كلوميفين

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

الكلوميفين ، المعروف أيضاً باسم كلوميفين ، هو دواء يُستخدم لعلاج العقم لدى النساء اللواتي لا يحدث لديهن تبويض ، بما في ذلك المصابات بمتلازمة المبيض متعددة الغدد الصماء الأيضية . [ 5 ] يُؤخذ عن طريق الفم . [ 5 ]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة ألم الحوض والهبات الساخنة . [ 5 ] قد تشمل الآثار الجانبية الأخرى تغيرات في الرؤية، والتقيؤ، واضطرابات النوم، وسرطان المبيض ، والنوبات . [ 5 ] [ 6 ] لا يُنصح باستخدامه للأشخاص المصابين بأمراض الكبد أو نزيف مهبلي غير طبيعي مجهول السبب أو الحوامل . [ 6 ] [ 7 ] ينتمي الكلوميفين إلى عائلة مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM) وهو دواء غير ستيرويدي. [ 7 ] [ 8 ] يعمل عن طريق تحفيز إفراز هرمون GnRH من منطقة ما تحت المهاد ، وبالتالي إفراز الغونادوتروبين من الغدة النخامية الأمامية . [ 6 ]

تمت الموافقة على استخدام الكلوميفين طبياً في الولايات المتحدة عام 1967. [ 5 ] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 9 ] وقد بدأ طرحه عصر تقنيات الإنجاب المساعدة . [ 10 ]

وُجد أن الكلوميفين (وخاصةً نظير الإنكلوميفين النقي) يتمتع بقدرة فعّالة على رفع أو استعادة مستويات هرمون التستوستيرون لدى الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية . [ 11 ] ويمكن استخدامه لتحسين الأداء الرياضي، وهو محظور من قبل الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات .

الاستخدامات الطبية

طب الإنجاب

يُعدّ الكلوميفين أحد البدائل العديدة لتحفيز الإباضة لدى النساء المصابات بالعقم الناتج عن انعدام الإباضة أو قلة التبويض . [ 12 ] ولا توجد أدلة كافية تدعم استخدام الكلوميفين لدى النساء المصابات بالعقم غير المعروف السبب. [ 13 ] في مثل هذه الحالات، لاحظت الدراسات معدل حمل سريري بنسبة 5.6% لكل دورة علاجية مع استخدام الكلوميفين، مقابل 1.3% إلى 4.2% لكل دورة علاجية بدون استخدام الكلوميفين. [ 12 ] كما استُخدم الكلوميفين مع تقنيات الإنجاب المساعدة الأخرى لزيادة معدلات نجاح هذه التقنيات. [ 14 ]

استُخدم عقار كلوميفين بنجاح لاستعادة إنتاج الحيوانات المنوية لدى النساء المتحولات جنسيًا الراغبات في إنجاب أطفال بيولوجيين. [ 15 ] أما تأثير العلاج بالهرمونات المؤنثة على الخصوبة فليس واضحًا، ولكن من المعروف أنه قد يمنع إنتاج الحيوانات المنوية. [ 16 ]

العلاج ببدائل التستوستيرون

يُستخدم الكلوميفين أحيانًا في علاج قصور الغدد التناسلية لدى الرجال كبديل للعلاج التعويضي بالتستوستيرون . [ 17 ] وقد وُجد أنه يزيد مستويات التستوستيرون بمقدار 2-2.5 ضعف لدى الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية عند هذه الجرعات. [ 17 ] [ 18 ] وعلى الرغم من التشكيك في استخدام الاستبيانات في التجارب المقارنة للعلاج التعويضي بالتستوستيرون، فقد لوحظ انخفاض تكلفة الكلوميفين، وفوائده العلاجية، وقيمته الأكبر في تحسين حالة قصور الغدد التناسلية. [ 19 ]

يتكون الكلوميفين من متصاوغين فراغيين بنسبة متساوية: إنكلوميفين وزوكلوميفين . يتميز زوكلوميفين بخصائص محفزة للإستروجين، بينما يتميز إنكلوميفين بخصائص محفزة للأندروجين، أي أنه يعزز إنتاج التستوستيرون من خلال تحفيز محور الغدة النخامية-الغدد التناسلية . لهذا السبب، وُجد أن متصاوغ إنكلوميفين النقي أكثر فعالية بمرتين في زيادة التستوستيرون مقارنةً بالمزيج القياسي من كلا المتصاوغين. [ 11 ] بالإضافة إلى ذلك، يبلغ نصف عمر إنكلوميفين عشر ساعات فقط، [ 4 ] بينما يبلغ نصف عمر زوكلوميفين عدة أيام إلى أسبوع، لذا إذا كان الهدف هو زيادة التستوستيرون، فإن تناول الكلوميفين بانتظام قد يُنتج تأثيرات محفزة للإستروجين تدوم لفترة أطول بكثير من التأثيرات المحفزة للأندروجين. [ 20 ]

التثدي

استُخدم الكلوميفين في علاج التثدي . [ 21 ] وقد وُجد أنه مفيد في علاج بعض حالات التثدي، ولكنه ليس بنفس فعالية التاموكسيفين أو الرالوكسيفين لهذا الغرض. [ 22 ] وقد أظهر نتائج متفاوتة في علاج التثدي (ربما لأن نظير الزوكلوميفين له تأثير إستروجيني)، ولذلك لا يُنصح باستخدامه لعلاج هذه الحالة. [ 23 ] ومن المرجح أن يكون نظير الإنكلوميفين النقي أكثر فعالية من الكلوميفين في علاج التثدي، وذلك لعدم احتوائه على نظير الزوكلوميفين (كما ذُكر سابقًا).

بسبب عمر النصف الطويل، يمكن اكتشاف الزوكلوميفين في البول لمدة 261 يومًا على الأقل بعد التوقف عن تناوله [ 24 ] (بعد 261 يومًا من التوقف عن تناوله بعمر نصف يبلغ 30 يومًا، لا يزال هناك 0.24٪ من ذروة مستوى الزوكلوميفين يتم إفرازه، بينما مع عمر نصف يبلغ عشر ساعات، يصل الإنكلوميفين إلى نفس المستوى البالغ 0.24٪ في أقل من أربعة أيام ).

