مساعد مناعي

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

في علم المناعة ، يُعرف المساعد المناعي بأنه مادة تزيد أو تعدل الاستجابة المناعية للقاح . [ 1 ] كلمة "مساعد مناعي" مشتقة من الكلمة اللاتينية adiuvare ، والتي تعني المساعدة أو العون. ويُعرَّف المساعد المناعي بأنه أي مادة تعمل على تسريع أو إطالة أو تعزيز الاستجابات المناعية النوعية للمستضد عند استخدامها مع مستضدات لقاح محددة . [ 2 ]

في بدايات تصنيع اللقاحات، كان يُعتقد، عن صواب، أن التباينات الكبيرة في فعالية دفعات اللقاح الواحد تعود إلى تلوث أوعية التفاعل. إلا أنه سرعان ما تبين أن التنظيف الدقيق يقلل من فعالية اللقاحات، بل إن بعض الملوثات تعزز الاستجابة المناعية.

توجد العديد من المواد المساعدة المعروفة واسعة الانتشار، بما في ذلك شب البوتاسيوم ، والزيوت المختلفة المشتقة من النباتات والحيوانات، والفيروسومات . [ 3 ]

ملخص

تُستخدم المواد المساعدة في علم المناعة غالبًا لتعديل أو تعزيز تأثيرات اللقاح عن طريق تحفيز الجهاز المناعي للاستجابة للقاح بقوة أكبر، وبالتالي توفير مناعة متزايدة ضد مرض معين . وتحقق هذه المواد المساعدة هذه المهمة من خلال محاكاة مجموعات محددة من الجزيئات المحفوظة تطوريًا ، والتي تُعرف باسم الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض ، والتي تشمل الليبوسومات ، والليبوسكاريد ، والأقفاص الجزيئية للمستضدات ، ومكونات جدران الخلايا البكتيرية ، والأحماض النووية المبتلعة مثل الحمض النووي الريبي (RNA) ، والحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة ، والحمض النووي أحادي السلسلة ، والحمض النووي الذي يحتوي على ثنائي نيوكليوتيد CpG غير مثيل . [ 4 ] نظرًا لأن أجهزة المناعة قد تطورت للتعرف على هذه الأجزاء المستضدية المحددة ، فإن وجود مادة مساعدة بالتزامن مع اللقاح يمكن أن يزيد بشكل كبير من الاستجابة المناعية الفطرية للمستضد عن طريق تعزيز أنشطة الخلايا المتغصنة والخلايا اللمفاوية والبلعميات الكبيرة من خلال محاكاة العدوى الطبيعية . [ 5 ] [ 6 ]

الأنواع

المواد المساعدة غير العضوية

أملاح الألومنيوم

توجد العديد من المواد المساعدة، بعضها غير عضوي ، التي تتمتع بإمكانية تعزيز الاستجابة المناعية . [ 16 ] [ 17 ] كان الشب (كبريتات البوتاسيوم المائية المزدوجة) أول ملح ألومنيوم (Al) يُستخدم لهذا الغرض، ولكنه استُبدل تقريبًا بهيدروكسيد الألومنيوم وفوسفات الألومنيوم في اللقاحات التجارية. تُسمى هذه الأنواع الأحدث أيضًا "شب" في بعض السياقات (مميزة في هذه المقالة بحرف كبير). [ 18 ] تُعد أملاح الألومنيوم أكثر المواد المساعدة شيوعًا في اللقاحات البشرية. وُصفت فعاليتها كمادة مساعدة في عام 1926. [ 19 ]

لا تزال الآلية الدقيقة لأملاح الألومنيوم ("الشبة") غير واضحة، ولكن تم التوصل إلى بعض الأفكار. كان يُعتقد سابقًا أنها تعمل كنظم توصيل من خلال تكوين مستودعات تحبس المستضدات في موضع الحقن، مما يوفر إطلاقًا بطيئًا يستمر في تحفيز الجهاز المناعي. [ 20 ] ومع ذلك، أظهرت الدراسات أن الإزالة الجراحية لهذه المستودعات لم تؤثر على حجم استجابة IgG1 . [ 21 ] يأتي تكوين المستودعات نتيجةً لامتزاز المستضدات على البنية الجزيئية للمادة المساعدة، مدفوعًا بالتفاعلات الكهروستاتيكية وتبادل الفوسفات. ويُعتقد عمومًا أنه ينبغي زيادة  نسبة امتزاز المستضدات إلى أقصى حد عند استخدام الشبة. وهناك أدلة متضاربة بشأن دور الامتزاز في عمل الشبة، حيث أظهرت بعض الدراسات عدم وجود تأثير، بينما أظهرت دراسات أخرى تأثيرًا إيجابيًا مع جرعات منخفضة من المستضدات التي يتراوح وزنها الجزيئي بين 10 و 100  كيلو دالتون. كما أن الشبة ذات الامتزاز القوي قد تُنتج، على نحوٍ مُفارِق، استجابةً أضعف، ربما بسبب عدم عرض كمية كافية من المستضد على الجهاز المناعي. [ 22 ]

يمكن للألومنيوم أن يحفز الخلايا المتغصنة وغيرها من الخلايا المناعية على إفراز إنترلوكين 1 بيتا (IL - 1β)، وهو إشارة مناعية تعزز إنتاج الأجسام المضادة. يلتصق الألومنيوم بالغشاء البلازمي للخلية ويعيد ترتيب بعض الدهون فيه. عند تحفيزها، تلتقط الخلايا المتغصنة المستضد وتندفع إلى العقد اللمفاوية، حيث تلتصق بقوة بخلية تائية مساعدة ، ومن المفترض أنها تحفز استجابة مناعية. تعتمد آلية أخرى على قتل الألومنيوم للخلايا المناعية في موضع الحقن، على الرغم من أن الباحثين ليسوا متأكدين تمامًا من كيفية قتله لهذه الخلايا. يُعتقد أن الخلايا الميتة تطلق الحمض النووي (DNA) الذي يعمل كإنذار مناعي. وجدت بعض الدراسات أن الحمض النووي من الخلايا الميتة يجعلها تلتصق بقوة أكبر بالخلايا التائية المساعدة، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة إطلاق الأجسام المضادة من قبل الخلايا البائية . بغض النظر عن الآلية، فإن الألومنيوم ليس مادة مساعدة مثالية لأنه لا يعمل مع جميع المستضدات (مثل الملاريا والسل). [ 23 ] ومع ذلك، تشير الأبحاث الحديثة إلى أن الشبّ المُصاغ على شكل جسيمات نانوية بدلاً من الجسيمات الميكرونية يمكن أن يوسع نطاق استخدام الشبّ كمواد مساعدة ويعزز تأثيراته المساعدة. [ 24 ]

