معقد التوافق النسيجي الرئيسي

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ معقد التوافق النسيجي الرئيسي ( MHC ) موقعًا كبيرًا على الحمض النووي للفقاريات، ويحتوي على مجموعة من الجينات متعددة الأشكال المرتبطة ارتباطًا وثيقًا ، والتي تُشفّر بروتينات سطح الخلية الضرورية للجهاز المناعي التكيفي . تُسمى بروتينات سطح الخلية هذه بجزيئات MHC .

يُستمد اسمه من اكتشافه خلال دراسة توافق الأنسجة المزروعة. [ 1 ] وكشفت دراسات لاحقة أن رفض الأنسجة بسبب عدم التوافق ليس سوى جانب واحد من الوظيفة الكاملة لجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، والتي تتمثل في الارتباط بمستضد مشتق من البروتينات الذاتية أو من مسببات الأمراض، وعرض المستضد على سطح الخلية لكي تتعرف عليه الخلايا التائية المناسبة . [ 2 ] تتوسط جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي تفاعلات الكريات البيضاء ، أو ما يُسمى أيضًا بخلايا الدم البيضاء ، مع كريات بيضاء أخرى أو مع خلايا الجسم. ويحدد معقد التوافق النسيجي الرئيسي توافق المتبرع لزراعة الأعضاء ، بالإضافة إلى قابلية الفرد للإصابة بأمراض المناعة الذاتية .

في الخلية، تُصنّع جزيئات البروتين، سواءً كانت من النمط الظاهري للمضيف نفسه أو من كيانات بيولوجية أخرى، وتُحلّل باستمرار. يعرض كل جزيء من جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) على سطح الخلية ببتيدًا صغيرًا (جزء جزيئي من البروتين) يُسمى الإبيتوب . [ 3 ] تمنع المستضدات الذاتية المعروضة جهاز المناعة في الكائن الحي من استهداف خلاياه. ويؤدي عرض البروتينات المشتقة من مسببات الأمراض إلى القضاء على الخلية المصابة بواسطة جهاز المناعة.

يتحقق تنوع عرض المستضدات الذاتية للفرد ، بوساطة مستضدات MHC الذاتية، بثلاث طرق على الأقل: (1) تعدد جينات MHC في الكائن الحي (عبر جينات متعددة متفاعلة)؛ (2) سيادة مشتركة لتعبير MHC (من مجموعتي الأليلات الموروثة)؛ (3) تعدد أشكال جينات MHC بشكل كبير (تختلف اختلافًا كبيرًا من كائن حي لآخر داخل النوع الواحد ). [ 4 ] لوحظ الانتقاء الجنسي في ذكور الفئران التي تختار التزاوج مع إناث ذات MHC مختلفة. [ 5 ] كذلك، على الأقل بالنسبة لعرض MHC I، توجد أدلة على ربط الببتيدات المستضدية ، والذي يمكن أن يجمع ببتيدات من بروتينات مختلفة، مما يزيد بشكل كبير من تنوع المستضدات. [ 6 ]

اكتشاف

وُصفت معقدات التوافق النسيجي الرئيسية (MHC) لأول مرة على يد عالم المناعة البريطاني بيتر غورر عام 1936. [ 7 ] وتم تحديد جينات MHC لأول مرة في سلالات الفئران المتماثلة وراثيًا. قام كلارنس ليتل بزرع أورام بين سلالات مختلفة، ولاحظ رفض الجسم للأورام المزروعة تبعًا لسلالة المضيف مقابل سلالة المتبرع. [ 8 ] قام جورج سنيل بتربية سلالتين من الفئران بشكل انتقائي، وحصل على سلالة جديدة تكاد تكون مطابقة لإحدى السلالات الأصلية، ولكنها تختلف عنها اختلافًا جوهريًا في التوافق النسيجي - أي توافق الأنسجة عند الزرع - ومن ثم حدد موقع MHC . [ 9 ] لاحقًا، أثبت جان دوسيه وجود جينات MHC في البشر، ووصف أول مستضد لكريات الدم البيضاء البشرية، وهو البروتين الذي يُعرف الآن باسم HLA-A2. بعد بضع سنوات، أظهر باروج بن عراف أن جينات MHC متعددة الأشكال لا تحدد فقط التركيب الفريد للمستضدات لدى الفرد، بل تنظم أيضًا التفاعل بين مختلف خلايا الجهاز المناعي. حصل هؤلاء العلماء الثلاثة على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1980 [ 10 ] لاكتشافاتهم المتعلقة بـ "الهياكل المحددة وراثيًا على سطح الخلية التي تنظم التفاعلات المناعية". 

نُشر أول تسلسل كامل ومُعَلَّم لجين معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) للبشر عام 1999 في مجلة Nature ، وذلك بواسطة اتحاد مراكز التسلسل من المملكة المتحدة والولايات المتحدة واليابان . [ 11 ] كان هذا التسلسل "معقد توافق نسيجي رئيسي افتراضي" لأنه كان عبارة عن فسيفساء من أفراد مختلفين. كما نُشر موقع جيني أقصر بكثير لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي من الدجاج في العدد نفسه من مجلة Nature . [ 12 ] تم تسلسل العديد من الأنواع الأخرى ودراسة تطور معقد التوافق النسيجي الرئيسي، على سبيل المثال، في الأبوسوم الرمادي قصير الذيل ( Monodelphis domestica )، وهو حيوان جرابي ، يمتد معقد التوافق النسيجي الرئيسي على مسافة 3.95 ميجابايت، ويضم 114 جينًا، 87 منها مشتركة مع البشر. [ 13 ] يقع التباين الجيني لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي في الجرابيات بين الثدييات المشيمية والطيور ، التي تُعتبر الحد الأدنى من ترميز معقد التوافق النسيجي الرئيسي، ولكنه أقرب في تنظيمه إلى تنظيم معقد التوافق النسيجي الرئيسي في غير الثدييات . تم إنشاء قاعدة بيانات IPD-MHC [ 14 ] التي توفر مستودعًا مركزيًا لتسلسلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من عدد من الأنواع المختلفة. اعتبارًا من تاريخ إصدارها في 19 ديسمبر 2019، تحتوي قاعدة البيانات على معلومات تخص 77 نوعًا.

الجينات

يوجد موقع MHC في جميع الفقاريات الفكية ، ويُفترض أنه نشأ منذ حوالي 450 مليون سنة. [ 15 ] على الرغم من اختلاف عدد الجينات المُضمنة في MHC بين الأنواع المختلفة، إلا أن التنظيم العام للموقع متشابه إلى حد كبير. يحتوي MHC عادةً على حوالي مئة جين وجين كاذب، ليس جميعها مُشاركًا في المناعة. في البشر ، تقع منطقة MHC على الكروموسوم 6 ، بين العلامتين الجينيتين MOG و COL11A2 (من 6p22.1 إلى 6p21.3، أي من حوالي 29 إلى 33 ميجابايت على تجميع hg38)، وتحتوي على 224 جينًا تمتد على 3.6 ميجا قاعدة (3,600,000 قاعدة). [ 11 ] حوالي نصفها له وظائف مناعية معروفة. يُطلق على MHC البشري أيضًا اسم مُركب HLA ( مستضد الكريات البيضاء البشرية ) (ويُشار إليه غالبًا باسم HLA فقط). وبالمثل، هناك SLA (مستضدات الكريات البيضاء الخنزيرية)، وBoLA (مستضدات الكريات البيضاء البقرية)، وDLA للكلاب، وما إلى ذلك. ومع ذلك، تاريخيًا، يُطلق على MHC في الفئران اسم نظام التوافق النسيجي 2 أو H-2 فقط، في حين أنه يُشار إليه باسم معقد RT1 في الجرذان، وموضع B في الدجاج.

تنقسم عائلة جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) إلى ثلاث مجموعات فرعية: معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى ، ومعقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية ، ومعقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثالثة . من بين جميع الجينات الموجودة في معقد التوافق النسيجي الرئيسي، يوجد نوعان من الجينات التي تشفر بروتينات جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى وجزيئات جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية ، والتي تشارك بشكل مباشر في عرض المستضد . تتميز هذه الجينات بتعدد أشكالها، حيث تم إيداع 19031 أليلاً من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي، و7183 أليلاً من الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي، في قاعدة بيانات IMGT البشرية. [ 16 ]

فصلالتشفيرتعبير
أنا(1) البروتينات الرابطة للببتيد، والتي تختار تسلسلات قصيرة من الأحماض الأمينية لعرض المستضد ، وكذلك (2) الجزيئات التي تساعد في معالجة المستضد (مثل TAP و tapasin ).إحدى السلاسل، وتسمى α، هي مستقبل CD8 - الذي تحمله بشكل ملحوظ الخلايا التائية السامة - والمستقبلات المثبطة التي تحملها الخلايا القاتلة الطبيعية
٢(1) البروتينات الرابطة للببتيد و (2) البروتينات التي تساعد في تحميل المستضد على البروتينات الرابطة للببتيد من الفئة الثانية من MHC (مثل MHC II DM و MHC II DQ و MHC II DR و MHC II DP ).سلسلتان، تسمى α و β، وروابطهما هي مستقبلات CD4 التي تحملها الخلايا التائية المساعدة.
3بروتينات مناعية أخرى، خارج نطاق معالجة المستضد وعرضه، مثل مكونات سلسلة المتممة (مثل C2 و C4 والعامل B )، والسيتوكينات الخاصة بالإشارات المناعية (مثل TNF-α )، وبروتينات الصدمة الحرارية التي تحمي الخلايا من الإجهاد.متنوع