الاستخدام المحظور في الرياضة

تحظر الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA) مادة الكلوميفين ضمن الفئة S4 من مُعدِّلات الهرمونات والتمثيل الغذائي. وقد توجد هذه المادة كمكون غير مُعلن في منتجات السوق السوداء المتوفرة عبر الإنترنت لتحسين الأداء الرياضي. ومثل غيرها من المواد ذات الخصائص البنائية ، يؤدي الكلوميفين إلى زيادة الكتلة العضلية لدى الذكور. [ 25 ]

نظرًا لأن الكلوميفين قد يزيد من إنتاج البيض لدى الدجاج ، فقد يستهلك الرياضيون هذه المادة دون قصد من خلال الطعام الملوث. [ 26 ] وقد وجدت دراسة أجرتها الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA) أن الكلوميفين المُعطى للدجاج البياض ينتقل إلى بيضه، ولكن تمكنت الوكالة من تطوير طريقة للتمييز بين تناول البيض وتعاطي المنشطات. [ 27 ]

موانع الاستخدام

تشمل موانع الاستخدام الحساسية تجاه الدواء، والحمل، ومشاكل الكبد السابقة، والنزيف المهبلي غير الطبيعي غير الواضح السبب، وأكياس المبيض بخلاف تلك الناتجة عن متلازمة تكيس المبايض، ومشاكل الغدة الكظرية أو الغدة الدرقية غير المعالجة، وأورام الغدة النخامية . [ 7 ]

تأثيرات جانبية

إن أكثر الآثار الجانبية شيوعاً المرتبطة باستخدام الكلوميفين (أكثر من 10% من الأشخاص) هو تضخم المبيض القابل للعكس. [ 7 ]

تشمل الآثار الأقل شيوعًا (1-10% من الأشخاص) أعراضًا بصرية (تشوش الرؤية، ازدواج الرؤية ، عوائم العين، حساسية العين للضوء ، العتمة )، والصداع، وهبات ساخنة (أو هبات ساخنة )، وحساسية للضوء وتضيق حدقة العين، ونزيف رحمي غير طبيعي و/أو انزعاج في البطن. [ 7 ]

تشمل الأحداث الضائرة النادرة (أقل من 1% من الأشخاص): ارتفاع مستوى الدهون الثلاثية في الدم ، والتهاب الكبد ، والصلع القابل للعكس و/أو متلازمة فرط تحفيز المبيض . [ 7 ]

لا يبدو أن معدلات التشوهات الخلقية والإجهاض تتغير مع استخدام الكلوميفين لعلاج الخصوبة. [ 7 ] وقد ارتبط استخدام الكلوميفين باضطرابات في الكبد وحالتين من التسمم الكبدي . [ 28 ]

خطر الإصابة بالسرطان

أشارت بعض الدراسات إلى أن استخدام الكلوميفين لأكثر من عام قد يزيد من خطر الإصابة بسرطان المبيض . [ 13 ] وقد يقتصر هذا على النساء اللواتي لم يسبق لهن الحمل ولا يحملن. [ 29 ] إلا أن دراسات لاحقة لم تدعم هذه النتائج. [ 12 ] [ 30 ]

ثبت أن دواء كلوميفين مرتبط بزيادة خطر الإصابة بسرطان الجلد الخبيث وسرطان الغدة الدرقية . [ 3 ] لم يرتبط خطر الإصابة بسرطان الغدة الدرقية بعدد حالات الحمل التي استمرت حتى مرحلة النضج. [ 31 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

نشاط مُعدِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي

الكلوميفين مشتق غير ستيرويدي من ثلاثي فينيل الإيثيلين، يعمل كمعدل انتقائي لمستقبلات الإستروجين (SERM). [ 14 ] يتكون من مزيج غير متجانس من زوكلوميفين (حوالي 38%) وإنكلوميفين (حوالي 62%)، ولكل منهما خصائص دوائية فريدة . [ 32 ] وهو ناهض ومضاد مختلط لمستقبلات الإستروجين (ER). ينشط الكلوميفين مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) في حالة انخفاض مستويات الإستروجين الأساسية ، ويحجبها جزئيًا في حالة ارتفاع مستويات الإستروجين الأساسية. [ 18 ] في المقابل، هو مضاد لمستقبلات الإستروجين بيتا (ERβ) . [ 18 ] للكلوميفين تأثيرات مضادة للإستروجين في الرحم . [ 33 ] لا توجد دراسات سريرية كافية حول تأثير الكلوميفين على العديد من الأنسجة المستهدفة، مثل الدهون ، والجهاز القلبي الوعائي ، والثديين . [ 33 ] [ 34 ] لوحظت آثار إيجابية للكلوميفين على العظام . [ 18 ] [ 33 ] [ 34 ] وُجد أن الكلوميفين يُخفض مستويات عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) لدى النساء. [ 35 ]

الكلوميفين هو ربيطة طويلة المفعول لمستقبلات الإستروجين ، ويبقى في النواة لأكثر من 48  ساعة. [ 36 ] الكلوميفين هو دواء أولي يُفعَّل عبر مسارات أيضية مشابهة لتلك الخاصة بمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية ثلاثية فينيل الإيثيلين، مثل تاموكسيفين وتوريميفين . [ 37 ] [ 38 ] تتراوح ألفة الكلوميفين لمستقبلات الإستروجين بالنسبة للإستراديول بين 0.1 و12% في دراسات مختلفة، وهي نسبة مشابهة لنسبة تاموكسيفين (0.06-16%). [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] يُظهر كلٌّ من 4-هيدروكسي كلوميفين، وهو مستقلب نشط رئيسي للكلوميفين، وأفيموكسيفين (4-هيدروكسي تاموكسيفين)، وهو مستقلب نشط رئيسي للتاموكسيفين، ألفةً لمستقبلات الإستراديول (ER) في خلايا سرطان الثدي MCF-7 البشرية ، تتراوح بين 89-251% و41-246% على التوالي. [ 42 ] [ 43 ] بلغت ألفة مستقبلات الإستروجين (ER) لنظائر 4 -هيدروكسي كلوميفين 285% لـ( E )-4-هيدروكسي كلوميفين و16% لـ( Z )-4-هيدروكسي كلوميفين مقارنةً بالإستراديول. [ 42 ] يتمتع 4-هيدروكسي- N- ديس إيثيل كلوميفين بألفة مماثلة لـ4-هيدروكسي كلوميفين لمستقبلات الإستروجين (ER). [ 38 ] في إحدى الدراسات، كانت ألفة الكلوميفين ومستقلباته لمستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) حوالي 100 نانومتر للكلوميفين، وحوالي 2.4 نانومتر لـ 4-هيدروكسي كلوميفين، وحوالي 125 نانومتر لـ N- ديس إيثيل كلوميفين، وحوالي 1.4 نانومتر لـ 4-هيدروكسي- N- ديس إيثيل كلوميفين. [ 38 ]    

على الرغم من أن الكلوميفين له بعض التأثيرات الإستروجينية ، إلا أنه يُعتقد أن الخاصية المضادة للإستروجين هي المصدر الرئيسي لتحفيز الإباضة . [ 5 ] يبدو أن الكلوميفين يعمل في الغالب في منطقة ما تحت المهاد حيث يستنفد مستقبلات الإستروجين في منطقة ما تحت المهاد ويمنع تأثير التغذية الراجعة السلبية للإستراديول الداخلي المنتشر في الدم ، مما يؤدي بدوره إلى زيادة في وتيرة نبض هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) في منطقة ما تحت المهاد وزيادة تركيزات الهرمون المنبه للجريب (FSH) والهرمون اللوتيني (LH) في الدم.