قد تتلف المواد المساعدة المصنوعة من أملاح الألومنيوم بالتجميد، مما يقلل من فعالية اللقاح. ويُعدّ التجميد العرضي مصدر قلق في تخزين اللقاحات ، لا سيما في الأماكن التي تفتقر إلى سلاسل التبريد الفعّالة. أحد التفسيرات المحتملة هو أن التجميد يُفقد مجموعات الهيدروكسيل الموجودة على الألومنيوم، مما يُضعف ارتباطه بالمستضد. [ 25 ] تفسير آخر هو تكتل معقدات المادة المساعدة والمستضد، مُشكّلةً جزيئات أكبر ذات مساحة سطحية أقل. في كلتا الحالتين، توجد العديد من المواد الواقية من التجميد، مثل الجلسرين، التي يُمكن إضافتها إلى قارورة لقاح معلق الألومنيوم السائل النموذجية لتقليل فقدان الفعالية. [ 26 ] يعمل بعض العلماء أيضًا على تطوير لقاحات تحتوي على الألومنيوم لتكون مناسبة للتجفيف بالتجميد . وتتوفر اللقاحات المجففة بالتجميد على شكل مسحوق جاف مستقر لا يحتوي على أي مواد قابلة للتجميد. [ 27 ]

المواد المساعدة العضوية

المستحلبات

المواد المساعدة التي تُسمى "زيتية" هي في الواقع زيوت مُصممة لتكوين مستحلب مع الماء، إما زيت في الماء (O/W) أو ماء في الزيت (W/O). ولن تكون فعّالة عند إخراجها من شكل القطرات.

مُساعد فروند الكامل هو محلول من بكتيريا السل المُعطلة في زيت معدني و/أو لانولين، طُوِّر عام ١٩٣٠. يُستخدم على شكل ماء في زيت، وهو غير آمن للاستخدام البشري. يُعرف الإصدار الأكثر أمانًا الخالي من البكتيريا باسم مُساعد فروند غير الكامل، لكن تأثيره أضعف. في كلتا الحالتين، يُرجَّح أن يُساعد تركيب الماء في الزيت اللقاحات على إطلاق المُستضدات لفترة أطول. على الرغم من الآثار الجانبية، فقد أدّت فوائده المُحتملة إلى إجراء بعض التجارب السريرية، [ ١٩ ] بما في ذلك بعض المحاولات لإضافة مكونات أخرى مُشتقة من الميكروبات لتحقيق التوازن بين السلامة والفعالية. (من الآثار الجانبية الشائعة لكلا الإصدارين بقاء الزيت في الأنسجة لفترة طويلة). [ ٢٨ ]

جميع المواد المساعدة "الزيتية" المعتمدة للاستخدام البشري هي من نوع الزيت في الماء. تمتص هذه المواد المستضدات على سطحها وتحفز استقطاب الخلايا المناعية. تستخدم جميع هذه المواد المساعدة المعتمدة للاستخدام البشري من نوع الزيت في الماء مادة السكوالين ، وهي زيت ينتجه الكبد والجلد البشري. [ 29 ] يُعد MF59 مستحلبًا من نوع الزيت في الماء يحتوي على مادة السكوالين المساعدة، ويُستخدم في بعض اللقاحات البشرية. اعتبارًا من عام 2021، تم إعطاء أكثر من 22 مليون جرعة من لقاح واحد يحتوي على السكوالين، وهو لقاح FLUAD، دون الإبلاغ عن أي آثار جانبية خطيرة. [ 30 ] بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن مستحلبات الزيت في الماء القائمة على السكوالين قادرة على دمج جزيئات صغيرة من المواد المساعدة TLR7/8 (مثل PVP-037) بشكل مستقر، مما يؤدي إلى تعزيز فعالية المادة المساعدة من خلال التآزر. [ 13 ]

يُعد فيتامين هـ خيارًا مثيرًا للاهتمام للزيوت في مستحلبات الزيت في الماء . يمكن لأسيتات ألفا توكوفيريل أن يحل محل الزيت المعدني في المواد المساعدة لفروند، وهو فعال للغاية بشكل عام في الحيوانات. يُستخدم ألفا توكوفيرول، وهو شكل مشابه، في AS03 بالإضافة إلى السكوالين. [ 31 ] [ 32 ] وكما كان يأمل مُصنّعوه، فقد وفر لقاح الإنفلونزا القائم على AS03 مناعة قوية على الرغم من استخدام كمية قليلة جدًا من المستضد؛ إلا أن اللقاح نفسه تسبب أيضًا في الإصابة بالنوم القهري لدى عدد قليل جدًا من الأشخاص، والذين يشتركون جميعًا في متغير جيني محدد. [ 33 ]

يجب تثبيت مستحلبات الزيت في الماء حتى لا تتحول إلى كتلة زيتية واحدة. والطريقة الأكثر شيوعًا هي استخدام مادة خافضة للتوتر السطحي مثل توين-80 . وهناك طريقة أخرى تتمثل في استخدام هلام دقيق من الألومنيوم. [ 28 ]

الليبوسومات

تمامًا مثل قطرات المستحلب، تتكون الليبوسومات عند اختلاط المواد المائية والزيتية. إلا أنها تتكون من الفوسفوليبيدات ، التي تتميز، على عكس الزيوت الأخرى، بوجود جزء "رأسي" محب للماء. وهذا ما يسمح لها بتكوين طبقات ثنائية من الدهون تشبه أغشية الخلايا . وعندما تُحيط الليبوسومات بحجم مائي، ينتج عنها الليبوسوم.

مستخلص النبات QS-21 عبارة عن جسيم دهني محمل بالصابونين المستخلص من شجرة الكويلاجا سابوناريا . [ 34 ] [ 35 ]

يشكل مزيج QS-21 والكوليسترول وMPL المادة المساعدة الليبوزومية AS01 [ 11 ] والتي تستخدم في لقاح Shingrix الذي تمت الموافقة عليه في عام 2017، [ 36 ] وكذلك في لقاح الملاريا المعتمد Mosquirix . [ 11 ]

آحرون

يتفاعل أحادي فوسفات الليبيد أ (MPL)، وهو نسخة منزوعة السمية من سم الليبوبوليسكاريد من بكتيريا السالمونيلا مينيسوتا ، مع مستقبل TLR4 لتعزيز الاستجابة المناعية. [ 36 ] [ 19 ]

تعمل العديد من قليل النوكليوتيدات غير الميثيلية من السيتوزين فوسفوجوانوزين (CpG) على تنشيط مستقبل TLR9 الموجود في عدد من أنواع خلايا الجهاز المناعي. ويُستخدم المساعد المناعي CpG 1018 في لقاح معتمد ضد التهاب الكبد B. [ 11 ]

المادة المساعدة Matrix-M هي مركب محفز للمناعة (ISCOM؛ وهو نوع محدد حاصل على براءة اختراع من الليبوسومات) يتكون من جسيمات نانوية مصنوعة من QS-21 والكوليسترول والفوسفوليبيدات . [ 35 ] وهي تُستخدم في لقاح نوفافاكس المعتمد ضد كوفيد-19 وفي لقاح الملاريا R21/Matrix-M.