البروتينات

مستقبلات الخلايا التائية المرتبطة بـ MHC-I و MHC-II

الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي

تُعبَّر جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC class I) في جميع الخلايا ذات النواة ، وكذلك في الصفائح الدموية - أي في جميع الخلايا باستثناء خلايا الدم الحمراء . وتعرض هذه الجزيئات محددات المستضدات للخلايا التائية القاتلة ، والتي تُسمى أيضًا الخلايا اللمفاوية التائية السامة (CTLs). وتُعبِّر الخلايا اللمفاوية التائية السامة عن مستقبلات CD8، بالإضافة إلى مستقبلات الخلايا التائية (TCRs). فعندما يرتبط مستقبل CD8 الخاص بالخلايا اللمفاوية التائية السامة بجزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى، إذا كان مستقبل الخلايا التائية الخاص بالخلايا اللمفاوية التائية السامة يتطابق مع محدد المستضد الموجود في جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى، فإن الخلايا اللمفاوية التائية السامة تُحفِّز الخلية على الخضوع للموت الخلوي المبرمج عن طريق الاستماتة . وبالتالي، يُسهم معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى في تنظيم المناعة الخلوية ، وهي وسيلة أساسية لمواجهة مسببات الأمراض داخل الخلايا ، مثل الفيروسات وبعض أنواع البكتيريا ، بما في ذلك الأشكال L من البكتيريا ، وجنس الميكوبلازما ، وجنس الريكتسيا . وفي البشر، يتكون معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى من جزيئات HLA-A و HLA-B و HLA-C .

نُشرت أول بنية بلورية لجزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى، وهو HLA-A2 البشري، عام 1989. [ 17 ] كشفت هذه البنية أن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى عبارة عن ثنائيات غير متجانسة . تتكون هذه الجزيئات من وحدة فرعية ثقيلة متعددة الأشكال من نوع ألفا، يقع جينها داخل موضع معقد التوافق النسيجي الرئيسي، ووحدة فرعية صغيرة ثابتة من نوع بيتا 2 ميكروغلوبولين، يقع جينها عادةً خارجه. تحتوي السلسلة الثقيلة متعددة الأشكال لجزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى على منطقة خارج خلوية طرفية N تتألف من ثلاثة نطاقات: ألفا 1، وألفا 2، وألفا 3، بالإضافة إلى حلزون غشائي لتثبيت جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى على سطح الخلية، وذيل سيتوبلازمي قصير. يشكل النطاقان ألفا 1 وألفا 2 أخدودًا عميقًا لربط الببتيدات بين حلزونين ألفا طويلين، ويتكون قاع الأخدود من ثمانية خيوط بيتا. يشارك النطاق ألفا 3، الشبيه بالغلوبولين المناعي، في التفاعل مع المستقبل المساعد CD8 . يُساهم بروتين بيتا 2 ميكروغلوبولين في استقرار المُركّب ويُشارك في التعرّف على مُركّب الببتيد-MHC من الفئة الأولى بواسطة المُستقبل المُساعد CD8 . [ 18 ] يرتبط الببتيد بـ MHC-I بروابط غير تساهمية، حيثُ يُثبّت بواسطة الجيوب المُتعددة الموجودة في قاع أخدود ارتباط الببتيد . تملأ السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية الأكثر تعددًا في الأليلات البشرية الجزء المركزي والأوسع من أخدود الارتباط، بينما تتجمع السلاسل الجانبية المحفوظة عند الأطراف الأضيق للأخدود.

رسم تخطيطي لجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى ومعقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية

تقوم جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي الكلاسيكية بعرض محددات المستضد على مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) للخلايا اللمفاوية التائية CD8+. أما الجزيئات غير الكلاسيكية (معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة IB) فتُظهر تعددًا شكليًا محدودًا، وأنماط تعبير محدودة، ومستضدات معروضة محدودة؛ وتنقسم هذه المجموعة إلى مجموعة مُشفّرة ضمن مواقع معقد التوافق النسيجي الرئيسي (مثل HLA-E و-F و-G)، بالإضافة إلى مجموعة أخرى غير مُشفّرة (مثل روابط الإجهاد مثل ULBPs وRae1 وH60)؛ ولا يزال المستضد/الرابط للعديد من هذه الجزيئات غير معروف، ولكنها قادرة على التفاعل مع كل من الخلايا التائية CD8+، والخلايا التائية القاتلة الطبيعية (NKT)، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK). وقد استُنتج أن أقدم سلالة تطورية غير كلاسيكية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة I في البشر هي السلالة التي تشمل جزيئات CD1 وPROCR (المعروفة أيضًا باسم EPCR ). وربما تكون هذه السلالة قد تأسست قبل ظهور الأنواع رباعية الأطراف. [ 19 ] ومع ذلك، فإن السلالة الوحيدة غير الكلاسيكية من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي التي توجد أدلة على أنها نشأت قبل الانفصال التطوري بين الأسماك شعاعية الزعانف والأسماك ذات الزعانف الفصية بالإضافة إلى رباعيات الأطراف هي السلالة Z التي توجد أعضاؤها، معًا في كل نوع مع الفئة الأولى الكلاسيكية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي، في الأسماك الرئوية وعبر جميع الأسماك شعاعية الزعانف؛ [ 20 ] إن سبب الحفاظ على السلالة Z بشكل جيد في الأسماك شعاعية الزعانف وفقدانها في رباعيات الأطراف غير مفهوم.

الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي

يمكن التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II) بشكل مشروط بواسطة جميع أنواع الخلايا، ولكنها عادةً ما توجد فقط على الخلايا العارضة للمستضدات "المحترفة" (APCs): البلاعم ، والخلايا البائية ، وخاصة الخلايا المتغصنة (DCs). تقوم الخلية العارضة للمستضدات بالتقاط بروتين مستضدي ، ومعالجته ، ثم تعيد جزءًا جزيئيًا منه - يُسمى الإبيتوب - وتعرضه على سطحها مرتبطًا بجزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية ( عرض المستضد ). على سطح الخلية، يمكن التعرف على الإبيتوب بواسطة تراكيب مناعية مثل مستقبلات الخلايا التائية (TCRs). المنطقة الجزيئية التي ترتبط بالإبيتوب تُسمى الباراتوب .

توجد على أسطح الخلايا التائية المساعدة مستقبلات CD4، بالإضافة إلى مستقبلات الخلايا التائية (TCRs). عندما يرتبط جزيء CD4 الخاص بالخلية التائية المساعدة الساذجة بجزيء MHC من الفئة الثانية الموجود على الخلية العارضة للمستضد (APC)، يمكن لمستقبلات الخلايا التائية (TCRs) أن تلتقي وترتبط بالمستضد الموجود ضمن MHC من الفئة الثانية. هذا الحدث يُهيئ الخلية التائية الساذجة . وفقًا للبيئة المحلية، أي توازن السيتوكينات التي تفرزها الخلايا العارضة للمستضد في البيئة الدقيقة، تستقطب الخلية التائية المساعدة الساذجة (Th0 ) إما إلى خلية تائية مساعدة ذاكرة أو خلية تائية مساعدة فعالة من النمط الظاهري إما من النوع 1 (Th1 ) ، أو النوع 2 (Th2 ) ، أو النوع 17 (Th17 ) ، أو خلية تنظيمية/كابتة (Treg ) ، كما تم تحديده حتى الآن، وهو التمايز النهائي للخلية التائية المساعدة.

وبالتالي، تتوسط جزيئات MHC من الفئة الثانية عملية التحصين ضد المستضد، أو، إذا قامت الخلايا العارضة للمستضدات (APCs) بتوجيه الخلايا التائية المساعدة من النوع 0 (Th0) بشكل أساسي نحو الخلايا التائية التنظيمية (T reg) ، فإنها تؤدي إلى تحمل مناعي ضد المستضد . ويُعد هذا التوجيه أثناء التعرض الأولي للمستضد عاملاً أساسياً في تحديد العديد من الأمراض المزمنة ، مثل أمراض الأمعاء الالتهابية والربو ، وذلك من خلال التأثير على الاستجابة المناعية التي تنسقها خلايا الذاكرة التائية المساعدة (Th) عند تنشيط ذاكرتها المناعية عند التعرض الثانوي لمستضدات مماثلة. تُعبر الخلايا البائية عن جزيئات MHC من الفئة الثانية لعرض المستضدات على الخلايا التائية المساعدة من النوع 0 (Th0) ، ولكن عندما ترتبط مستقبلات الخلايا البائية الخاصة بها بمواقع محددة متطابقة، وهي تفاعلات لا تتوسطها جزيئات MHC، فإن هذه الخلايا البائية المنشطة تفرز الغلوبولينات المناعية الذائبة: جزيئات الأجسام المضادة التي تتوسط المناعة الخلطية .

جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC-II) هي أيضًا ثنائيات غير متجانسة، حيث أن جينات كل من الوحدتين الفرعيتين α و β متعددة الأشكال وتقع ضمن المنطقة الفرعية من الفئة الثانية لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي. يتكون أخدود ارتباط الببتيد في جزيئات MHC-II من النطاقات الطرفية N لكلتا الوحدتين الفرعيتين للمعقد غير المتجانس، α1 و β1 ، على عكس جزيئات MHC-I، حيث تشارك نطاقان من السلسلة نفسها. بالإضافة إلى ذلك، تحتوي كلتا الوحدتين الفرعيتين لـ MHC-II على حلزون عبر الغشاء ونطاقات الغلوبولين المناعي α2 أو β2 التي يمكن التعرف عليها بواسطة المستقبلات المساعدة CD4 . [ 21 ] وبهذه الطريقة، توجه جزيئات MHC نوع الخلايا اللمفاوية التي قد ترتبط بالمستضد المحدد بألفة عالية، حيث تعبر الخلايا اللمفاوية المختلفة عن مستقبلات مساعدة مختلفة من نوع مستقبلات الخلايا التائية (TCR).

تتكون جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II) لدى البشر من خمسة إلى ستة أنماط متماثلة . تقوم الجزيئات الكلاسيكية بعرض الببتيدات على الخلايا اللمفاوية CD4+. أما الجزيئات غير الكلاسيكية ، والمعروفة أيضًا بالجزيئات المساعدة، فلها وظائف داخل خلوية. لا تظهر هذه الجزيئات على أغشية الخلايا، بل توجد في الأغشية الداخلية، حيث تساعد في تحميل الببتيدات المستضدية على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي الكلاسيكية من الفئة الثانية. يُوجد جزيء DM المهم، وهو أحد جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي غير الكلاسيكية من الفئة الثانية، فقط في أسماك الرئة، [ 22 ] على الرغم من وجود كلا النوعين الكلاسيكي وغير الكلاسيكي من معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية في الأسماك الأكثر بدائية. [ 23 ] [ 24 ]

الرقم التسلسليالميزة [ 25 ]الفئة الأولى من MHCالفئة الثانية من MHC
1سلاسل عديد الببتيد المكونةسلسلة ألفا (45 كيلو دالتون في البشر)

سلسلة β 2 (12 كيلو دالتون في البشر)

سلسلة ألفا (30-34 كيلو دالتون في البشر)

سلسلة بيتا (26-29 كيلو دالتون في البشر)

2نطاق ربط المستضدنطاقات α 1 و α 2نطاقات α 1 و β 1
3يرتبط بمستضدات البروتين الخاصة بـ8-10 بقايا الأحماض الأمينية13-18 من بقايا الأحماض الأمينية
4شق انحناء الببتيدالأرضية مكونة من صفائح β والجوانب من α

حلزونات، مسدودة من كلا الطرفين

الأرضية مكونة من صفائح β والجوانب من α

حلزونات مفتوحة من كلا الطرفين

5أنماط الببتيد المستضدية

يشارك في عملية الربط

بقايا التثبيت الموجودة في الأحماض الأمينية و

أطراف الكربون

بقايا التثبيت موزعة بشكل شبه موحد

على طول الببتيد

6يعرض الببتيد المستضدي لـالخلايا التائية CD8+الخلايا التائية CD4+

الفئة الثالثة من معقد التوافق النسيجي الرئيسي

بخلاف الفئتين الأولى والثانية، فإن جزيئات الفئة الثالثة لها أدوار فسيولوجية ويتم ترميزها بين الفئتين الأولى والثانية على الذراع القصير للكروموسوم البشري 6. وتشمل جزيئات الفئة الثالثة العديد من البروتينات المفرزة ذات الوظائف المناعية: مكونات نظام المتممة (مثل C2 و C4 وعامل B )، والسيتوكينات (مثل TNF-α و LTA و LTB )، وبروتينات الصدمة الحرارية .

وظيفة

يُعدّ معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) مستضدًا نسيجيًا يسمح للجهاز المناعي (وتحديدًا الخلايا التائية) بالارتباط به والتعرف عليه وتحمله (التعرف الذاتي). كما يعمل معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) كبروتين مرافق للببتيدات داخل الخلايا التي ترتبط به وتُعرض على مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) كمستضدات غريبة محتملة. يتفاعل معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) مع مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) ومستقبلاتها المساعدة لتحسين ظروف الارتباط بين مستقبلات الخلايا التائية والمستضد، من حيث قوة الارتباط وخصوصيته، وفعالية نقل الإشارة.

باختصار، يُعدّ مُركّب الببتيد-MHC مُركّباً من مُستضد ذاتي/مُستضد مُغاير. عند الارتباط، من المفترض أن تتحمّل الخلايا التائية المُستضد الذاتي، ولكنها تنشط عند التعرّض للمُستضد المُغاير. وتحدث الأمراض عند اختلال هذا المبدأ.

عرض المستضد : ترتبط جزيئات MHC بكل من مستقبلات الخلايا التائية والمستقبلات المساعدة CD4 / CD8 على الخلايا اللمفاوية التائية ، ويتفاعل جزء المستضد الموجود في أخدود ربط الببتيد لجزيء MHC مع المجال المتغير الشبيه بالغلوبولين المناعي لمستقبلات الخلايا التائية لتحفيز تنشيط الخلايا التائية [ 26 ].

التفاعل المناعي الذاتي : قد يزيد وجود جزيئات معينة من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية أكثر من غيرها. يُعدّ HLA-B27 مثالًا على ذلك. ولا يزال من غير الواضح كيف يزيد وجود النمط النسيجي HLA-B27 من خطر الإصابة بالتهاب الفقار اللاصق وغيره من الأمراض الالتهابية المرتبطة به، ولكن تم افتراض آليات تتضمن عرضًا غير طبيعي للمستضد أو تنشيط الخلايا التائية.

التعرف على الأنسجة الغريبة : جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) المرتبطة بببتيدات محددة هي في الأساس روابط لمستقبلات الخلايا التائية (TCRs). يتم تنشيط الخلايا التائية عن طريق الارتباط بأخاديد ربط الببتيدات لأي جزيء من جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) لم يتم تدريبها على التعرف عليه أثناء الانتقاء الإيجابي في الغدة الزعترية .

معالجة المستضد وعرضه

مسار معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى : تُحلل البروتينات الموجودة في السيتوسول بواسطة البروتيازوم ، مما يؤدي إلى تحرير الببتيدات التي يتم استيعابها عبر قناة TAP في الشبكة الإندوبلازمية ، حيث ترتبط بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى المُصنّعة حديثًا. تدخل معقدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى/الببتيد إلى جهاز جولجي ، وتخضع لعملية الغلكزة ، ثم تدخل الحويصلات الإفرازية، وتندمج مع غشاء الخلية ، وتظهر على سطح غشاء الخلية متفاعلةً مع الخلايا اللمفاوية التائية.

تتم معالجة الببتيدات وعرضها من خلال مسارين كلاسيكيين:

  • في معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II )، تبتلع الخلايا البلعمية، مثل البلاعم والخلايا المتغصنة غير الناضجة، الجزيئات عن طريق البلعمة داخل الجسيمات البلعمية (Phagosomes) ، بينما تُظهر الخلايا البائية عملية الإدخال الخلوي الأكثر عمومية داخل الجسيمات الداخلية (Indosomes) . تندمج هذه الجسيمات مع الليزوزومات التي تقوم إنزيماتها الحمضية بتحليل البروتين المبتلع إلى العديد من الببتيدات المختلفة. ومن خلال الديناميكيات الفيزيائية والكيميائية في التفاعل الجزيئي مع متغيرات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II) الموجودة لدى المضيف، والمشفرة في جينوم المضيف، يُظهر ببتيد معين سيادة مناعية ويرتبط بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II). ثم تُنقل هذه الجزيئات إلى سطح الخلية وتُعرض عليه. [ 27 ]
  • في جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى ، تعرض أي خلية ذات نواة عادةً ببتيدات سيتوبلازمية، معظمها ببتيدات ذاتية ناتجة عن تحلل البروتينات ومنتجات الريبوسومات المعيبة. أثناء العدوى الفيروسية، أو عدوى الكائنات الدقيقة داخل الخلايا، أو التحول السرطاني، تُحمّل هذه البروتينات المتحللة في البروتيزوم على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى وتُعرض على سطح الخلية. تستطيع الخلايا اللمفاوية التائية الكشف عن الببتيد المعروض بنسبة 0.1-1% من جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي.
يوضح الشكل ارتباط الببتيدات بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئتين الأولى والثانية ، حيث ترتبط الببتيدات بين جدران الحلزون ألفا، على قاعدة من الصفيحة بيتا. ويُبين الشكل الفرق في مواقع الارتباط. ترتبط جزيئات الفئة الأولى بشكل أساسي ببقايا السلسلة الرئيسية عند منطقتي الكربوكسيل والأمين الطرفيتين، بينما ترتبط جزيئات الفئة الثانية بشكل أساسي على طول السلسلة الرئيسية للبقايا. ويُحدد موقع بقايا الارتباط بدقة بواسطة أليل معقد التوافق النسيجي الرئيسي. [ 28 ]
الجدول 2. خصائص مسارات معالجة المستضد
السمةمسار MHC-Iمسار MHC-II
تركيب معقد الببتيد-MHC المستقرسلسلة متعددة الأشكال ألفا وبيتا 2 ميكروغلوبولين، ببتيد مرتبط بسلسلة ألفاالسلاسل متعددة الأشكال α و β، يرتبط الببتيد بكليهما
أنواع الخلايا العارضة للمستضدات (APC)جميع الخلايا ذات النواةالخلايا المتغصنة ، والخلايا البلعمية أحادية النواة، والخلايا اللمفاوية البائية ، وبعض الخلايا البطانية، وظهارة الغدة الزعترية
الخلايا اللمفاوية التائية قادرة على الاستجابةالخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CD8+)الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة (CD4+)
أصل البروتينات المستضديةالبروتينات السيتوبلازمية (التي يتم تصنيعها في الغالب بواسطة الخلية؛ وقد تدخل أيضًا من الوسط خارج الخلوي عبر الجسيمات البلعمية )البروتينات الموجودة في الجسيمات الداخلية أو الليزوزومات (التي يتم استيعابها في الغالب من الوسط خارج الخلوي)
الإنزيمات المسؤولة عن توليد الببتيداتالبروتيازوم السيتوبلازميالبروتيازات من الجسيمات الداخلية والجسيمات الحالة (على سبيل المثال، الكاثيبسين )
موقع تحميل الببتيد على جزيء MHCالشبكة الإندوبلازميةحجرة حويصلية متخصصة
الجزيئات المتورطة في نقل الببتيدات وتحميلها على جزيئات MHCTAP (الناقل المرتبط بمعالجة المستضد)DM، سلسلة ثابتة