في الدورة الهرمونية الأنثوية الطبيعية، وبعد سبعة أيام من الإباضة ، تعمل المستويات العالية من هرموني الإستروجين والبروجسترون، المُنتَجين من الجسم الأصفر، على تثبيط هرمونات GnRH وFSH وLH في منطقة ما تحت المهاد والغدة النخامية الأمامية. إذا لم يحدث الإخصاب في فترة ما بعد الإباضة، يتلاشى الجسم الأصفر نتيجة نقص هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG). يُنتَج هذا الهرمون عادةً من قِبَل الجنين للحفاظ على مستويات البروجسترون والإستروجين خلال فترة الحمل.

يُعطى دواء كلوميفين علاجياً في بداية الدورة الشهرية لتحفيز نمو الجريبات. بدورها، تُنتج الجريبات هرمون الإستروجين الذي ينتشر في الدم. في وجود الكلوميفين، يشعر الجسم بانخفاض مستوى الإستروجين، مشابهاً لمستوى اليوم 22 من الدورة السابقة. ولأن الإستروجين لم يعد قادراً على ممارسة التغذية الراجعة السلبية على منطقة ما تحت المهاد، يصبح إفراز هرمون GnRH أكثر سرعة ونبضية، مما يؤدي إلى زيادة إفراز موجهات الغدد التناسلية من الغدة النخامية. (تؤدي نبضات GnRH الأسرع والأقل شدة إلى زيادة إفراز هرموني LH وFSH، بينما تؤدي نبضات GnRH غير المنتظمة والأكبر شدة إلى انخفاض نسبة LH إلى FSH ). يؤدي ارتفاع مستوى FSH إلى نمو المزيد من جريبات المبيض، ثم تمزقها مما يؤدي إلى الإباضة. تحدث الإباضة غالباً بعد 6 إلى 7 أيام من تناول الكلوميفين.

أظهرت الدراسات أن تناول 50  ملغ من الكلوميفين يوميًا لمدة ثمانية أشهر يزيد مستويات هرمون التستوستيرون لدى الرجال الأصحاء بمقدار 870 نانوغرام/ديسيلتر تقريبًا لدى الشباب، وبمقدار 490 نانوغرام/ديسيلتر تقريبًا لدى كبار السن. [ 18 ] كما ارتفعت مستويات هرمون الإستراديول بمقدار 62 بيكوغرام/مل لدى الشباب، وبمقدار 40 بيكوغرام/مل لدى كبار السن. [ 18 ] تشير هذه النتائج إلى أن تأثيرات الكلوميفين المحفزة للغدد التناسلية أقوى لدى الشباب مقارنةً بكبار السن. [ 18 ] أما لدى الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية ، فقد وُجد أن الكلوميفين يزيد مستويات هرمون التستوستيرون بمقدار يتراوح بين 293 و362 نانوغرام/ديسيلتر، ومستويات هرمون الإستراديول بمقدار يتراوح بين 5.5 و13 بيكوغرام/مل. [ 18 ] في دراسة سريرية واسعة النطاق شملت رجالًا يعانون من انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون (<400 نانوغرام/ديسيلتر)، أدى تناول 25 ملغ/يوم من الكلوميفين إلى زيادة مستويات التستوستيرون من 309 نانوغرام/ديسيلتر إلى 642 نانوغرام/ديسيلتر بعد ثلاثة أشهر من العلاج. [ 44 ] لم تُلاحظ أي تغييرات ملحوظة في مستويات الكوليسترول عالي الكثافة (HDL) ، أو الدهون الثلاثية ، أو سكر الدم الصائم ، أو البرولاكتين ، على الرغم من انخفاض مستويات الكوليسترول الكلي بشكل ملحوظ. [ 18 ] [ 44 ]            

  • v
  • ت
  • هـ
النشاط الإستروجيني والمضاد للإستروجيني الخاص بالأنسجة لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية
دواءصدرعظمالكبدرَحِمالمهبلمخ
الدهونالتخثرSHBG Tooltip غلوبولين رابط للهرمونات الجنسيةIGF-1 (عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1)الهبات الساخنةموجهات الغدد التناسلية
إستراديول++++++++++
"معدل انتقائي مثالي للمستقبلات الإستروجينية"–++±±±–++±
بازيدوكسيفين–++++؟–±–؟
كلوميفين–++؟++–؟–±
لاسوفوكسيفين–+++؟؟±±–؟
أوسبيميفين–+++++±±–±
رالوكسيفين–+++++±––±
تاموكسيفين–++++++––±
توريميفين–++++++––±
التأثير: + = مُحفِّز لإستروجينات مستقبلات الإستروجين . ± = مُختلط أو مُحايد. – = مُضاد لإستروجينات مستقبلات الإستروجين . ملاحظة: تزيد مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) عمومًا من مستويات الغونادوتروبين لدى الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية والرجال ذوي مستويات طبيعية من هذه الهرمونات، وكذلك لدى النساء قبل انقطاع الطمث (مُضاد لإستروجينات مستقبلات الإستروجين)، ولكنها تُقلِّل من مستويات الغونادوتروبين لدى النساء بعد انقطاع الطمث (مُحفِّز لإستروجينات مستقبلات الإستروجين). المصادر: انظر النموذج.