الاستجابة المناعية التكيفية

لفهم الروابط بين الاستجابة المناعية الفطرية والاستجابة المناعية التكيفية للمساعدة في إثبات وظيفة المادة المساعدة في تعزيز الاستجابات المناعية التكيفية للمستضد المحدد للقاح، ينبغي مراعاة النقاط التالية:

تُسمى هذه العملية التي تقوم بها كل من الخلايا المتغصنة والخلايا البلعمية الكبيرة بعرض المستضد ، وهي تمثل رابطًا ماديًا بين الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية.

عند تنشيطها، تُفرز الخلايا البدينة الهيبارين والهيستامين لزيادة حركة الخلايا المناعية إلى موقع العدوى وعزله، مما يسمح للخلايا المناعية من كلا الجهازين بتطهير المنطقة من مسببات الأمراض. إضافةً إلى ذلك، تُفرز الخلايا البدينة أيضًا الكيموكينات التي تُحفز انجذاب الخلايا المناعية الأخرى، سواءً من الاستجابة المناعية الفطرية أو التكيفية، إلى المنطقة المصابة. [ 39 ] [ 40 ]

نظراً لتنوع الآليات والروابط بين الاستجابة المناعية الفطرية والتكيفية، فإن تعزيز الاستجابة المناعية الفطرية بواسطة المواد المساعدة يؤدي إلى تعزيز الاستجابة المناعية التكيفية. وعلى وجه التحديد، قد تُمارس المواد المساعدة تأثيراتها المعززة للمناعة وفقاً لخمسة أنشطة مناعية وظيفية. [ 41 ]

  • أولًا، قد تساعد المواد المساعدة في نقل المستضدات إلى العقد اللمفاوية حيث يمكن للخلايا التائية التعرف عليها . وهذا بدوره سيؤدي في النهاية إلى زيادة نشاط الخلايا التائية، مما ينتج عنه زيادة في التخلص من مسببات الأمراض في جميع أنحاء الجسم .
  • ثانيًا، قد توفر المواد المساعدة حماية فيزيائية للمستضدات، مما يتيح إيصالها لفترة أطول. وهذا يعني أن الجسم سيتعرض للمستضد لفترة أطول، مما يجعل الجهاز المناعي أكثر قوة، حيث يستغل هذا الوقت الإضافي لزيادة إنتاج الخلايا البائية والتائية اللازمة لتكوين ذاكرة مناعية أقوى في الاستجابة المناعية التكيفية.
  • ثالثًا، قد تساعد المواد المساعدة في زيادة القدرة على إحداث ردود فعل موضعية في موقع الحقن (أثناء التطعيم)، مما يؤدي إلى إطلاق أكبر لإشارات الخطر بواسطة الخلايا التي تطلق الكيموكين مثل الخلايا التائية المساعدة والخلايا البدينة.
  • رابعًا، قد تحفز هذه العوامل إطلاق السيتوكينات الالتهابية التي تساعد ليس فقط على تجنيد الخلايا البائية والتائية في مواقع العدوى ولكن أيضًا على زيادة الأحداث النسخية مما يؤدي إلى زيادة صافية في الخلايا المناعية ككل.
  • وأخيرًا، يُعتقد أن المواد المساعدة تزيد من الاستجابة المناعية الفطرية للمستضد من خلال التفاعل مع مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) الموجودة على الخلايا المساعدة أو داخلها. [ 11 ]

مستقبلات شبيهة بمستقبلات تول

إن قدرة الجهاز المناعي على التعرف على الجزيئات المشتركة على نطاق واسع بين مسببات الأمراض تعود جزئياً إلى وجود مستقبلات مناعية تسمى مستقبلات تول (TLRs) والتي تُعبر عنها أغشية الكريات البيضاء ، بما في ذلك الخلايا المتغصنة ، والبلعميات ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، وخلايا المناعة التكيفية (الخلايا اللمفاوية التائية والبائية)، والخلايا غير المناعية ( الخلايا الظهارية والخلايا البطانية والخلايا الليفية ). [ 42 ]

يُعد ارتباط الليجاندات - سواءً كانت على شكل مواد مساعدة تُستخدم في اللقاحات أو على شكل جزيئات غازية أثناء العدوى الطبيعية - بمستقبلات TLRs بمثابة الأحداث الجزيئية الرئيسية التي تؤدي في نهاية المطاف إلى الاستجابات المناعية الفطرية وتطوير المناعة المكتسبة النوعية للمستضد. [ 43 ] [ 44 ]  

اعتبارًا من عام 2016، كانت العديد من روابط TLR قيد التطوير السريري أو قيد الاختبار في النماذج الحيوانية كعوامل مساعدة محتملة. [ 45 ]

المضاعفات الطبية

البشر

قد تجعل المواد المساعدة اللقاحات شديدة التفاعل ، مما يؤدي غالبًا إلى ارتفاع درجة الحرارة . وهذا عادةً ما يكون نتيجة متوقعة بعد التطعيم، ويمكن السيطرة عليه عادةً بتناول الباراسيتامول عن طريق الفم عند الضرورة. ومن الآثار الجانبية الأكثر خطورة التي قد تحدث:

تعتبر إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أملاح الألومنيوم المستخدمة في العديد من اللقاحات البشرية آمنة . [ 46 ] وقد اشتبه في أن للألومنيوم دورًا في تطور مرض الزهايمر منذ عام 1910 (ويعود تاريخ الفرضية الحديثة إلى عام 1965)؛ فإذا كانت هناك صلة بين الألومنيوم ومرض الزهايمر، فسيكون من المنطقي التخوف من حقن الألومنيوم عمدًا. ومع ذلك، فإن " فرضية الألومنيوم " هذه غير مقبولة لدى الباحثين المتخصصين في مرض الزهايمر: فالأدلة على تأثير الألومنيوم بهذا الشكل قليلة وضعيفة مقارنة بالأدلة التي تنفي هذه الفكرة. [ 47 ] ويُنظر إلى هذه النظرية بفتور كبير في الأوساط العلمية السائدة، إذ لا جدوى من اختبار شيء فشل في جميع الاختبارات تقريبًا. وتُعد فرضية الألومنيوم من النظريات الطبية التي تحظى بقبول عام أوسع من قبولها بين المتخصصين. [ 48 ]