قيود التعرف على الخلايا اللمفاوية التائية

أثناء نموها في الغدة الزعترية ، تُنتقى الخلايا اللمفاوية التائية لتتعرف على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) الخاصة بالمضيف، دون غيرها من المستضدات الذاتية. بعد الانتقاء، تُظهر كل خلية لمفاوية تائية خصوصية مزدوجة: إذ يتعرف مستقبل الخلية التائية (TCR) على معقد التوافق النسيجي الرئيسي الذاتي، ولكنه لا يتعرف إلا على المستضدات غير الذاتية.

يحدث تقييد معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) أثناء تطور الخلايا اللمفاوية في الغدة الزعترية من خلال عملية تُعرف بالانتقاء الإيجابي . تخضع الخلايا التائية التي لا تتلقى إشارة بقاء إيجابية - تتوسطها بشكل رئيسي الخلايا الظهارية الزعترية التي تعرض ببتيدات ذاتية مرتبطة بجزيئات MHC - لمستقبلاتها التائية (TCR) للموت المبرمج. يضمن الانتقاء الإيجابي قدرة الخلايا التائية الناضجة على التعرف وظيفيًا على جزيئات MHC في الأنسجة المحيطية (أي في أي مكان آخر من الجسم).

لا تتعرف مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) على سوى الحواتم المتسلسلة ، والتي تُسمى أيضًا الحواتم الخطية ، للببتيدات فقط، وذلك فقط إذا كانت مرتبطة بجزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). (أما جزيئات الأجسام المضادة التي تفرزها الخلايا البائية المنشطة ، فتتعرف على حواتم متنوعة - ببتيدية ، ودهنية ، وكربوهيدراتية ، وحمضية نووية - كما تتعرف على الحواتم التركيبية ، التي لها بنية ثلاثية الأبعاد ).

في اختيار الشريك الجنسي

تُمكّن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) الجهاز المناعي من مراقبة مجموعة جزيئات البروتين في الخلية المضيفة، كما أن زيادة تنوع معقد التوافق النسيجي الرئيسي يسمح بتنوع أكبر في عرض المستضدات . في عام 1976، أثبت يامازاكي وزملاؤه أن ذكور الفئران تنجذب جنسيًا إلى إناث تحمل معقد توافق نسيجي رئيسي مختلف. وقد تم الحصول على نتائج مماثلة مع الأسماك . [ 29 ] تشير بعض البيانات إلى انخفاض معدلات الإجهاض المبكر لدى الأزواج من البشر الذين يحملون جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي غير المتشابهة. [ 30 ]

قد يكون معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) مرتبطًا باختيار الشريك في بعض المجتمعات البشرية، وهي نظرية دعمتها دراسات أجراها أوبر وزملاؤه عام 1997، [ 31 ] وكذلك دراسة أجراها تشايكس وزملاؤه عام 2008. [ 32 ] مع ذلك، لا تزال نتائج هذه الدراسة الأخيرة مثيرة للجدل. [ 33 ] إذا وُجد هذا المعقد، فقد يكون مرتبطًا بحاسة الشم ، إذ يبدو أن النمط الظاهري لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) يلعب دورًا هامًا في قوة وجاذبية الرائحة المنبعثة من مركبات العرق . تُظهر إسترات الأحماض الدهنية - مثل ميثيل أنديكانوات ، وميثيل ديكانوات ، وميثيل نونانوات ، وميثيل أوكتانوات ، وميثيل هيكسانوات - ارتباطًا وثيقًا بمعقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). [ 34 ]

في عام ١٩٩٥، وجد كلاوس فيديكيند أنه في مجموعة من طالبات الجامعات اللواتي شمّنَ قمصانًا يرتديها طلاب ذكور لمدة ليلتين (بدون مزيل عرق أو عطر أو صابون معطر)، اختارت أغلبية النساء قمصانًا يرتديها رجال ذوو أنماط جينية مختلفة، وانعكس هذا التفضيل إذا كانت النساء يتناولن حبوب منع الحمل. [ ٣٥ ] وفي عام ٢٠٠٥، في مجموعة من ٥٨ شخصًا، كانت النساء أكثر ترددًا عند عرض أنماط جينية مشابهة لأنماطهن، [ ٣٦ ] مع ذلك، لم تُظهر النساء اللواتي يتناولن حبوب منع الحمل أي تفضيل محدد. [ ٣٧ ] لا توجد دراسات تُظهر مدى تأثير تفضيل الرائحة على اختيار الشريك (أو العكس).

التنوع التطوري

تمتلك معظم الثدييات متغيرات MHC مشابهة لتلك الموجودة لدى البشر، الذين يتميزون بتنوع أليلي كبير ، لا سيما بين الجينات التسعة الكلاسيكية - ويعزى ذلك على ما يبدو إلى حد كبير إلى تضاعف الجينات - على الرغم من أن مناطق MHC البشرية تحتوي على العديد من الجينات الكاذبة . [ 38 ] تحتوي المواقع الأكثر تنوعًا، وهي HLA-A وHLA-B وHLA-C، على ما يقرب من 6000 و7200 و5800 أليل معروف على التوالي. [ 39 ] العديد من أليلات HLA قديمة، وأحيانًا تكون أقرب في تشابهها مع أليلات MHC لدى الشمبانزي من بعض الأليلات البشرية الأخرى لنفس الجين. [ 40 ]

شكّل التنوع الأليلي في معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) تحديًا لعلماء الأحياء التطورية في إيجاد تفسير له. ويفترض معظمهم وجود الانتخاب المتوازن (انظر تعدد الأشكال (علم الأحياء) )، وهو أي عملية انتخاب طبيعي لا يكون فيها أي أليل واحد هو الأكثر ملاءمة بشكل مطلق، مثل الانتخاب المعتمد على التردد [ 41 ] وميزة التغاير الزيجوتي . ويفترض التطور المشترك الممرض، كنوع من الانتخاب المتوازن، أن الأليلات الشائعة تتعرض لأكبر ضغط ممرض، مما يدفع إلى الانتخاب الإيجابي للأليلات غير الشائعة - أهداف متحركة، إن صح التعبير، لمسببات الأمراض. ومع انخفاض الضغط الممرض على الأليلات الشائعة سابقًا، يستقر ترددها في المجتمع، وتبقى منتشرة في مجتمع كبير. [ 42 ] كما يُعد الانحراف الوراثي قوة دافعة رئيسية في بعض الأنواع. [ 43 ] [ 44 ] ومن المحتمل أن التأثيرات المشتركة لبعض هذه العوامل أو جميعها تُسبب التنوع الجيني. [ 45 ]

إلى جانب تعدد أشكال الأليلات، تؤثر درجة التباعد التطوري بين أليلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) داخل الأفراد على وظيفة الجهاز المناعي. إذ تُمكّن أزواج الأليلات الأكثر تباعدًا من عرض مجموعة أوسع وأقل تكرارًا من الببتيدات، مما يُعزز التعرف المناعي. هذا المفهوم، الذي يُشار إليه أحيانًا بالتباعد التطوري لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) أو معقد التوافق النسيجي البشري (HLA)، يُوسّع النماذج الكلاسيكية لتنوع معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) وميزة التغاير الزيجوتي من خلال التعامل مع التباين الأليلي كسلسلة متصلة بدلًا من حالة ثنائية. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

وقد اقتُرح تنوّع معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) كمؤشر محتمل للحفاظ على الأنواع، إذ تميل التجمعات السكانية الكبيرة والمستقرة إلى إظهار تنوّع أكبر في معقد التوافق النسيجي الرئيسي مقارنةً بالتجمعات السكانية الصغيرة والمعزولة. [ 49 ] [ 50 ] أما التجمعات السكانية الصغيرة والمجزأة التي عانت من انخفاض حاد في أعدادها، فعادةً ما يكون لديها تنوّع أقل في معقد التوافق النسيجي الرئيسي. على سبيل المثال، لوحظ تنوّع منخفض نسبيًا في معقد التوافق النسيجي الرئيسي لدى الفهد ( Acinonyx jubatus )، [ 51 ] والقندس الأوراسي ( Castor fiber )، [ 52 ] والباندا العملاقة ( Ailuropoda melanoleuca ). [ 53 ] في عام 2007، نُسب دور انخفاض تنوّع معقد التوافق النسيجي الرئيسي في قابلية الإصابة بالأمراض لدى شيطان تسمانيا ( Sarcophilus harrisii )، وهو حيوان موطنه الأصلي جزيرة تسمانيا المعزولة ، حيث يبدو أن مستضد ورم معدٍ، متورط في مرض ورم الوجه لدى شيطان تسمانيا ، يُتعرف عليه كمستضد ذاتي . [ 54 ] وللتعويض عن التزاوج الداخلي ، تم اقتراح بذل جهود للحفاظ على التنوع الجيني في مجموعات الأنواع المهددة بالانقراض والحيوانات الأسيرة.