أنشطة أخرى

الكلوميفين مثبط لتحويل ديسموستيرول إلى كوليسترول بواسطة إنزيم 24 -ديهيدروكوليسترول ريدوكتاز . [ 45 ] [ 46 ] وقد حالت المخاوف بشأن احتمالية حدوث داء ديسموستيرول والأعراض المصاحبة له، مثل إعتام عدسة العين والسماك ، مع التعرض المطول، دون استخدام الكلوميفين في علاج سرطان الثدي. [ 45 ] [ 46 ] وقد وُجد أن الاستخدام المستمر للكلوميفين يزيد من مستويات ديسموستيرول بنسبة 10%، كما  أُبلغ عن أن الجرعات العالية المستمرة من الكلوميفين (200 ملغ/يوم) تُسبب اضطرابات بصرية . [ 47 ] [ 48 ] وفي عام 2025، أُفيد أن الكلوميفين، إلى جانب الجزيئات ذات الصلة التركيبية تاموكسيفين وتوريميفين ، يتفاعل مع التوبولين ويُثبط بلمرته. [ 49 ]

الحركية الدوائية

ينتج الكلوميفين نواتج أيضية هي: N- ديس إيثيل كلوميفين، وكلوميفينوكسيد (أكسيد الكلوميفين N )، و4-هيدروكسي كلوميفين، و4-هيدروكسي- N- ديس إيثيل كلوميفين . [ 2 ] [ 50 ] يُعد الكلوميفين دواءً أوليًا، وخاصةً 4-هيدروكسي كلوميفين و4-هيدروكسي- N- ديس إيثيل كلوميفين، وهما أكثر نواتج الأيض فعالية. [ 37 ] [ 38 ] في إحدى الدراسات، بلغت ذروة تركيز الكلوميفين بعد جرعة واحدة مقدارها 50 ملغ 20.37 نانومول/لتر للكلوميفين، و0.95 نانومول/لتر لـ4-هيدروكسي كلوميفين، و1.15 نانومول/لتر لـ4-هيدروكسي- N- ديس إيثيل كلوميفين. [ 2 ]    

يبدأ مفعول الكلوميفين خلال خمسة إلى عشرة  أيام من بدء العلاج، ويبلغ نصف عمره حوالي أربعة إلى سبعة أيام. [ 2 ] [ 4 ] في إحدى الدراسات، بعد جرعة واحدة  من الكلوميفين مقدارها 50 ملغ، بلغ نصف عمر الكلوميفين 128  ساعة (5.3  أيام)، ونصف عمر 4-هيدروكسي كلوميفين 13  ساعة، ونصف عمر 4-هيدروكسي- N- ديس إيثيل كلوميفين 15  ساعة. [ 2 ] أظهر الأفراد الحاملون للأليل CYP2D6*10 أنصاف عمر أطول لكل من 4-هيدروكسي كلوميفين و4-هيدروكسي- N- ديس إيثيل كلوميفين. [ 2 ] وبسبب الاختلافات الجينية في CYP2D6 بشكل أساسي، فإن تركيزات الكلوميفين في حالة الاستقرار واستجابة الأفراد له شديدة التباين. [ 51 ]

تحدث معظم عمليات استقلاب الكلوميفين في الكبد ، حيث يخضع لإعادة تدوير معوية كبدية . يُطرح الكلوميفين ومستقلباته بشكل أساسي عن طريق البراز (42%)، ويمكن أن يستمر هذا الإطراح حتى 6  أسابيع بعد التوقف عن تناوله. [ 32 ]

كيمياء

الكلوميفين مشتق من ثلاثي فينيل الإيثيلين . وهو مزيج من متصاوغين هندسيين ، هما: سيس -إنكلوميفين ( كلوميفين (E) ) وترانس- زوكلوميفين ( كلوميفين (Z) ). يساهم هذان المتصاوغان في الخصائص الإستروجينية والمضادة للإستروجينية المختلطة للكلوميفين. [ 10 ] النسبة النموذجية لهذين المتصاوغين بعد التخليق هي 38% زوكلوميفين و62% إنكلوميفين. [ 4 ] ينص دستور الأدوية الأمريكي على أن مستحضرات الكلوميفين يجب أن تحتوي على ما بين 30% و50% زوكلوميفين. [ 4 ]

تاريخ

قام فريق في شركة ويليام إس. ميريل الكيميائية، بقيادة فرانك بالوبولي، بتخليق الكلوميفين عام 1956؛ وبعد تأكيد فعاليته البيولوجية، تم تقديم طلب براءة اختراع وإصدارها في نوفمبر 1959. [ 10 ] [ 52 ] وكان علماء ميريل قد قاموا سابقًا بتخليق الكلوروتريازين والإيثاموكسيتريفيتول . [ 10 ] دُرِسَ الكلوميفين في علاج سرطان الثدي المتقدم خلال الفترة من 1964 إلى 1974، ووُجِدَ أنه فعال، ولكن تم التخلي عنه بسبب مخاوف من حدوث ديسموستيرولوز مع الاستخدام المطول. [ 45 ] [ 53 ] [ 54 ] لم يُثر الاستخدام قصير الأمد (من أيام إلى شهور) نفس المخاوف، واستمرت دراسة الكلوميفين لاستخدامات أخرى. [ 46 ] [ 47 ]

  • v
  • ت
  • هـ
مقارنة التجارب السريرية المبكرة مع مضادات الإستروجين لعلاج سرطان الثدي المتقدم
مضاد الإستروجينالجرعةسنين)معدل الاستجابةالآثار الجانبية
إيثاموكسي تريفيتول500-4500 ملغ/يوم196025%نوبات ذهانية حادة
كلوميفين100-300 ملغ/يوم1964–197434%مخاطر الإصابة بإعتام عدسة العين
نافوكسيدين180-240 ملغ/يوم197631%إعتام عدسة العين ، داء السماك ، رهاب الضوء
تاموكسيفين20-40 ملغ/يوم1971–197331%نقص الصفيحات العابر أ
الهوامش: أ = "الميزة الخاصة لهذا الدواء هي انخفاض نسبة حدوث الآثار الجانبية المزعجة (25)." "كانت الآثار الجانبية عادةً طفيفة (26)." المصادر: [ 53 ] [ 55 ]

أُجريت الدراسات السريرية بموجب طلب دواء تجريبي جديد ؛ وكان الكلوميفين ثالث دواء يُقدَّم له طلب دواء تجريبي جديد بموجب تعديل كيفوفر هاريس لعام 1962 لقانون الغذاء والدواء ومستحضرات التجميل الفيدرالي، والذي أُقرّ استجابةً لمأساة الثاليدوميد . [ 10 ] تمت الموافقة على تسويقه في عام 1967 تحت الاسم التجاري كلوميد. [ 10 ] [ 56 ] استُخدم في البداية لعلاج حالات قلة الطمث، ثم وُسِّع نطاق استخدامه ليشمل علاج انقطاع الإباضة عندما كانت معدلات الحمل لدى النساء الخاضعات للعلاج أعلى من المتوقع. [ 57 ]

يُعتبر هذا الدواء على نطاق واسع ثورة في علاج العقم عند النساء، وبداية العصر الحديث لتقنيات الإنجاب المساعدة ، وبداية ما وصفه إيلي ي. أدشي بأنه "بداية وباء الولادات المتعددة في الولايات المتحدة". [ 10 ] [ 58 ]