يُشخَّص حوالي واحد من كل 100,000 فرنسي ممن يتلقون علاجات مساعدة بالألومنيوم بالتهاب اللفافة العضلية البلعمية (MMF). عند علاجه كحالة طبية، يُصاحب التهاب اللفافة العضلية البلعمية أعراضٌ مثل آلام العضلات والحمى. يُعاني العديد من المصابين بهذه الأعراض من "آفة التهاب اللفافة العضلية البلعمية"، حيث يبدو أن ترسب الألومنيوم يُسبب حلقة مفرغة من ابتلاع البلاعم للألومنيوم وموتها بسببه، على الرغم من أن العلاقة بين الأمرين لا تزال محل نقاش. يُمكن علاجه جراحيًا بإزالة الترسب. [ 49 ]

النعاس القهري

لوحظ ازدياد في حالات الناركوليبسيا (اضطراب عصبي مزمن) لدى الأطفال والمراهقين في الدول الاسكندنافية ودول أوروبية أخرى بعد حملات التطعيم لمواجهة جائحة إنفلونزا الخنازير H1N1 عام 2009. وقد رُبطت الناركوليبسيا سابقًا بالنمط الفرعي HLA -DQB1*602، مما أدى إلى التكهن بأنها عملية مناعية ذاتية. بعد سلسلة من الدراسات الوبائية، وجد الباحثون أن ارتفاع معدل الإصابة يرتبط باستخدام لقاح الإنفلونزا المُعزز بمادة AS03 ( بانديمريكس ). ويُعدّ الأشخاص الذين تلقوا لقاح بانديمريكس أكثر عرضة للإصابة بالمرض بما يقارب اثني عشر ضعفًا. [ 50 ] [ 51 ] ويقتصر تأثيره على الأشخاص الذين يحملون النمط HLA-DQB1 *0602 من جين HLA-DQB1 ، المعروف أيضًا باسم DR2 + . [ 49 ] أصيب 0.02% من حاملي الأليل *0602 الذين تلقوا اللقاح بداء النعاس، لذا فبينما يُعدّ حمل الأليل *0602 وتلقي اللقاح شرطين ضروريين ، إلا أنهما غير كافيين . قد تكون الشروط المفقودة عبارة عن بعض المتغيرات الجينية الأخرى. [ 52 ]

يحتوي لقاح AS03 على ثلاثة مكونات: السكوالين ، وDL- ألفا-توكوفيرول (فيتامين هـ)، وبوليسوربات 80. [ 32 ] للسكوالين وبوليسوربات 80 تاريخ طويل من الاستخدام في لقاحات أخرى، ولن يفسرا خصوصية تفاعل لقاح Pandemrix، لذا يُعد فيتامين هـ المشتبه به الرئيسي. لا تتجاوز كمية فيتامين هـ المتناولة الكمية الغذائية اليومية المعتادة. يزيد فيتامين هـ من شظايا الهيبوكريتين النوعية التي ترتبط بـ HLA-DQB1*0602 في تجارب زراعة الخلايا، مما يدعم هذه النظرية. [ 53 ] (سيكون الدليل القاطع تجربة عشوائية مضبوطة ، لكن دراسة "كم عدد حالات التغفيق التي تم إنتاجها" لن تجتاز المراجعة الأخلاقية).

الحيوانات

يحدث ساركوما مرتبط باللقاح (VAS) أو ساركوما موضع الحقن لدى القطط (FISS) بمعدل 1-10 حالات لكل 10000 حقنة (في بعض الكلاب والنموس) . في عام 1993، تم إثبات وجود علاقة سببية بين ساركوما مرتبط باللقاح وإعطاء لقاحات داء الكلب وفيروس ابيضاض الدم السنوري (FeLV) المُدعمة بالألومنيوم، وذلك من خلال أساليب وبائية . وفي عام 1996، شُكّلت فرقة عمل ساركوما القطط المرتبطة باللقاح لمعالجة هذه المشكلة. يتميز ساركوما موضع الحقن لدى القطط بالتهاب مطوّل غير مقصود في موضع الحقن واستجابة غير مناسبة من الخلايا الأخرى لهذا الالتهاب. [ 54 ] ومع ذلك، تتضارب الأدلة حول ما إذا كانت أنواع اللقاحات أو الشركات المصنعة أو عوامل أخرى مرتبطة بالساركوما. [ 55 ] ولا يزال سبب عدم حدوث هذا التفاعل لدى البشر غير معروف. [ 49 ]

نماذج حيوانية

غالبًا ما تُختبر سلامة المواد المساعدة باستخدام نماذج حيوانية . تُعطى الحيوانات النموذجية جرعة من المادة المساعدة (أحيانًا تُعادل جرعة اللقاحات البشرية/الحيوانية الحقيقية، وأحيانًا تكون أعلى) عن طريق الحقن، في موضع قد يكون أو لا يكون مماثلًا للاستخدام في الحياة الواقعية. على سبيل المثال، يمكن للمواد المساعدة المصنوعة من الألومنيوم أن تقتل الخلايا العصبية الحركية عند حقنها تحت الجلد في مؤخرة رقبة الفأر؛ [ 56 ] وتُنتج معلقات الزيت والماء، مثل البريستان، مقدمةً لمرض الذئبة عند إعطائها للفئران عن طريق الحقن داخل الصفاق ؛ [ 57 ] وتُصاب سلالات الجرذان المعرضة لالتهاب المفاصل بالتهاب المفاصل الروماتويدي عند حقنها بـ 0.2-0.3 مل من  السكوالين في الذيل. [ 58 ]

تتعلق الأمثلة الثلاثة المذكورة أعلاه بالمواد المساعدة التقليدية "المعتمدة": فإذا أظهر مرشح جديد لمادة مساعدة هذه الآثار الضارة في التجارب على الحيوانات، فمن المرجح ألا يتم تطويره، ناهيك عن استخدامه على نطاق واسع. والأهم من ذلك، أنه لم يُرصد أي تأثير مماثل لما سبق ذكره لدى البشر خلال عقود من استخدامها (بما في ذلك بين الأشخاص ذوي الاستعداد الوراثي لأمراض المناعة الذاتية)، مما يدل على أن النماذج الحيوانية ليست نماذج مثالية - فليس هناك ما يمكن أن يكون نموذجًا مثاليًا لشيء آخر، في نهاية المطاف. [ 49 ]