في الأسماك شعاعية الزعانف، مثل سمك السلمون المرقط، يُشابه التعدد الشكلي للأليلات في معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II) نظيره في الثدييات، ويتركز بشكل أساسي في أخدود ارتباط الببتيد. [ 55 ] مع ذلك، في معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC class I) لدى العديد من الأسماك العظمية، يكون التعدد الشكلي للأليلات أكثر تطرفًا بكثير مما هو عليه في الثدييات، إذ قد تكون مستويات تطابق التسلسل بين الأليلات منخفضة جدًا، ويمتد التباين إلى ما هو أبعد من أخدود ارتباط الببتيد. [ 55 ] [ 56 ] [ 20 ] يُعتقد أن هذا النوع من التباين الأليلي في معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى يُسهم في رفض الطعوم الخيفية، وهو أمر قد يكون بالغ الأهمية في الأسماك لتجنب زرع الخلايا السرطانية عبر جلدها المخاطي. [ 57 ]

يحتوي موقع MHC (6p21.3) على ثلاثة مواقع متماثلة أخرى في الجينوم البشري، وهي 19p3.1 و9q33–q34 و1q21–q25. يُعتقد أن هذه المواقع نشأت من تضاعفين متتاليين في الفقاريات لموقع ProtoMHC واحد، وأن التنظيمات النطاقية الجديدة لجينات MHC كانت نتيجة لتضاعف لاحق في نفس الموقع وإعادة ترتيب الإكسونات في عملية تُعرف باسم "الانفجار العظيم لـ MHC". [ 58 ] يبدو أن الجينات في هذا الموقع مرتبطة بالمناعة الذاتية داخل الخلايا في حيوان Trichoplax adhaerens القاعدي . [ 59 ]

أظهرت دراسة تحليلية شاملة أجريت عام 2022 على 50 نوعًا من الفقاريات [ 60 ] أن جينات الفئة IIA ممثلة تمثيلًا ناقصًا في الدراسات المنشورة، إلا أن مواقع الفئة IIA تحمل مستويات كبيرة من التباين الجيني، وتُعد أهدافًا للاختيار الإيجابي و/أو الانتقاء المُنوِّع . ولذلك، جادل الباحثون بأن مواقع الفئة IIA من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) تُمثل عنصرًا لم يُدرس بشكل كافٍ في دراسات علم المناعة الوراثية، واختيار الشريك ، وعلم الوراثة التطوري، وجوانب أخرى من تنوع معقد التوافق النسيجي الرئيسي. [ 60 ]

رفض الزرع

في عمليات زراعة الأعضاء أو الخلايا الجذعية ، تعمل جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) كمستضدات ، ويمكنها إثارة استجابة مناعية لدى المتلقي، مما يؤدي إلى رفض الزرع. وقد تم تحديد جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي وتسميتها نسبةً إلى دورها في رفض الزرع بين فئران من سلالات مختلفة، على الرغم من أن الأمر استغرق أكثر من 20 عامًا لتوضيح دورها في عرض مستضدات الببتيد على الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs). [ 61 ]

تُعبّر كل خلية بشرية عن ستة أليلات من معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (أليل واحد من كل من HLA-A وHLA-B وHLA-C من كل والد) وستة إلى ثمانية أليلات من معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (أليل واحد من كل من HLA-DP وHLA-DQ، وأليل واحد أو اثنين من HLA-DR من كل والد، بالإضافة إلى تركيبات من هذه الأليلات). يُعدّ التباين في معقد التوافق النسيجي الرئيسي بين البشر عاليًا، حيث يوجد ما لا يقل عن 350 أليلًا لجينات HLA-A، و620 أليلًا لجينات HLA-B، و400 أليل لجينات DR، و90 أليلًا لجينات DQ. أي شخصين ليسا توأمين متطابقين، أو ثلاثة توائم، أو من مواليد متعددة من رتبة أعلى، سيُعبّران عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي بشكل مختلف. جميع جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي قادرة على التسبب في رفض الأعضاء المزروعة، ولكن يبدو أن HLA-C وHLA-DP، نظرًا لانخفاض تعدد أشكالهما، هما الأقل أهمية.

عند نضوج الخلايا اللمفاوية التائية في الغدة الزعترية، يتم اختيارها بناءً على عدم قدرة مستقبلاتها التائية (TCR) على التعرف على المستضدات الذاتية، ومع ذلك، تستطيع هذه الخلايا التفاعل مع أخدود ارتباط الببتيد في معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) الخاص بالمتبرع ، وهو المنطقة المتغيرة من معقد التوافق النسيجي الرئيسي التي تحمل محدد المستضد المعروض للتعرف عليه بواسطة مستقبلات الخلايا التائية، وهو الباراتوب المطابق . تعتبر الخلايا اللمفاوية التائية لدى المتلقي أخدود ارتباط الببتيد غير المتوافق مستضدًا غريبًا.

هناك أنواع مختلفة من رفض الزرع معروفة بأنها تتوسطها معقدات التوافق النسيجي الرئيسية (HLA):

  • يحدث الرفض الحاد للغاية عندما يكون لدى المتلقي، قبل عملية الزرع، أجسام مضادة لـ HLA، ربما عن طريق عمليات نقل الدم السابقة (أنسجة المتبرع التي تشمل الخلايا الليمفاوية التي تعبر عن جزيئات HLA)، أو عن طريق الأجسام المضادة لـ HLA المتولدة أثناء الحمل (الموجهة ضد HLA الأب الذي يعرضه الجنين)، أو عن طريق عملية زرع سابقة؛
  • يحدث الرفض الخلوي الحاد عندما يتم تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية للمتلقي بواسطة نسيج المتبرع، مما يتسبب في حدوث ضرر عبر آليات مثل السمية الخلوية المباشرة من خلايا CD8.
  • يحدث الرفض الخلطي الحاد والخلل الوظيفي المزمن عندما تتشكل الأجسام المضادة المضادة لـ HLA لدى المتلقي والموجهة ضد جزيئات HLA الموجودة على الخلايا البطانية للأنسجة المزروعة.

في جميع الحالات المذكورة أعلاه، يهاجم الجهاز المناعي العضو المزروع، مما يؤدي إلى حدوث تلف فيه. يهدف اختبار التفاعل المتبادل بين خلايا المتبرع المحتمل ومصل المتلقي إلى الكشف عن وجود أجسام مضادة مُشكّلة مسبقًا ضد مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) لدى المتلقي المحتمل، والتي تتعرف على جزيئات HLA الخاصة بالمتبرع، وذلك لمنع الرفض الحاد. في الظروف الطبيعية، يتم تقييم التوافق بين جزيئات HLA-A و-B و-DR. كلما زاد عدد حالات عدم التوافق، انخفض معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات. تُسهم قواعد البيانات العالمية لمعلومات المتبرعين في تعزيز البحث عن متبرعين متوافقين.

يبدو أن التورط في رفض الزرع الخيفي سمة قديمة لجزيئات MHC، لأنه لوحظ أيضًا في الأسماك وجود ارتباطات بين رفض الزرع وعدم التوافق (أو عدم التوافق) بين MHC من الفئة الأولى [ 62 ] [ 63 ] وMHC من الفئة الثانية [ 64 ] .

علم الأحياء HLA

التعبير المشترك لجينات HLA

يُطلق على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي البشري من الفئتين الأولى والثانية اسم مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA). ولتوضيح الاستخدام، تستخدم بعض المراجع الطبية الحيوية مصطلح HLA للإشارة تحديدًا إلى جزيئات بروتين HLA، وتخصّص مصطلح MHC للإشارة إلى منطقة الجينوم التي تُشفّر هذا الجزيء، إلا أن هذا ليس اصطلاحًا مُعتمدًا.

أكثر جينات HLA دراسةً هي جينات MHC الكلاسيكية التسعة: HLA-A ، و HLA-B ، و HLA-C ، وHLA-DPA1 ، وHLA -DPB1 ، وHLA- DQA1 ، و HLA-DQB1 ، و HLA-DRA ، و HLA-DRB1 . في البشر، تنقسم مجموعة جينات MHC إلى ثلاث فئات: الأولى والثانية والثالثة. تنتمي الجينات A وB وC إلى الفئة الأولى من MHC، بينما تنتمي الجينات D الستة إلى الفئة الثانية.

تُعبَّر أليلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) بطريقة سائدة مشتركة. [ 65 ] وهذا يعني أن الأليلات (المتغيرات) الموروثة من كلا الأبوين تُعبَّر عنها بالتساوي:

  • يحمل كل شخص أليلين من كل من الجينات الثلاثة من الفئة الأولى ( HLA-A و HLA-B و HLA-C )، وبالتالي يمكنه التعبير عن ستة أنواع مختلفة من MHC-I (انظر الشكل).
  • في الموضع الجيني من الفئة الثانية، يرث كل فرد زوجًا من جينات HLA-DP (DPA1 وDPB1، اللذان يرمزان لسلسلتي ألفا وبيتا)، وزوجًا من جينات HLA-DQ ( DQA1 و DQB1 ، لسلسلتي ألفا وبيتا)، وجينًا واحدًا من HLA-DRα ( DRA1 )، وجينًا واحدًا أو أكثر من HLA-DRβ ( DRB1 و DRB3 أو 4 أو 5 ). هذا يعني أن الفرد غير المتجانس يمكن أن يرث ستة أو ثمانية أليلات وظيفية من الفئة الثانية، ثلاثة أو أكثر من كل والد. لم يتم التحقق من دور DQA2 أو DQB2 . أما DRB2 وDRB6 وDRB7 وDRB8 و DRB9 فهي جينات كاذبة.