استحوذت شركة داو كيميكال على الشركة عام 1980، [ 59 ] [ 60 ] وفي عام 1989، استحوذت داو كيميكال على 67% من أسهم مختبرات ماريون، التي أعيد تسميتها إلى ماريون ميريل داو. [ 59 ] وفي عام 1995، استحوذت شركة هوكست إيه جي على قطاع الأدوية في ماريون ميريل داو. [ 61 ] ثم أصبحت هوكست جزءًا من أفينتيس عام 1999، [ 62 ] : 9-11، ولاحقًا جزءًا من سانوفي . [ 63 ] وأصبح الدواء الأكثر شيوعًا لتحفيز الإباضة لعلاج انقطاع الإباضة أو قلة التبويض . [ 64 ]

المجتمع والثقافة

أسماء العلامات التجارية

يُسوّق عقار كلوميفين تحت العديد من الأسماء التجارية في جميع أنحاء العالم، بما في ذلك بيكلوم، بيموت، بيوجين، بليسفين، كلوراميفين، كلوفيرت، كلومين، كلوم هيكسال، كلومي، كلوميد، كلوميداك، كلوميفين، كلوميفين سيترات، كلوميفين، كلوميفين، كلوميفين سيترات، كلوميفيني سيتراس، كلوميفينو، كلوميفيرت، كلوميهيكسال، كلوميفين، كلوميفين، كلوميفين سيترات، كلونين، كلوستيل، كلوستيلبيجيت، كلوفرتيل، كلوفول، ديبتين، دوفين، دوينوم، فينسيبروس، فيرتاب، فيرتيك، فيرتكس، فيرتيكلو، فيرتيل، فيرتيلان، فيرتيلفين، فيرتين، فيرتوميد، فيرتون، فيرتوتاب، فيرتيل، فيتروب، فوليستيم، جينوكلوم، جينوزيم، هيتي، آي-كلوم، إيكاكلومين، كلوفيت. كلومن، كلوميفين، لوميفين، مير 41، ميلوفين، أوفيرتيل، أوميفين، أوفا-ميت، أوفاميت، أوفينوم، أوفيبريج، أوفوفار، أوفوكلون، أوفوليت، بيرجوتايم، بينفيتيل، بروفيرتيل، بروليفين، بروفولا، ريومين، سيروفين، سيروفين، سيربافار، سيربافار، سورول، توكوفينو، وزيماكوين. [ 1 ]

بحث

يُستخدم الكلوميفين بشكل حصري تقريبًا لتحفيز الإباضة لدى النساء قبل انقطاع الطمث ، وقد تمت دراسته بشكل محدود للغاية لدى النساء بعد انقطاع الطمث . [ 65 ]

دُرِسَ عقار الكلوميفين لعلاج سرطان الثدي والوقاية منه ، لكن مشاكل السمية أدت إلى التخلي عن هذا الاستخدام، كما حدث مع اكتشاف عقار التاموكسيفين . [ 66 ] ومثل عقار تريبارانول ذي البنية المشابهة ، يُعرف الكلوميفين بتثبيطه لإنزيم 24-ديهيدروكوليسترول ريدوكتاز وزيادة مستويات الديسموستيرول في الدم ، مما يجعله غير مناسب للاستخدام المطول في علاج سرطان الثدي بسبب خطر الآثار الجانبية مثل إعتام عدسة العين غير القابل للعلاج . [ 67 ] [ 68 ]