الجدل

إشارات مستقبلات تول لايك

اعتبارًا من عام 2006لقد أُثيرت تساؤلات حول فرضية أن إشارات مستقبلات تول لايك (TLR) تُعدّ العقدة الرئيسية في الاستجابات الالتهابية المُعتمدة على المستضدات، حيث لاحظ الباحثون استجابات التهابية مُعتمدة على المستضدات في الكريات البيضاء في غياب إشارات TLR. [ 4 ] [ 59 ] وقد وجد أحد الباحثين أنه في غياب بروتينَي MyD88 و Trif ( بروتينات مُهايئة أساسية في إشارات TLR)، كان لا يزال بإمكانهم تحفيز الاستجابات الالتهابية، وزيادة تنشيط الخلايا التائية، وتوليد وفرة أكبر من الخلايا البائية باستخدام المواد المساعدة التقليدية ( الشبة ، ومساعد فروند الكامل، ومساعد فروند غير الكامل، ومونوفوسفوريل-ليبيد أ/تريهالوز ثنائي ديكورينوميكولات ( مساعد ريبي )). [ 4 ]

تشير هذه الملاحظات إلى أنه على الرغم من أن تنشيط مستقبلات TLR يمكن أن يؤدي إلى زيادة في استجابات الأجسام المضادة، إلا أن تنشيط مستقبلات TLR ليس مطلوبًا لتحفيز الاستجابات الفطرية والتكيفية المعززة للمستضدات.

كان لدراسة الآليات الكامنة وراء إشارات مستقبلات تول-لايك (TLR ) دورٌ هام في فهم سبب أهمية المواد المساعدة المستخدمة في التطعيمات في تعزيز الاستجابات المناعية التكيفية لمستضدات محددة . ومع ذلك، ونظرًا لأن تنشيط مستقبلات تول-لايك ليس شرطًا أساسيًا للتأثيرات المعززة للمناعة التي تُحدثها المواد المساعدة الشائعة، يُمكننا استنتاج وجود مستقبلات أخرى، على الأرجح، إلى جانب مستقبلات تول-لايك، لم يتم تحديد خصائصها بعد، مما يفتح آفاقًا واسعة للبحوث المستقبلية.

أمان

ربطت تقارير أعقبت حرب الخليج الأولى المواد المساعدة في لقاح الجمرة الخبيثة [ 60 ] بمتلازمة حرب الخليج لدى القوات الأمريكية والبريطانية. [ 61 ] وقد نفت وزارة الدفاع الأمريكية هذه الادعاءات بشدة.

في مناقشة سلامة السكوالين كمادة مساعدة في عام 2006، ذكرت منظمة الصحة العالمية أنه "سيكون من الضروري إجراء متابعة للكشف عن أي أحداث ضائرة متعلقة باللقاح". [ 62 ] وبناءً على ذلك، لم تنشر منظمة الصحة العالمية أي متابعة من هذا القبيل.