تُسمى مجموعة الأليلات الموجودة في كل كروموسوم بالنمط الفرداني لمركب التوافق النسيجي الرئيسي (MHC ). في البشر، يُسمى كل أليل من أليلات HLA برقم. على سبيل المثال، قد يكون النمط الفرداني لشخص معين HLA-A2، HLA-B5، HLA-DR3، وهكذا. يمتلك كل فرد غير متجانس نمطين فردانيين لمركب التوافق النسيجي الرئيسي، أحدهما من الكروموسوم الأبوي والآخر من الكروموسوم الأمومي.

تتميز جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) بتعدد أشكالها؛ إذ توجد العديد من الأليلات المختلفة لدى الأفراد المختلفين داخل المجموعة السكانية الواحدة. ويبلغ هذا التعدد في الأشكال مستوىً عالياً جداً، ففي المجموعات السكانية المختلطة (غير المتزاوجة داخلياً )، لا يوجد فردان يمتلكان نفس مجموعة جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي تماماً، باستثناء التوائم المتطابقة .

تقع المناطق متعددة الأشكال في كل أليل ضمن منطقة تلامس الببتيدات. ومن بين جميع الببتيدات التي يمكن أن يعرضها معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، فإن مجموعة فرعية فقط منها سترتبط بقوة كافية بأي أليل معين من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (HLA). لذا، من خلال حمل أليلين لكل جين، يشفر كل منهما خصوصية لمستضدات فريدة، يمكن عرض مجموعة أكبر بكثير من الببتيدات.

من جهة أخرى، يضمن وجود العديد من الأليلات المختلفة داخل أي جماعة وجود فرد يحمل جزيء MHC محددًا قادرًا على تحميل الببتيد الصحيح للتعرف على ميكروب معين. ويضمن تطور تعدد أشكال MHC عدم استسلام الجماعة لمسبب مرض جديد أو متحور، لأن بعض الأفراد على الأقل سيتمكنون من تطوير استجابة مناعية كافية للتغلب على مسبب المرض. وتنتج الاختلافات في جزيئات MHC (المسؤولة عن تعدد الأشكال) عن وراثة جزيئات MHC مختلفة، ولا تنتج عن إعادة التركيب الجيني ، كما هو الحال بالنسبة لمستقبلات المستضدات .

نظراً للمستويات العالية من التنوع الأليلي الموجود داخل جيناته، فقد اجتذب معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) أيضاً انتباه العديد من علماء الأحياء التطورية ، [ 66 ] بالإضافة إلى المتخصصين في الأمراض. [ 67 ]