مراجع

  1. 1 2 "العلامات التجارية العالمية للكلوميفين -" . Drugs.com. مؤرشف من الأصل في 20 سبتمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 11 سبتمبر 2016 .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 كيم إم جيه، بيون جيه واي، كيم واي إتش، كيم إس إتش، لي سي إم، جونغ إي إتش، وآخرون . (مارس 2018). "تأثير الأليل CYP2D6*10 على الحركية الدوائية للكلوميفين ومستقلباته النشطة". أرشيف البحوث الصيدلانية . 41 (3): 347-353 . doi : 10.1007/s12272-018-1005-7 . PMID 29516347. S2CID 4034257 .   
  3. 1 2 يلماز إس، يلماز سيزر إن، جونينس إم، إيلهان إس إي، يلماز إي (أبريل 2018). "سلامة سترات عقار كلوميفين: مراجعة الأدبيات" . التكنولوجيا الخلوية . 70 (2): 489-495 . دوى : 10.1007 / s10616-017-0169-1 . بمك 5851961 . بميد 29159661 .  
  4. 1 2 3 4 5 ميكلسون تي جيه، كروبوث بي دي، كاميرون دبليو جيه، ديتيرت إل دبليو، تشونغي في، مانبيرغ بي جيه (سبتمبر 1986). "الحركية الدوائية لجرعة واحدة من سترات الكلوميفين لدى متطوعين أصحاء". الخصوبة والعقم . 46 (3): 392-396 . doi : 10.1016/S0015-0282(16)49574-9 . PMID 3091405 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 "سيترات الكلوميفين" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 14 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه في 8 ديسمبر 2016 .
  6. ١ ٢ ٣ منظمة الصحة العالمية (٢٠٠٩). ستيوارت إم سي، كويمتزي إم، هيل إس آر (محررون). دليل منظمة الصحة العالمية النموذجي ٢٠٠٨. منظمة الصحة العالمية. الصفحات ٣٨٥-٣٨٦ . hdl : ١٠٦٦٥/٤٤٠٥٣ . ISBN  978-92-4-154765-9.
  7. 1 2 3 4 5 6 7 "ملصق أقراص سترات الكلوميفين" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 27 سبتمبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 سبتمبر 2016 .
  8. ↑ غومان س (2015). مبادئ وممارسة التحفيز المبيضي الخاضع للتحكم في تقنيات الإنجاب المساعدة . سبرينغر. ص 65. ISBN  978-81-322-1686-5تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 27 ديسمبر 2016.
  9. ↑ منظمة الصحة العالمية (2023). اختيار واستخدام الأدوية الأساسية 2023: الملحق الإلكتروني أ: القائمة النموذجية لمنظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية: القائمة الثالثة والعشرون (2023) . جنيف: منظمة الصحة العالمية. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  10. 1 2 3 4 5 6 7 ديكي آر بي، هولتكامب دي إي (1996). "التطوير، وعلم الأدوية، والخبرة السريرية مع سترات الكلوميفين" . تحديث التكاثر البشري . 2 (6): 483-506 . doi : 10.1093/humupd/2.6.483 . PMID 9111183 . 
  11. 1 2 رودريغيز كيه إم، باستوزاك إيه دبليو، ليبشولتز إل آي (أغسطس 2016). "سيترات إنكلوميفين لعلاج قصور الغدد التناسلية الثانوي لدى الذكور" . رأي الخبراء في العلاج الدوائي . 17 (11): 1561-7 . doi : 10.1080/14656566.2016.1204294 . PMC 5009465. PMID 27337642 .  
  12. ١ ٢ ٣ لجنة الممارسة التابعة للجمعية الأمريكية لطب الإنجاب (أغسطس ٢٠١٣). "استخدام سترات الكلوميفين لدى النساء المصابات بالعقم: رأي اللجنة" . الخصوبة والعقم . ١٠٠ (٢): ٣٤١-٣٤٨ . doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.05.033 . PMID 23809505 . 
  13. 1 2 هيوز إي، براون جيه، كولينز جيه جيه، فاندركيرشوف بي (يناير 2010). "سيترات الكلوميفين لعلاج العقم غير المبرر لدى النساء" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2010 (1) CD000057. doi : 10.1002/14651858.CD000057.pub2 . PMC 7052733. PMID 20091498 .  
  14. 1 2 سيلي إي، أريسي أ. "تحفيز الإباضة باستخدام سترات الكلوميفين" . UpToDate . تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 يوليو 2019 .
  15. ↑ باورز دبليو جيه، كوستيسكو دي، ماساريلا سي، غيل جيه، سينغ إس إس (مارس 2024). "نهج داعم للهوية الجندرية في رعاية الخصوبة للمرضى المتحولين جنسيًا والمتنوعين جندريًا" (ملف PDF) . مجلة O&G Open . 1 (1) e002. doi : 10.1097/og9.0000000000000002 . تاريخ الاسترجاع: 8 يوليو 2024 .
  16. ↑ شنايدر ف، نويهاوس ن، ويستوبا ج، زيتزمان م، هيس ج، ماهلر د، وآخرون . (نوفمبر 2015). "وظائف الخصيتين والخصائص السريرية للمرضى الذين يعانون من اضطراب الهوية الجنسية والذين يخضعون لجراحة تغيير الجنس". مجلة الطب الجنسي . 12 (11): 2190-2200 . doi : 10.1111/jsm.13022 . PMID 26559385 .  
  17. 1 2 باخ، بي. في.، نجاري، بي. بي.، كاشانيان، جيه. إيه. (2016). "الإدارة المساعدة لقصور الغدد التناسلية عند الذكور". تقارير الصحة الجنسية الحالية . 8 (4): 231-239 . doi : 10.1007/s11930-016-0089-7 . ISSN 1548-3584 . S2CID 79220716 .  
  18. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ تروست إل دبليو، خيرا إم (يوليو ٢٠١٤). "طرائق علاجية بديلة لمرضى قصور الغدد التناسلية". تقارير جراحة المسالك البولية الحالية . ١٥ (٧) ٤١٧. doi : 10.1007/s11934-014-0417-2 . PMID 24817260. S2CID 20304701 .  
  19. ↑ دي جورجيو إل، صادقي نجاد ح (ديسمبر 2016). "علاجات خارج نطاق الاستخدام المعتمد لاستبدال هرمون التستوستيرون" . علم الذكورة والمسالك البولية الانتقالي . 5 (6): 844-849 . doi : 10.21037/tau.2016.08.15 . PMC 5182219. PMID 28078215 .  
  20. ↑ هيلو إس، ماهون جي، إلين جيه، ويهل آر، فونتينوت جي، هسو ك، وآخرون . (يناير 2017). "مستويات المصل من إنكلوميفين وزوكلوميفين لدى الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية على علاج سيترات كلوميفين على المدى الطويل". بي جي يو الدولية . 119 (1): 171– 176. دوى : 10.1111/bju.13625 . بميد 27511863 . S2CID 5538782 .   
  21. ↑ بيكر، ك. ل. (2001). مبادئ وممارسة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 1206–. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  22. ↑ أغراوال إس، غاني إم إيه، نيسار إس (2017). "التثدي". أساسيات علم الذكورة البشري . سبرينغر. ص 451-458 . doi : 10.1007/978-981-10-3695-8_26 . ISBN  978-981-10-3694-1.
  23. ↑ نوردت ، سي. أ.، وديفاستا، أ. د. (أغسطس 2008). "التثدي عند المراهقين". الرأي الحالي في طب الأطفال . 20 (4): 375-382 . doi : 10.1097/MOP.0b013e328306a07c . PMID 18622190. S2CID 205834072 .  