تُعدّ دراسة بيتروفسكي (2015) مراجعةً تناقش السلامة النسبية للمواد المساعدة في اللقاحات. وقد ذكرت أن "التحدي الأكبر المتبقي في مجال المواد المساعدة هو فكّ شفرة العلاقة المحتملة بين هذه المواد وردود الفعل السلبية النادرة للقاحات، مثل الناركوليبسيا، والتهاب اللفافة العضلية البلعمية، أو مرض الزهايمر". [ 49 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ "دليل إرشادي حول المواد المساعدة في اللقاحات للاستخدام البشري" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 14 يونيو 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 مايو 2013 .
  2. ↑ ساساكي إس، أوكودا ك (2000). "استخدام المواد المساعدة المناعية التقليدية في تحضير لقاحات الحمض النووي" . في: لوري دي بي، ويلين آر جي (محرران). لقاحات الحمض النووي: الطرق والبروتوكولات . طرق في الطب الجزيئي. المجلد 29. دار هومانا للنشر. الصفحات 241-250 . doi : 10.1385/1-59259-688-6:241 . ISBN   978-0-89603-580-5PMID 21374324​​ 
  3. ↑ ترافيس ك (يناير 2007). "فك شفرة السر القذر لعلم المناعة" . مجلة ساينتست . مؤرشف من الأصل في 9 أغسطس 2020. تم الاطلاع عليه في 14 سبتمبر 2018 .
  4. 1 2 3 غافين إيه إل، هوبي كيه، دوونغ بي، أوتا تي، مارتن سي، بيوتلر بي، وآخرون . (ديسمبر 2006). " استجابات الأجسام المضادة المعززة بالمساعدات في غياب إشارات مستقبلات تول" . مجلة ساينس . 314 (5807): 1936-1938 . Bibcode : 2006Sci...314.1936G . doi : 10.1126/science.1135299 . PMC 1868398. PMID 17185603 .   
  5. ↑ ماجدي، جيه إيه، محرر. (1987). علم المناعة الدوائية للأمراض المعدية: المواد المساعدة في اللقاحات ومعدلات المقاومة غير النوعية . التقدم في بيولوجيا الكريات البيضاء. المجلد 6. آلان آر. ليس. ISBN  978-0-8451-4105-2.
  6. ↑ "جدول التطعيمات في الهند 2016" . Superbabyonline. مؤرشف من الأصل بتاريخ 28 يونيو 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 مايو 2016 .
  7. 1 2 3 4 5 6 غيمارايس إل إي، بيكر بي ، بيريكون سي، شوينفيلد واي (أكتوبر 2015). "اللقاحات، والمواد المساعدة، والمناعة الذاتية" . البحوث الدوائية . 100 : 190-209 . doi : 10.1016/j.phrs.2015.08.003 . PMC 7129276. PMID 26275795 .  
  8. ↑ الأشري، إي إس، وأحمد، تي إيه (ديسمبر 2012). "استخدام البروبوليس كمادة مساعدة في اللقاحات". مجلة اللقاحات . 31 (1): 31-39 . doi : 10.1016/j.vaccine.2012.10.095 . PMID 23137844 . 
  9. ↑ جونز إس في (19 سبتمبر 1964). "استخدام زيت الفول السوداني في لقاح جديد" . نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 9 أغسطس 2021. تم الاطلاع عليه في 27 أغسطس 2017 .
  10. ↑ سميث، جيه دبليو، فليتشر، دبليو بي، بيترز، إم، ويستوود، إم، بيركنز، إف جيه (أبريل 1975). " الاستجابة للقاح الإنفلونزا في وجود المادة المساعدة 65-4" . مجلة النظافة . 74 (2): 251-259 . doi : 10.1017/s0022172400024323 . PMC 2130368. PMID 1054729 .  
  11. 1 2 3 4 5 6 بوليندران ب، إس أروناتشالام ب، أوهيغان دي تي (يونيو 2021). "مفاهيم ناشئة في علم المواد المساعدة للقاحات" . مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 20 (6): 454-475 . Bibcode : 2021NRvDD..20..454P . doi : 10.1038/s41573-021-00163- y . PMC 8023785. PMID 33824489 .  
  12. ↑ "COVAXIN® (BBV152) – لقاح معطل ضد كوفيد-19" . www.who.int . تاريخ الاطلاع: 14 يوليو 2024 .
  13. 1 2 سوني د، بوريلو ف، سكوت د.أ، فيرو ف، دي ليون م، برايتمن س.إ، وآخرون . (يوليو 2024). "من الاكتشاف إلى التطبيق: اكتشاف دقيق وتطوير تركيبة مساعدة من مُحفز مستقبلات TLR7/8 من نوع إيميدازوبيريميدين" . مجلة ساينس أدفانسز . 10 (27) eadg3747. Bibcode : 2024SciA...10G3747S . doi : 10.1126/sciadv.adg3747 . PMC 11221515. PMID 38959314 .   
  14. ↑ كاو ي، تشو إكس، حسين إم إن، كاكار ب، تشاو ي، تشين إكس (12 سبتمبر 2018). "تعزيز المناعة الخلطية والخلوية الناتجة عن اللقاح بواسطة مادة مساعدة فيزيائية تعمل بترددات الراديو" . نيتشر كوميونيكيشنز . 9 (1) 3695. Bibcode : 2018NatCo...9.3695C . doi : 10.1038/s41467-018-06151-y . PMC 6135850. PMID 30209303 .  
  15. ↑ ديبيلسينير أ، ميليغا إس سي، ماكنيللي سي إل، بيرسون إف إي، كوفي جيه دبليو، هايغ أو إل، وآخرون . (سبتمبر 2014). "التزامن بين موت الخلايا وترسب المستضد في الجلد يعزز مناعة اللقاح" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 134 (9): 2361-2370 . doi : 10.1038 / jid.2014.174 . PMC 4216316. PMID 24714201 .   
  16. ↑ كليمنتس سي جيه، غريفيثس إي (مايو 2002). "الأثر العالمي للقاحات التي تحتوي على مواد مساعدة من الألومنيوم". اللقاح . 20 (ملحق 3): S24– S33. doi : 10.1016/s0264-410x(02)00168-8 . PMID 12184361 . 
  17. ↑ غليني أ، بوب سي، وادينغتون إتش، والاس يو (1926). "القيمة المستضدية للذيفان المترسب بواسطة شب البوتاسيوم". مجلة علم الأمراض وعلم البكتيريا . 29 : 38-45 .
  18. ↑ ماراك ب، ماكي أ.س، مونكس م.و (أبريل 2009). " نحو فهم التأثير المساعد للألمنيوم" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 9 (4): 287-293 . doi : 10.1038/nri2510 . PMC 3147301. PMID 19247370 .  
  19. 1 2 3 أبوستوليكو، جيه دي، لونارديلي، في إيه، كويرادا، إف سي، بوسكاردين، إس بي، روزا، دي إس (2016). " المواد المساعدة: التصنيف، وآلية العمل، والترخيص" . مجلة أبحاث المناعة . 2016 1459394. doi : 10.1155/2016/1459394 . PMC 4870346. PMID 27274998 .  
  20. ↑ ليرو-رويلز، ج. (أغسطس 2010). "الاحتياجات غير الملباة في علم اللقاحات الحديث: المواد المساعدة لتحسين الاستجابة المناعية". اللقاح . 28 (ملحق 3): C25– C36. doi : 10.1016/j.vaccine.2010.07.021 . PMID 20713254 . 
  21. ↑ هاتشيسون إس، بنسون آر إيه، جيبسون في بي، بولوك إيه إتش، جارسيد بي، بروير جيه إم (مارس 2012). "لا يُشترط وجود مخزن للمستضد لكي يكون الشبّ مساعدًا" . مجلة FASEB . 26 (3): 1272-1279 . doi : 10.1096/fj.11-184556 . PMC 3289510. PMID 22106367 .  