انظر أيضاً

ملاحظات ومراجع

  1. ↑ هول، ب. (أغسطس 1970). "ملاحظات حول ملاحظات الدكتور سنيل المتعلقة بتعدد أشكال الموضع H-2" . الوراثة . 25 (3): 461-465 . Bibcode : 1970Hered..25..461H . doi : 10.1038/hdy.1970.47 . PMID 5275401 . 
  2. ↑ جينواي الابن، سي. أ.، ترافيرز، ب.، والبورت، م.، وآخرون . (2001). "معقد التوافق النسيجي الرئيسي ووظائفه" . علم المناعة البيولوجية: الجهاز المناعي في الصحة والمرض ( الطبعة الخامسة). نيويورك: جارلاند ساينس.  
  3. ↑ كيمبال جيه دبليو (11 فبراير 2011). "جزيئات التوافق النسيجي" . صفحات كيمبال في علم الأحياء . مؤرشف من الأصل في 4 فبراير 2016.
  4. ↑ جينواي الابن، سي. أ.، ترافيرز، ب.، والبورت، م.، وآخرون . (2001). "معقد التوافق النسيجي الرئيسي ووظائفه" . علم المناعة البيولوجية: الجهاز المناعي في الصحة والمرض ( الطبعة الخامسة). نيويورك: جارلاند ساينس.  
  5. ↑ يامازاكي ك، بويز إي إيه، ميكي في، ثالر إتش تي، ماثيسون بي جيه، أبوت جيه، وآخرون . (نوفمبر 1976). "التحكم في تفضيلات التزاوج لدى الفئران بواسطة جينات في معقد التوافق النسيجي الرئيسي" . مجلة الطب التجريبي . 144 (5): 1324-1335 . doi : 10.1084/jem.144.5.1324 . PMC 2190468. PMID 1032893 .   
  6. ↑ فيجنيرون ن، ستروبانت ف، شابيرو ج، أومز أ، ديجيوفاني ج، موريل س، وآخرون (أبريل 2004). "ببتيد مستضدي ناتج عن ربط الببتيد في البروتيازوم". مجلة ساينس . 304 (5670): 587-90 . Bibcode : 2004Sci...304..587V . doi : 10.1126/science.1095522 . PMID 15001714. S2CID 33796351 .   
  7. ↑ كلاين ج (1986). "بذور الزمن: قبل خمسين عامًا، اكتشف بيتر أ. غورر معقد H-2". علم المناعة الوراثية . 24 (6): 331-338 . doi : 10.1007/bf00377947 . PMID 3539775. S2CID 28211127 .  
  8. ↑ ليتل سي سي 1941، "علم الوراثة لزراعة الأورام"، الصفحات 279-309، في بيولوجيا فأر المختبر ، تحرير سنيل جي دي، نيويورك: دوفر.
  9. ↑ سنيل، جي دي، وهيغينز، جي إف (مايو 1951). "الأليلات في موضع التوافق النسيجي-2 في الفأر كما تم تحديدها عن طريق زرع الورم" . علم الوراثة . 36 (3): 306-310 . doi : 10.1093/genetics/36.3.306 . PMC 1209522. PMID 14840651 .  
  10. ↑ «جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 1980» . 10 أكتوبر 1980. قررت جمعية نوبل التابعة لمعهد كارولينسكا اليوم منح جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 1980 مناصفةً لكل من باروج بن عراف، وجان دوسيه، وجورج سنيل.
  11. 1 2 اتحاد تسلسل معقد التوافق النسيجي الرئيسي (أكتوبر 1999). "التسلسل الكامل والخريطة الجينية لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي البشري. اتحاد تسلسل معقد التوافق النسيجي الرئيسي". مجلة نيتشر . 401 ( 6756 ): 921-923 . رمز Bibcode : 1999Natur.401..921T . doi : 10.1038/44853 . PMID 10553908. S2CID 186243515 .  
  12. ↑ كوفمان ج، ميلن س، غوبل ت.و، ووكر ب.أ، جاكوب ج.ب، أوفراي س، وآخرون (أكتوبر 1999). " موقع B في الدجاج هو مُعقّد توافق نسيجي رئيسي أساسي". نيتشر . 401 (6756): 923-925 . Bibcode : 1999Natur.401..923K . doi : 10.1038/44856 . PMID 10553909. S2CID 4387040 .   
  13. ↑ بيلوف ك، ديكين جيه إي، بابنفوس إيه تي، بيكر إم إل، ميلمان إس دي، سيدل إتش في، وآخرون . (مارس 2006). "إعادة بناء مُركّب مناعي فائق سلفي للثدييات من مُركّب التوافق النسيجي الرئيسي للجرابيات" . مجلة PLOS Biology . 4 (3) e46. doi : 10.1371/journal.pbio.0040046 . PMC 1351924. PMID 16435885 .   
  14. ↑ "قاعدة بيانات IPD-MHC" . EMBL-EBI .
  15. ↑ كولسكي جيه كيه، شيينا تي، أنزاي تي، كوهارا إس، إينوكو إتش (ديسمبر 2002). "تحليل جينومي مقارن لجزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي: تطور كتل التضاعف من الفئة الأولى، والتنوع والتعقيد من سمك القرش إلى الإنسان". مراجعات المناعة . 190 (1): 95-122 . Bibcode : 2002ImRv..190...95K . doi : 10.1034/j.1600-065x.2002.19008.x . PMID 12493009. S2CID 41765680 .  
  16. ↑ "النظام الدولي لمعلومات علم المناعة الوراثية" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 17 يوليو 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 مارس 2020 .
  17. ↑ سابر إم إيه، بيوركمان بي جيه، وايلي دي سي (مايو 1991). "بنية مُحسَّنة لمستضد التوافق النسيجي البشري HLA-A2 بدقة 2.6 أنغستروم". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 219 (2): 277-319 . doi : 10.1016/0022-2836(91)90567-p . PMID 2038058 . 
  18. ↑ غاو جي إف، تورمو جيه، جيرث يو سي، واير جيه آر، ماكمايكل إيه جيه، ستيوارت دي آي، وآخرون (يونيو 1997) . "البنية البلورية للمركب بين CD8α البشري وHLA-A2". نيتشر . 387 (6633): 630-634 . Bibcode : 1997Natur.387..630G . doi : 10.1038/42523 . PMID 9177355. S2CID 4267617 .   
  19. ↑ ديجكسترا، جيه إم، ياماغوتشي، تي، غريمهولت، يو (يوليو 2018). "يشير حفظ أنماط التسلسل إلى أن سلالات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى غير الكلاسيكية CD1/PROCR وUT قد تأسست قبل ظهور أنواع رباعيات الأطراف". علم المناعة الوراثي . 70 (7): 459-476 . doi : 10.1007/s00251-017-1050-2 . PMID 29270774. S2CID 24591879 .  
  20. 1 2 غريمهولت يو، تسوكاموتو ك، أزوما ت، ليونغ ج، كوب بي إف، ديجكسترا جيه إم (مارس 2015). "تحليل شامل لتسلسلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى في الأسماك العظمية" . بي إم سي بيولوجيا التطور . 15 (1) 32. رمز Bibcode : 2015BMCEE..15...32G . doi : 10.1186/s12862-015-0309-1 . PMC 4364491. PMID 25888517 .  
  21. ↑ وانغ إكس إكس، لي واي، ين واي، مو إم، وانغ كيو، غاو دبليو، وآخرون . (سبتمبر 2011). "نضج ألفة CD4 البشري عن طريق عرضه على سطح الخميرة والبنية البلورية لمركب CD4-HLA-DR1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (38): 15960-5 . Bibcode : 2011PNAS..10815960W . doi : 10.1073/pnas.1109438108 . PMC 3179091. PMID 21900604 .   
  22. ↑ ديجكسترا، جيه إم، وياماغوتشي، تي (مارس 2019). "السمات القديمة لمسار عرض جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية، ونموذج للأصل المحتمل لجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي". علم المناعة الوراثي . 71 (3): 233-249 . doi : 10.1007/s00251-018-1090-2 . PMID 30377750. S2CID 53110357 .  
  23. ↑ ديجكسترا، جيه إم، غريمهولت، يو، ليونغ، جيه، كوب، بي إف، هاشيموتو، كيه (نوفمبر 2013). "تحليل شامل لجينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية في جينومات الأسماك العظمية يكشف عن عدم ضرورة نظام تحميل الببتيد DM في جزء كبير من الفقاريات" . بي إم سي بيولوجيا التطور . 13 (1) 260. Bibcode : 2013BMCEE..13..260D . doi : 10.1186/1471-2148-13-260 . PMC 4219347. PMID 24279922 .  
  24. ↑ ألميدا تي، غايغر أ، مونيوز-ميريدا أ، نيفيس إف، كاسترو إل إف، فلاينيك إم إف، وآخرون . (أكتوبر 2020). " جينات الفئة الثانية في الأسماك الغضروفية تكشف عن سلالات أليلية قديمة غير مسبوقة وتؤكد الظهور التطوري المتأخر لمرض ضمور العضلات" . علم المناعة الجزيئية . 128 : 125-138 . doi : 10.1016/j.molimm.2020.10.003 . PMC 8010645. PMID 33126081 .   
  25. ↑ خان، ف. هـ. (2009). عناصر علم المناعة . دلهي: بيرسون للتعليم. ISBN 978-81-317-1158-3. OCLC 276274663 . 
  26. ^ كيندت تي جيه، جولدسبي آر إيه، أوزبورن با، كوبي جي (2007). كوبي علم المناعة . ماكميلان. رقم ISBN 978-1-4292-0211-4تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 نوفمبر 2010 .
  27. ↑ نيسميانوف، ب. (2020). "عرض المستضد ومعقد التوافق النسيجي الرئيسي" . وحدة مرجعية في العلوم الطبية الحيوية : 90-98 . doi : 10.1016/B978-0-12-818731-9.00029-X . ISBN 978-0-12-801238-3. S2CID 234948691 – عبر دار النشر Elsevier. 
  28. ↑ مورفي (2012). "التعرف على المستضد بواسطة الخلايا التائية". علم المناعة لجينواي ( الطبعة الثامنة). جارلاند ساينس. الصفحات 138-153 .  
  29. ↑ بوهم تي، زوفال إف (فبراير 2006). "ببتيدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي والتقييم الحسي للنمط الجيني". اتجاهات في علم الأعصاب . 29 (2): 100-107 . doi : 10.1016/j.tins.2005.11.006 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-002B-9268-D . PMID 16337283. S2CID 15621496 .  
  30. ↑ هايغ د (نوفمبر 1997). "التفاعلات بين الأم والجنين وتعدد أشكال معقد التوافق النسيجي الرئيسي". مجلة علم المناعة التناسلية . 35 (2): 101-109 . doi : 10.1016/s0165-0378(97)00056-9 . PMID 9421795 . 
  31. ↑ أوبر سي، ويتكامب إل آر، كوكس إن، ديتش إتش، كوستيو دي، إلياس إس (سبتمبر 1997). "مستضدات الكريات البيضاء البشرية واختيار الشريك لدى البشر" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 61 (3): 497-504 . Bibcode : 1997AmJHG..61..497O . doi : 10.1086/515511 . PMC 1715964. PMID 9326314 .  
  32. ↑ تشايكس ر، كاو س، دونيلي ب (سبتمبر 2008). "هل يعتمد اختيار الشريك لدى البشر على معقد التوافق النسيجي الرئيسي؟" . مجلة PLOS Genetics . 4 (9) e1000184. doi : 10.1371/journal.pgen.1000184 . PMC 2519788. PMID 18787687 .  
  33. ↑ ديرتي أ، سينيك س، كرافت ب، روث ف ب (أبريل 2010). "غياب دليل على اختيار الشريك المعتمد على معقد التوافق النسيجي الرئيسي ضمن مجموعات هاب ماب" . مجلة PLOS Genetics . 6 (4) e1000925. doi : 10.1371/journal.pgen.1000925 . PMC 2861700. PMID 20442868 .  
  34. ↑ جانيس د، كلون إ، فيدان-جيراس ب، جيراس م، كريفت س (2010). "تأثير معقد التوافق النسيجي الرئيسي على إدراك رائحة 43 مادة كيميائية ورائحة الجسم" . المجلة الأوروبية المركزية لعلم الأحياء . 5 (3): 324-330 . doi : 10.2478/s11535-010-0020-6 .
  35. ↑ ويديكيند سي، سيبيك تي، بيتينز إف، بايبك إيه جيه (يونيو 1995). "تفضيلات الشريك المعتمدة على معقد التوافق النسيجي الرئيسي لدى البشر". وقائع العلوم البيولوجية . 260 (1359): 245-249 . رمز Bibcode : 1995RSPSB.260..245W . doi : 10.1098/rspb.1995.0087 . PMID 7630893. S2CID 34971350 .  