  24. ↑ ميلر جي دي، مور سي، ناير في، هيل بي، ويليك إس إي، روغول إيه دي، وآخرون . (مارس 2019). "تأثيرات محور الغدة النخامية-الوطائية-الخصية والكشف البولي بعد تناول الكلوميفين لدى الذكور" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 104 (3): 906-914 . doi : 10.1210/jc.2018-01159 . PMID 30295816 .  
  25. ↑ "نبذة عن المادة: ما يحتاج الرياضيون إلى معرفته عن الكلوميفين" . الوكالة الأمريكية لمكافحة المنشطات . 2 فبراير 2017.
  26. ↑ سييرلين إل، جيلارد إن، ديلاهو بي، بييريت جي، توماس إيه، ثيفيس إم (نوفمبر 2021). "انخفاض بقايا الكلوميفين في البيض والعضلات بعد تناوله عن طريق الفم للدجاج البياض". إضافات الأغذية والملوثات. الجزء أ، الكيمياء، التحليل، الرقابة، التعرض وتقييم المخاطر . 38 (11): 1875-1882 . doi : 10.1080/19440049.2021.1949497 . PMID 34266369 . 
  27. ↑ "هل تُعدّ الدواجن والبيض مصدراً لكميات ضئيلة من الكلوميفين في عينات فحص المنشطات؟" الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات .
  28. ↑ كاميرون ر، فوير ج، دي لا إغليسيا ف (6 ديسمبر 2012). سمية الكبد الناجمة عن الأدوية . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 565–. ISBN  978-3-642-61013-4.
  29. ↑ ترابرت ب، لامب إي جيه، سكوتشيا ب، مغيسي كيه إس، وستوف سي إل، نيوا إس، وآخرون . (ديسمبر 2013). "أدوية تحفيز الإباضة وخطر الإصابة بسرطان المبيض: نتائج متابعة موسعة لمجموعة كبيرة من النساء الأمريكيات المصابات بالعقم" . الخصوبة والعقم . 100 (6): 1660-1666 . doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.08.008 . PMC 3873340. PMID 24011610 .   
  30. ↑ غادوتشي أ، غيريري م.إ، جينازاني أ.ر (يناير 2013). "استخدام أدوية الخصوبة وخطر الإصابة بأورام المبيض: تحدٍ سريري مثير للجدل". علم الغدد الصماء النسائية . 29 (1): 30-35 . doi : 10.3109/09513590.2012.705382 . PMID 22946709. S2CID 1240526 .  
  31. ↑ يو كيو، ليف إكس، ليو كيه، ما دي، وو واي، داي دبليو، وآخرون (2018). "أدوية الخصوبة المرتبطة بخطر الإصابة بسرطان الغدة الدرقية: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . مجلة BioMed Research International . 2018 7191704. doi : 10.1155/2018/7191704 . PMC 5971354. PMID 29862285 .   
  32. 1 2 "كلوميفين (نصائح طبية للمرضى)" . Drugs.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 يوليو 2019 .
  33. 1 2 3 غولدشتاين إس آر، سيدهانتي إس، سياشيا إيه في، بلوف إل (2000). "مراجعة دوائية لمعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية" . تحديث التكاثر البشري . 6 (3): 212-224 . doi : 10.1093/humupd/6.3.212 . PMID 10874566 . 
  34. 1 2 هاسكل إس جي (مايو 2003). "معدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية". المجلة الطبية الجنوبية . 96 (5): 469-76 . doi : 10.1097/01.SMJ.0000051146.93190.4A . PMID 12911186. S2CID 40607634 .  
  35. ↑ دوارتي إف إتش، جلاد آر إس ، برونشتاين إم دي (نوفمبر 2016). "الإستروجينات ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية في ضخامة الأطراف". الغدد الصماء . 54 (2): 306-314 . doi : 10.1007/s12020-016-1118-z . PMID 27704479. S2CID 10136018 .  
  36. ^ رونبوم ب ، راب تي (17 أبريل 2013). طب الغدد الصماء النسائية وطب فورتبفلنزونج: الفرقة 1: الغدد الصماء النسائية . سبرينغر-فيرلاغ. ص 88–. رقم ISBN  978-3-662-07635-4.
  37. 1 2 روش، في.، زيتو، و.س.، ليمكي، ت.، ويليامز، د.أ. (29 يوليو 2019). مبادئ فوي في الكيمياء الطبية . وولترز كلوير هيلث. ص 3010–. ISBN  978-1-4963-8587-1.
  38. 1 2 3 4 أوباش ، آر إس (أبريل 2013). "مستقلبات الأدوية النشطة دوائيًا: تأثيرها على اكتشاف الأدوية والعلاج الدوائي". مراجعات دوائية . 65 (2): 578-640 . doi : 10.1124/pr.111.005439 . PMID 23406671. S2CID 720243 .  
  39. ↑ ويتليف جيه إل، كير الثاني دي إيه، أندريس إس إيه (2005). "الإستروجينات 4: الأدوية الشبيهة بالإستروجين" . في ويكسلر بي (محرر). موسوعة علم السموم، الطبعة الثانية . المجلد 1. إلسيفير . الصفحات 254-258 . ISBN   978-0-08-054800-5.
  40. ↑ بلير آر إم، فانغ إتش، برانهام دبليو إس، هاس بي إس، ديال إس إل، مولاند سي إل، وآخرون (مارس 2000). "التقارب النسبي لمستقبلات الإستروجين لـ 188 مادة كيميائية طبيعية وغريبة: التنوع البنيوي للروابط" . العلوم السمية . 54 (1): 138-153 . doi : 10.1093/toxsci/54.1.138 . PMID 10746941 .  
  41. ↑ فانغ هـ، تونغ و، شي ل م، بلير ر، بيركنز ر، برانهام و، وآخرون (مارس 2001). "علاقات التركيب والنشاط لمجموعة كبيرة ومتنوعة من الإستروجينات الطبيعية والاصطناعية والبيئية". البحوث الكيميائية في علم السموم . 14 (3): 280-294 . doi : 10.1021/tx000208y . PMID 11258977 .  
  42. 1 2 باومان آر جيه، بوش تي إل، كروس-دورسن دي إي، كاشمان إي إيه، رايت بي إس، زولشن جيه إتش، وآخرون (مارس 1998). "نظائر الكلوميفين ذات فعالية في المختبر وفي الجسم الحي ضد خلايا سرطان الثدي البشري". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 55 (6): 841-851 . doi : 10.1016/s0006-2952(97)00574-1 . PMID 9586957 .  
  43. ↑ ساذرلاند آر إل، واتس سي كيه، روينيتز بي سي (أكتوبر 1986). "تحديد آليتين متميزتين لعمل مضادات الإستروجين على تكاثر خلايا سرطان الثدي البشري باستخدام هيدروكسي تريفينيل إيثيلين ذي ألفة عالية لمستقبلات الإستروجين". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 140 (2): 523-529 . Bibcode : 1986BBRC..140..523S . doi : 10.1016/0006-291x(86)90763-1 . PMID 3778464 . 
  44. رامبهاتلا أ ، ميلز جيه إن، راجفر جيه (2016). "دور مُعدِّلات الإستروجين في قصور الغدد التناسلية والعقم عند الذكور" . مراجعات في علم المسالك البولية . 18 (2): 66-72 . doi : 10.3909/riu0711 (غير نشط في 11 يوليو 2025). PMC 5010627. PMID 27601965 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  45. 1 2 3 تشانغ إكس (16 أكتوبر 2018). مستقبلات الإستروجين وسرطان الثدي: الاحتفال بالذكرى الستين لاكتشاف مستقبلات الإستروجين . سبرينغر. ص 153 وما بعدها. ISBN  978-3-319-99350-8.