  22. ↑ كلاب تي، سيبرت بي، تشين دي، جونز براون إل (فبراير 2011). "اللقاحات المحتوية على مواد مساعدة من الألومنيوم: تحسين فعالية اللقاح وثباته الحراري" . مجلة العلوم الصيدلانية . 100 (2): 388-401 . Bibcode : 2011JPhmS.100..388C . doi : 10.1002/jps.22284 . PMC 3201794. PMID 20740674 .  
  23. ↑ ليزلي م (يوليو 2013). "بدأ حل لغز اللقاح في التبلور". مجلة ساينس . 341 (6141): 26-27 . Bibcode : 2013Sci...341...26L . doi : 10.1126/science.341.6141.26 . PMID 23828925 . 
  24. ↑ نازاريزاده أ، ستوداشر أ.هـ، ويتوير ن.ل، تورنبول ت، براون م.ب، كيمبسون إ (أبريل 2022). "جسيمات الألومنيوم النانوية كعوامل مساعدة فعالة مقارنة بنظيراتها من الجسيمات الميكرونية: التقدم الحالي والآفاق المستقبلية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (9): 4707. doi : 10.3390/ijms23094707 . PMC 9101817. PMID 35563097 .  
  25. ↑ لي جيه، يو جي، ليانغ زد، لي إم، تشين سي، لي إكس، وآخرون . (يونيو 2022). "التوضيح الآلي لتحلل سطح مادة أوكسي هيدروكسيد الألومنيوم المساعدة بفعل التجميد" . iScience . 25 (6) 104456. Bibcode : 2022iSci...25j4456L . doi : 10.1016/j.isci.2022.104456 . PMC 9301878. PMID 35874920 .   
  26. ↑ PATH. "حماية اللقاحات المدعمة بالألومنيوم من التجميد: تقنية تركيب PATH - ملف تقني" (PDF) .
  27. ↑ ثاكار إس جي، روونا تي بي، ويليامز آر أو، كوي زد (3 أبريل 2017). "الاستجابة المناعية للقاح المجفف بالتجميد ذي الغشاء الرقيق والمُعزز بملح الألومنيوم عند تعرضه لدرجات حرارة مختلفة" . اللقاحات البشرية والعلاجات المناعية . 13 (4): 936-946 . doi : 10.1080/21645515.2016.1259042 . PMC 5404637. PMID 28051903 .  
  28. 1 2 هوانغ ز، غونغ هـ، صن كيو، يانغ جيه، يان إكس، شو إف (15 فبراير 2024). " التقدم البحثي في ​​المواد المساعدة للقاحات المستحلبة" . هيليون . 10 (3) e24662. Bibcode : 2024Heliy..1024662H . doi : 10.1016/j.heliyon.2024.e24662 . PMC 10839794. PMID 38317888 .  
  29. ↑ ديل جيوديس جي، فراغاباني إي، بوغاريني آر، هورا إم، هنريكسون تي، بالا إي، وآخرون . (سبتمبر 2006). " اللقاحات التي تحتوي على المادة المساعدة MF59 لا تحفز استجابات الأجسام المضادة ضد السكوالين" . علم المناعة السريري واللقاحات . 13 (9): 1010-1013 . doi : 10.1128/CVI.00191-06 . PMC 1563566. PMID 16960112 .   
  30. ↑ "المواد المساعدة القائمة على السكوالين في اللقاحات" . منظمة الصحة العالمية . مؤرشف من الأصل في 4 نوفمبر 2012. تم الاطلاع عليه في 10 يناير 2019 .
  31. ↑ غارسون ن، فون د.و، ديدييه لوران أ.م (يناير 2012). "تطوير وتقييم AS03، وهو نظام مساعد يحتوي على ألفا توكوفيرول وسكوالين في مستحلب زيت في الماء". مراجعة الخبراء للقاحات . 11 (3): 349-366 . doi : 10.1586/erv.11.192 . PMID 22380826 . 
  32. 1 2 بانديمريكس - ملخص خصائص المنتج. مؤرشف في 7 أكتوبر 2009 على موقع Wayback Machine ،موقع وكالة الأدوية الأوروبية . مؤرشف في 15 يوليو 2013 على موقع Wayback Machine.
  33. ↑ لوبيز ب، هيرفيه س، دي باسكوالي أ، تافاريس دا سيلفا ف (2019). "أنظمة المواد المساعدة للقاحات: 13 عامًا من الخبرة بعد الترخيص في فئات سكانية متنوعة ساهمت في تطوير طريقة البحث عن سلامة اللقاحات المُعززة وفهمها" . مجلة اللقاحات . 37 (38): 5670-5680 . doi : 10.1016/j.vaccine.2019.07.098 . PMID 31420171. S2CID 201042219 .  
  34. ↑ ألفينج سي آر، بيك زد، ماتياس جي آر، راو إم (يونيو 2016). " المواد المساعدة الليبوزومية للقاحات البشرية". رأي الخبراء في توصيل الأدوية . 13 (6): 807-816 . doi : 10.1517/17425247.2016.1151871 . PMID 26866300. S2CID 30639153 .  
  35. 1 2 ستيرتمان إل، بالم إيه إي، زارنيغار بي، كارو بي، لونديريوس أندرسون سي، ماغنوسون إس إي، وآخرون . (ديسمبر 2023). " المادة المساعدة Matrix-M™: عنصر أساسي في لقاحات القرن الحادي والعشرين" . اللقاحات البشرية والعلاجات المناعية . 19 (1) 2189885. doi : 10.1080/21645515.2023.2189885 . PMC 10158541. PMID 37113023 .   
  36. ١ ٢ "نشرة معلومات دواء شينغريكس" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشفة من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ ٢٤ أبريل ٢٠١٩. تم الاطلاع عليها بتاريخ ٧ أبريل ٢٠١٩ .
  37. ↑ بوسو، ب.، وروبي ، إ. (يونيو 2003). "ديناميكيات تنشيط الخلايا التائية CD8+ بواسطة الخلايا المتغصنة في العقد اللمفاوية السليمة" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 4 (6): 579-585 . doi : 10.1038/ni928 . PMID 12730692. S2CID 26642061 .  
  38. ↑ ميمبل تي آر، وهنريكسون إس إي، وفون أندريان يو إتش (يناير 2004). "تنشيط الخلايا التائية بواسطة الخلايا المتغصنة في العقد اللمفاوية يحدث في ثلاث مراحل متميزة" . مجلة نيتشر . 427 (6970): 154-159 . Bibcode : 2004Natur.427..154M . doi : 10.1038/nature02238 . PMID 14712275 . 
  39. ↑ غابوري جيه بي، جونستون بي، نيو إكس إف، كوبس بي (يناير 1995). "الآليات الكامنة وراء تدحرج الكريات البيضاء والتصاقها في الجسم الحي بفعل الخلايا البدينة الحادة" . مجلة علم المناعة . 154 (2): 804-813 . doi : 10.4049/jimmunol.154.2.804 . PMID 7814884. S2CID 17839603 .  
  40. ↑ كاشيواكورا ج، يوكوي هـ، سايتو هـ، أوكاياما ي (أكتوبر 2004). "تكاثر الخلايا التائية عن طريق التفاعل المباشر بين ربيطة OX40 على الخلايا البدينة البشرية وOX40 على الخلايا التائية البشرية: مقارنة أنماط التعبير الجيني بين الخلايا البدينة المزروعة في اللوزتين والرئة البشرية" . مجلة علم المناعة . 173 (8): 5247-5257 . doi : 10.4049/jimmunol.173.8.5247 . PMID 15470070 . 
  41. ↑ شينز، في. إي. (أغسطس 2000). "المفاهيم المناعية لنشاط المواد المساعدة في اللقاحات". الرأي الحالي في علم المناعة . 12 (4): 456-463 . doi : 10.1016/S0952-7915(00)00120-5 . PMID 10899018 . 