  36. ↑ سانتوس، ب. س.، شينمان، ج. أ.، غاباردو، ج.، بيكالهو، م. د. (أبريل 2005). "أدلة جديدة على أن معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) يؤثر على إدراك الروائح لدى البشر: دراسة شملت 58 طالبًا من جنوب البرازيل". الهرمونات والسلوك . 47 (4): 384-388 . Bibcode : 2005HoBeh..47..384S . doi : 10.1016/j.yhbeh.2004.11.005 . PMID: 15777804. S2CID : 8568275 .  
  37. ↑ براينر ج (12 أغسطس 2008). "حبوب منع الحمل تجعل النساء يخترن شركاء سيئين" . لايف ساينس . فيوتشر يو إس إنك.
  38. ↑ Sznarkowska A, Mikac S, Pilch M (مايو 2020). " تنظيم معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى: منظور الأصل" . Cancers . 12 (5): 1155. doi : 10.3390/cancers12051155 . PMC 7281430. PMID 32375397 .  
  39. ↑ "أرقام أليلات HLA" . hla.alleles.org . مؤرشف من الأصل بتاريخ 16-12-2014 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 03-12-2014 .
  40. ↑ ليفلر إي، غاو زد، فايفر إس، سيغوريل إل، أوتون إيه، فين أو، وآخرون (2013). "أمثلة متعددة على الانتقاء المتوازن القديم المشترك بين البشر والشمبانزي". مجلة ساينس . 339 (6127): 1578-1582 . doi : 10.1126/science.1234070 . 
  41. ↑ فان أوسترهوت، سي (فبراير 2009). "نظرية جديدة لتطور معقد التوافق النسيجي الرئيسي: ما وراء الانتقاء على الجينات المناعية" . وقائع العلوم البيولوجية . 276 (1657): 657-665 . doi : 10.1098/rspb.2008.1299 . PMC 2660941. PMID 18986972 .  
  42. ↑ مانكزينجر م، بوروس ج، كيميني ل، مولر ف، لينز ت ل، باب ب، وآخرون . (يناير 2019). " تنوع مسببات الأمراض يحفز تطور أليلات MHC-II العامة في التجمعات البشرية" . PLOS Biology . 17 (1) e3000131. doi : 10.1371/journal.pbio.3000131 . PMC 6372212. PMID 30703088 .   
  43. ↑ زايسيت، آي.، وبيبي، تي. جيه. (2014). "الانحراف الوراثي، وليس الانتقاء، هو السائد في أنماط تنوع أليلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية على نطاق النطاق الجغرافي الحيوي في ضفادع ناترجاك (Bufo calamita)" . PLOS ONE . 9 (6) e100176. Bibcode : 2014PLoSO...9j0176Z . doi : 10.1371/journal.pone.0100176 . PMC 4061088. PMID 24937211 .  
  44. ↑ كورتازار-شينارو م، لاتينكامب إي زد، ماير-لوخت ي، لوكيه إي، لوريلا أ، هوغلوند ج (أغسطس 2017). "الانحراف، الانتقاء، أم الهجرة؟ العمليات المؤثرة على التمايز والتنوع الجيني على طول التدرج العرضي في البرمائيات" . بي إم سي بيولوجيا التطور . 17 (1) 189. Bibcode : 2017BMCEE..17..189C . doi : 10.1186/s12862-017-1022- z . PMC 5557520. PMID 28806900 .  
  45. ↑ أبانيوس ف، بن د، سليف ب ر، راف ل ر، بوتس و ك (2017). "طبيعة الانتقاء على معقد التوافق النسيجي الرئيسي". مراجعات نقدية في علم المناعة . 37 ( 2-6 ): 75-120 . doi : 10.1615/CritRevImmunol.v37.i2-6.10 . PMID 29773018 . 
  46. ↑ تشويل د (2019). "يؤثر التباين التطوري للنمط الجيني لمستضدات الكريات البيضاء البشرية من الفئة الأولى على فعالية العلاج المناعي للسرطان" . مجلة نيتشر الطبية . 25 (11): 1715-1720 . doi : 10.1038/s41591-019-0639-4 . PMC 7938381 . 
  47. ↑ فيارد م (2024). "تأثير التباين الوظيفي لفئة HLA الأولى على مكافحة فيروس نقص المناعة البشرية". مجلة ساينس . 383 (6680): 319-325 . doi : 10.1126/science.adk0777 .
  48. ↑ "ميزة الأليل المتباين في جينات MHC البشرية". علم المناعة الوراثية . 1990. doi : 10.1007/BF02918202 .
  49. ↑ سومر ، س. (أكتوبر 2005). "أهمية تنوع جينات المناعة (MHC) في علم البيئة التطوري والحفظ" . مجلة فرونتيرز إن زولوجي . 2 (16) 16. doi : 10.1186/1742-9994-2-16 . PMC 1282567. PMID 16242022 .  
  50. ↑ مانليك أو، كروتزن إم، كوبس إيه إم، مان جيه، بيجدر إل، ألين إس جيه، وآخرون (يونيو 2019). "هل يُعد تنوع معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) مؤشرًا أفضل للحفظ من التنوع الجيني المحايد؟ دراسة حالة لمجموعتين متناقضتين من الدلافين" . علم البيئة والتطور . 9 (12): 6986-6998 . Bibcode : 2019EcoEv...9.6986M . doi : 10.1002/ece3.5265 . PMC 6662329. PMID 31380027 .   
  51. ↑ كاسترو-بريتو أ، واشتر ب، سومر س (أبريل 2011). "إعادة النظر في نموذج الفهد: تنوع معقد التوافق النسيجي الرئيسي في أكبر مجموعة من الفهود البرية في العالم" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 28 (4): 1455-1468 . doi : 10.1093/molbev/msq330 . PMC 7187558. PMID 21183613 .  
  52. ↑ بابيك و، دوركا و، رضوان ج (ديسمبر 2005). "تنوع تسلسل جين MHC DRB في قندس أوراسيا (Castor fiber)" . علم البيئة الجزيئية . 14 (14): 4249-57 . Bibcode : 2005MolEc..14.4249B . doi : 10.1111/j.1365-294X.2005.02751.x . PMID 16313590. S2CID 22260395 .  
  53. ↑Zhu L, Ruan XD, Ge YF, Wan QH, Fang SG (June 2007). "Low major histocompatibility complex class II DQA diversity in the Giant Panda (Ailuropoda melanoleuca)". BMC Genetics. 8 (1) 29. Bibcode:2007BMCGe...8...29Z. doi:10.1186/1471-2156-8-29. PMC 1904234. PMID 17555583.
  54. ↑Siddle HV, Kreiss A, Eldridge MD, Noonan E, Clarke CJ, Pyecroft S, et al. (October 2007). "Transmission of a fatal clonal tumor by biting occurs due to depleted MHC diversity in a threatened carnivorous marsupial". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (41): 16221–6. doi:10.1073/pnas.0704580104. PMC 1999395. PMID 17911263.
  55. 12Shum BP, Guethlein L, Flodin LR, Adkison MA, Hedrick RP, Nehring RB, et al. (March 2001). "Modes of salmonid MHC class I and II evolution differ from the primate paradigm". Journal of Immunology. 166 (5): 3297–308. Bibcode:2001JImm..166.3297S. doi:10.4049/jimmunol.166.5.3297. PMID 11207285. S2CID 5725603.
  56. ↑Aoyagi K, Dijkstra JM, Xia C, Denda I, Ototake M, Hashimoto K, et al. (January 2002). "Classical MHC class I genes composed of highly divergent sequence lineages share a single locus in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss)". Journal of Immunology. 168 (1): 260–73. Bibcode:2002JImm..168..260A. doi:10.4049/jimmunol.168.1.260. PMID 11751970. S2CID 36838421.
  57. ↑Yamaguchi T, Dijkstra JM (April 2019). "Major Histocompatibility Complex (MHC) Genes and Disease Resistance in Fish". Cells. 8 (4): 378. doi:10.3390/cells8040378. PMC 6523485. PMID 31027287.
  58. ↑ أبي راشد ل، ماكديرموت إم إف، بونتاروتي ب (فبراير 1999). "الانفجار الكبير لـ MHC". مراجعات المناعة . 167 (1): 33-44 . doi : 10.1111 / j.1600-065X.1999.tb01380.x . PMID 10319249. S2CID 29886370 .  
  59. ↑ Suurväli J، Jouneau L، Thépot D، Grusea S، Pontarotti P، Du Pasquier L، وآخرون . (سبتمبر 2014). "البروتين MHC الأولي في البلاكوزونات، وهي منطقة متخصصة في الإجهاد الخلوي والتواجد في كل مكان/المسارات البروتينية" . مجلة علم المناعة . 193 (6): 2891-901 . دوى : 10.4049 / جيمونول.1401177 . بميد 25114105 .  
  60. 1 2 ديربورن دي سي، وارين إس، هايلر إف (2022). "تحليل تلوي لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من الفئة IIA يكشف عن تعدد الأشكال والانتقاء الإيجابي في العديد من أنواع الفقاريات" . علم البيئة الجزيئية . 31 (24): 6390-6406 . doi : 10.1111/mec.16726 . ISSN 1365-294X . PMC 9729452. PMID 36208104 .   
  61. ↑ عباس، أ.ب.، وليختمان، أ.هـ. (2009). "الفصل 10: الاستجابات المناعية ضد الأورام وزراعة الأعضاء". علم المناعة الأساسي. وظائف واضطرابات الجهاز المناعي ( الطبعة الثالثة). سوندرز (إلسيفير). ISBN  978-1-4160-4688-2.
  62. ↑ ساردر إم آر، فيشر يو، ديجكسترا جيه إم، كيريو آي، يوشيورا واي، أزوما تي، وآخرون (أغسطس 2003). "مجموعة الارتباط من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) عاملٌ رئيسي في رفض كريات الدم الحمراء المتباينة وراثيًا في سمك السلمون المرقط (Oncorhynchus mykiss) داخل الجسم الحي". علم المناعة الوراثية . 55 (5): 315-324 . doi : 10.1007/s00251-003-0587-4 . PMID 12879308. S2CID 21437633 .   
  63. ↑ كوينيو إس إم، ويلسون إم، بينغتين إي، والدبيسر جي سي، كليم إل دبليو، ميلر إن دبليو (2005). "تحليلات تعدد أطوال قطع الحمض النووي المقيد (RFLP) لجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) في عائلات الأشقاء الكاملة من سمك السلور القنواتي: تحديد دور جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي في الاستجابات السامة الخلوية التلقائية المتباينة". علم المناعة التنموي والمقارن . 29 (5): 457-467 . doi : 10.1016/j.dci.2004.08.008 . PMID 15707666 . 
  64. ↑ كاردويل، تي إن، وشيفير، آر جيه، وهيدريك، بي دبليو (أغسطس 2001). "تغيرات معقد التوافق النسيجي الرئيسي وزرع الأنسجة في الأسماك". مجلة الوراثة . 92 (4): 305-308 . doi : 10.1093/jhered/92.4.305 . PMID 11535641 . 
  65. ↑ عباس، أ.ب.، وليختمان، أ.هـ. (2009). "الفصل 3: التقاط المستضد وعرضه على الخلايا اللمفاوية". علم المناعة الأساسي. وظائف واضطرابات الجهاز المناعي ( الطبعة الثالثة). سوندرز (إلسيفير). ISBN  978-1-4160-4688-2.
  66. ↑ سبورجين إل جي، ريتشاردسون دي إس (أبريل 2010). " كيف تُحفز مسببات الأمراض التنوع الجيني: معقد التوافق النسيجي الرئيسي، والآليات، وسوء الفهم" . وقائع العلوم البيولوجية . 277 (1684): 979-88 . doi : 10.1098/rspb.2009.2084 . PMC 2842774. PMID 20071384 .  
  67. ↑ كينجيت إل، نولايرتس إس، جوفيرتس جيه، فانميربيك آي، سبروتن جيه، لوريانو آر إس، وآخرون . (يونيو 2024). "بصمة HLA مُضمنة في البنية المكانية للتنبؤ بالاستجابة السريرية للعلاج المناعي في سرطان الخلايا الكلوية". مجلة نيتشر ميديسين . 30 (6): 1667-1679 . doi : 10.1038/s41591-024-02978-9 . PMID 38773341 .  {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )

فهرس