  46. 1 2 3 ماكسيموف بي واي، ماكدانيال آر دي، جوردان في سي (23 يوليو 2013). تاموكسيفين: دواء رائد في علاج سرطان الثدي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 34 وما بعدها. ISBN  978-3-0348-0664-0.
  47. 1 2 هاربر إم جي (21 ديسمبر 2013). "التحكم الدوائي في الإنجاب عند النساء" . في جوكر إي (محرر). التقدم في أبحاث الأدوية / Fortschritte der Arzneimittelforschung / Progrès des recherches pharmaceutiques . بيركهوسر. ص 69–. رقم ISBN  978-3-0348-7065-8.
  48. ↑ الهرمونات وسرطان الثدي . إلسيفير. 25 يونيو 2013. ص 13 وما يليها. ISBN  978-0-12-416676-9.
  49. ↑ باكشيفا، في. إي.، لا روكا، ر.، أليغرو، د.، ديرفيو، س.، باسكييه، إي.، روش، ب.، وآخرون . (2025). "فحص NanoDSF لعوامل مضادة للتوبولين يكشف عن رؤى جديدة حول العلاقة بين التركيب والنشاط". مجلة الكيمياء الطبية . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5c01008 . PMID 40815226 .  
  50. ↑ الملامح التحليلية للمواد الدوائية والمواد المساعدة . دار النشر الأكاديمية. 20 مارس 1998. الصفحات 113 وما بعدها. ISBN  978-0-08-086120-3تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 5 نوفمبر 2017.
  51. ↑ روستامي-هودجيجان أ، لينارد إم إس، تاكر جي تي، ليدجر دبليو إل (مايو 2004). "مراقبة تركيزات البلازما لتخصيص العلاج بسيترات الكلوميفين" . الخصوبة والعقم . 81 (5): 1187-1193 . doi : 10.1016/j.fertnstert.2003.07.044 . PMID 15136073 . 
  52. ↑ براءة الاختراع الأمريكية رقم 2,914,563 ، ألين آر إي، بالوبولي إف بي، شومان إي إل، فان كامبن جونيور إم جي، "تركيبة علاجية"، صدرت في 24 نوفمبر 1959، مسجلة باسم شركة ويليام إس ميريل. 
  53. 1 2 جينسن إي في، جوردان في سي (يونيو 2003). "مستقبل الإستروجين: نموذج للطب الجزيئي" . أبحاث السرطان السريرية . 9 (6): 1980-9 . PMID 12796359 . 
  54. ↑ هاول أ، جوردان ف.س. (2013). "العلاج المساعد المضاد للهرمونات" . في كريج ج.ف. (محرر). عمل الإستروجين، ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية، وصحة المرأة: التقدم والوعد . وورلد ساينتيفيك. ص 229-254 . doi : 10.1142/9781848169586_0010 . ISBN  978-1-84816-959-3.
  55. ↑ هاول أ، جوردان ف.س. (2013). "العلاج المساعد المضاد للهرمونات". في كريج ج.ف. (محرر). عمل الإستروجين، ومعدلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية، وصحة المرأة: التقدم والوعد . وورلد ساينتيفيك. ص 229-254 . doi : 10.1142/9781848169586_0010 . ISBN  978-1-84816-959-3.
  56. ↑ هولتكامب دي إي، غريسلين جي جي، روت سي إيه، ليرنر إل جيه (أكتوبر 1960). "تأثيرات الكلوراميفين المثبطة للهرمونات التناسلية والمضادة للخصوبة". وقائع جمعية البيولوجيا التجريبية والطب . 105 : 197-201 . doi : 10.3181/00379727-105-26054 . PMID 13715563. S2CID 1448466 .  
  57. ↑ هيوز إي، كولينز جيه، فانديكركوف بي (2000). "سيترات الكلوميفين لتحفيز الإباضة لدى النساء المصابات بقلة الطمث أو انقطاعه". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية (2) CD000056. doi : 10.1002/14651858.CD000056 . PMID 10796477 . (تم سحبها،  انظر doi : 10.1002/14651858.cd000056.pub2 )
  58. ↑ أداشي إي واي (خريف 2014). "تعدد المواليد الناتج عن التدخل الطبي: التحدي وحله المحتمل" (ملف PDF) . مجلة هارفارد لسياسات الصحة . 14 (1): 9-10 . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 6 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه في 12 سبتمبر 2016 .
  59. 1 2 لي ب (18 يوليو 1989). "شركة داو كيميكال تستحوذ على مختبرات ماريون: صفقة بقيمة تزيد عن 5 مليارات دولار هي محاولة للتنويع" . صحيفة لوس أنجلوس تايمز . مؤرشف من الأصل في 29 يونيو 2016.
  60. ↑ ويليامز دبليو (11 فبراير 1981). "داو توسع خطوط إنتاجها" . صحيفة نيويورك تايمز . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0362-4331 . مؤرشف من الأصل في 6 أكتوبر 2016. 
  61. ↑ «شركة هوكست إيه جي تستحوذ على شركة ماريون ميريل داو / صفقة استحواذ بقيمة تزيد عن 7 مليارات دولار» . صحيفة سان فرانسيسكو كرونيكل . رويترز. 5 مايو 1995. مؤرشف من الأصل في 6 أكتوبر 2016.
  62. ↑ أرتورو بريس وكريستوس كابوليس، تقارب حوكمة الشركات من خلال عمليات الاندماج عبر الحدود: حالة أفينتيس. مؤرشف في 21 أبريل 2014 على موقع Wayback Machine ، الفصل 4 من كتاب حوكمة الشركات والأثر التنظيمي على عمليات الاندماج والاستحواذ: بحث وتحليل للنشاط في جميع أنحاء العالم منذ عام 1990. تحرير جريج ن. جريجوريو ولوك رينيبوغ. دار النشر الأكاديمية، 26 يوليو 2007.
  63. ↑ تيمونز هـ، بينهولد ك (27 أبريل 2004). "فرنسا ساعدت في التوسط في صفقة أفينتيس-سانوفي" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 5 نوفمبر 2017.
  64. ↑ شتراوس جيه إف، باربييري آر إل (13 سبتمبر 2013). علم الغدد الصماء التناسلية ليين وجافي . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 518–. ISBN  978-1-4557-2758-2تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 5 نوفمبر 2017.
  65. ↑ بالاسيوس، س. (مارس 2007). "مستقبل مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية الجديدة". مجلة انقطاع الطمث الدولية . 13 (1): 27-34 . doi : 10.1258/175404507780456791 . PMID 17448265. S2CID 29053109 .  
  66. ↑ ماكسيموف، بي واي، لي، تي إم، جوردان، في سي (مايو 2013). "اكتشاف وتطوير مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) للاستخدام السريري" . علم الأدوية السريري الحالي . 8 (2): 135-155 . doi : 10.2174/1574884711308020006 . PMC 3624793. PMID 23062036 .  
  67. ↑ الهرمونات وسرطان الثدي . إلسيفير. 25 يونيو 2013. ص 13 وما يليها. ISBN  978-0-12-416676-9تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 5 نوفمبر 2017.
  68. ↑ ماكسيموف، بي واي، ماكدانيال، آر إي، جوردان، في سي (2013). "التاموكسيفين يمضي قدمًا بمفرده". تاموكسيفين . معالم في العلاج الدوائي. سبرينغر. ص 31-46 . doi : 10.1007/978-3-0348-0664-0_2 . ISBN  978-3-0348-0663-3ISSN 2296-6064​​