  42. ↑ ديلنست واي، بوفيلان سي، جانين بي (يناير 2007). " [ المناعة الفطرية: بنية ووظيفة مستقبلات تول-لايك ] " . الطب/العلوم . 23 (1): 67-73 . doi : 10.1051/medsci/200723167 . PMID 17212934 . 
  43. ↑ تاكيدا ك، أكيرا س (يناير 2005). "مستقبلات تول في المناعة الفطرية". علم المناعة الدولي . 17 (1): 1-14 . doi : 10.1093/intimm/dxh186 . PMID 15585605 . 
  44. ↑ ميدزيتوف ر، بريستون-هورلبورت ب، جينواي سي أ (يوليو 1997). "نظير بشري لبروتين تول في ذبابة الفاكهة يُشير إلى تنشيط المناعة التكيفية" . نيتشر . 388 ( 6640): 394-397 . Bibcode : 1997Natur.388..394M . doi : 10.1038/41131 . PMID 9237759. S2CID 4311321 .  
  45. ↑ توسي دي إن، ماساري بي (أبريل 2014). " التأثير المساعد المناعي لروابط مستقبلات تول-لايك المحددة جزيئيًا" . اللقاحات . 2 (2): 323-353 . doi : 10.3390/vaccines2020323 . PMC 4494261. PMID 26344622 .  
  46. ↑ بايلور، ن. و.، إيغان، و.، ريتشمان، ب. (مايو 2002). "أملاح الألومنيوم في اللقاحات - منظور أمريكي". اللقاح . 20 (ملحق 3): ص18- ص23. doi : 10.1016/S0264-410X(02)00166-4 . PMID 12184360 . 
  47. ↑ توملينوفيتش ل (2010). "الألومنيوم ومرض الزهايمر: بعد قرن من الجدل، هل ثمة صلة محتملة؟". مجلة مرض الزهايمر . 23 (4): 567-598 . doi : 10.3233/JAD-2010-101494 . PMID 21157018 . 
  48. ↑ ليدسكي، تي. آي. (مايو 2014). "هل ماتت فرضية الألومنيوم؟" . مجلة الطب المهني والبيئي . 56 (5 ملحق): ص73- ص 79. doi : 10.1097/jom.0000000000000063 . PMC 4131942. PMID 24806729 .  
  49. 1 2 3 4 5 بيتروفسكي ن (نوفمبر 2015). "السلامة المقارنة للمواد المساعدة في اللقاحات: ملخص للأدلة الحالية والاحتياجات المستقبلية" . سلامة الأدوية . 38 (11): 1059-1074 . doi : 10.1007/s40264-015-0350-4 . PMC 4615573. PMID 26446142 .  
  50. ↑ ميلر إي، أندروز إن، ستيلتانو إل، ستو جيه، وينستون إيه إم، شنيرسون جيه، وآخرون . (فبراير 2013). "خطر الإصابة بالنوم القهري لدى الأطفال والشباب الذين تلقوا لقاح الإنفلونزا الوبائية A/H1N1 لعام 2009 المدعم بمادة AS03: تحليل استرجاعي" . المجلة الطبية البريطانية . 346 (26 فبراير 2): f794. doi : 10.1136/bmj.f794 . PMID 23444425 .  
  51. ↑ نوهينك هـ، جوكينين ج، بارتينين م، فارالا أ، كيرجافاينين ​​ت، سوندمن ج، وآخرون . (28-03-2012). "لقاح AH1N1 المُعزز بمادة AS03 مرتبط بزيادة مفاجئة في معدل الإصابة بالنوم القهري لدى الأطفال في فنلندا" . PLOS ONE . 7 (3) e33536. بنجامين ج . كاولينج (محرر). Bibcode : 2012PLoSO...733536N . doi : 10.1371/journal.pone.0033536 . PMC 3314666. PMID 22470453 .   
  52. ↑ هالبرغ ب، سميدجي هـ، إريكسون ن، كونكه هـ، دانيليدو م، أومان إ، وآخرون . (فبراير 2019). "يرتبط داء النوم القهري الناجم عن لقاح باندمريكس بجينات متعلقة بالمناعة وبقاء الخلايا العصبية" . eBioMedicine . 40 : 595-604 . doi : 10.1016 /j.ebiom.2019.01.041 . PMC 6413474. PMID 30711515 .   
  53. ↑ مسعودي س، بلون د، كونز ك، هيلدت إي (مايو 2014). "يحفز المكون المساعد ألفا توكوفيرول، عبر تعديل Nrf2، التعبير عن الهيبوكريتين ودورانه في المختبر، وتأثيره على تطور الناركوليبسيا". اللقاح . 32 (25): 2980-2988 . doi : 10.1016/j.vaccine.2014.03.085 . PMID 24721530 . 
  54. ↑ ريتشاردز جيه آر، إيلستون تي إتش، فورد آر بي، جاسكل آر إم، هارتمان كيه، هيرلي كيه إف، وآخرون . (نوفمبر 2006). "تقرير اللجنة الاستشارية للقاحات القطط التابعة للجمعية الأمريكية لممارسي طب القطط لعام 2006" . مجلة الجمعية الأمريكية للطب البيطري . 229 (9): 1405-1441 . doi : 10.2460/javma.229.9.1405 . PMID 17078805 .  
  55. ↑ كيربنستاين ج (أكتوبر 2006). "ساركوما موضع الحقن لدى القطط: هل هي سبب لإعادة تقييم سياسات التطعيم لدينا بشكل نقدي؟". علم الأحياء الدقيقة البيطرية . 117 (1): 59-65 . doi : 10.1016/j.vetmic.2006.04.010 . PMID 16769184 . 
  56. ↑ بيتريك إم إس، وونغ إم سي، تاباتا آر سي، غاري آر إف، شو سي إيه (2007). "المادة المساعدة المصنوعة من الألومنيوم والمرتبطة بمرض حرب الخليج تُسبب موت الخلايا العصبية الحركية في الفئران" . الطب العصبي الجزيئي . 9 (1): 83-100 . doi : 10.1385/NMM:9:1:83 . PMID 17114826. S2CID 15839936 .  
  57. ↑ ساتوه م، كورودا ي، يوشيدا هـ، بهني ك م، ميزوتاني أ، أكاوغي ج، وآخرون . (أغسطس 2003). "تحفيز الأجسام المضادة الذاتية للذئبة بواسطة المواد المساعدة". مجلة المناعة الذاتية . 21 (1): 1-9 . doi : 10.1016/S0896-8411(03)00083-0 . PMID 12892730 .  
  58. ↑ كارلسون، بي سي، جانسون، إيه إم، لارسون، إيه، بوخت، إيه، لورنتزن، جيه سي (يونيو 2000). "يمكن للمادة المساعدة الداخلية سكوالين أن تحفز التهاب المفاصل المزمن بوساطة الخلايا التائية في الفئران" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 156 (6): 2057-2065 . doi : 10.1016/S0002-9440(10)65077-8 . PMC 1850095. PMID 10854227. مؤرشف من الأصل في 27 أغسطس 2010.  
  59. ↑ ويكلغرين، آي (ديسمبر 2006). " علم المناعة. دراسات على الفئران تُشكك في أهمية مستقبلات تول-لايك في اللقاحات" . مجلة ساينس . 314 (5807): 1859-1860 . doi : 10.1126/science.314.5807.1859a . PMID 17185572. S2CID 31553418 .  
  60. ↑ بتلر د (نوفمبر 1997). "الاعتراف بشأن لقاحات حرب الخليج يُثير جدلاً حول السجلات الطبية" . مجلة نيتشر . 390 (6655): 3-4 . Bibcode : 1997Natur.390Q...3B . doi : 10.1038/36158 . PMID 9363878. S2CID 5116290 .  
  61. ↑ "صلة اللقاحات غير القانونية بمتلازمة حرب الخليج" . TheGuardian.com . 30 يوليو 2001. مؤرشف من الأصل في 10 مايو 2023. تم الاطلاع عليه في 20 سبتمبر 2020 .
  62. ↑ اللجنة الاستشارية العالمية المعنية بسلامة اللقاحات (21 يوليو/تموز 2006). "المواد المساعدة القائمة على السكوالين في اللقاحات" . مؤرشف من الأصل في 4 نوفمبر/تشرين الثاني 2012.