق إعاقة الاستجابة المناعية التكيفية المضادة للأورام في سرطان الجلد الميلانيني . ^{[ 27 ]}

يُعدّ قياس مستوى الإنهيبين A جزءًا من الفحص الرباعي قبل الولادة ، والذي يُجرى خلال فترة الحمل بين الأسبوعين 16 و18. يشير ارتفاع مستوى الإنهيبين A (إلى جانب ارتفاع مستوى هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية بيتا ، وانخفاض مستوى بروتين ألفا فيتوبروتين ، وانخفاض مستوى الإستريول ) إلى احتمال وجود جنين مصاب بمتلازمة داون . ^{[ 28 ]} وباعتباره فحصًا مبدئيًا، فإنّ نتائج الفحص الرباعي غير الطبيعية تستدعي إجراء فحوصات تشخيصية أكثر دقة.

كما تم استخدامه كعلامة لسرطان المبيض . ^{[ 29 ] [ 30 ]}

يمكن استخدام مثبط B كمؤشر لوظيفة تكوين الحيوانات المنوية وعقم الرجال . ويكون متوسط ​​مستوى مثبط B في مصل الدم أعلى بشكل ملحوظ لدى الرجال الخصيبين (حوالي 140 بيكوغرام/مل) مقارنةً بالرجال غير الخصيبين (حوالي 80 بيكوغرام/مل). ^{[ 31 ]} وفي الرجال المصابين بانعدام النطاف ، فإن نتيجة اختبار مثبط B الإيجابية تزيد قليلاً من فرص نجاح الحمل عن طريق استخراج الحيوانات المنوية من الخصية (TESE)، على الرغم من أن هذه العلاقة ليست قوية جدًا، حيث تبلغ حساسيته 0.65 (فاصل الثقة 95%: 0.56-0.74) ونوعيته 0.83 (فاصل الثقة: 0.64-0.93) في التنبؤ بوجود الحيوانات المنوية في الخصيتين في حالات انعدام النطاف غير الانسدادي. ^{[ 32 ]}