ثاليدوميد

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 10 صور
الموسوعة الحرة

ثاليدوميد
البيانات السريرية
نطق/ θəˈlɪdəmaɪd / [ 1 ]​​​​​​​
الأسماء التجاريةكونترجان، ثالوميد، وآخرون
أسماء أخرىألفا فثاليميدوجلوتارميد
AHFS / Drugs.comدراسة أحادية
ميدلاين بلسأ699032
بيانات الترخيص

فئة الحمل
  • AU : X (خطر مرتفع)
طرق
الإدارة		بالفم
رمز ATC
  • L04AX02 ( منظمة الصحة العالمية )
الوضع القانوني
الوضع القانوني
  • AU : S4 (وصفة طبية فقط)
  • BR : الفئة C3 (الأدوية المثبطة للمناعة)
  • CA : ℞ فقط
  • المملكة المتحدة : POM (وصفة طبية فقط)
  • الولايات المتحدة : ℞ فقط [2]
  • الاتحاد الأوروبي : وصفة طبية فقط [3] [4]
بيانات الحركية الدوائية
التوافر البيولوجي90%
ربط البروتين55% و66% للإنانتيومرات ( R )-(+)- و( S )-(−)-، على التوالي [5]
الاسْتِقْلابالكبد (بشكل طفيف عن طريق هيدروكسيل 5 بوساطة CYP2C19 ؛ في الغالب عن طريق التحلل المائي غير الأنزيمي في مواقع الأميد الأربعة) [5]
نصف عمر الإزالة5-7.5 ساعات (تعتمد على الجرعة) [5]
إفرازالبول والبراز والسائل المنوي [5]
المعرفات
رقم CAS
  • 50-35-1 يفحصي
معرف PubChem
  • 5426
IUPHAR/BPS
  • 7327
بنك المخدرات
  • DB01041 يفحصي
كيم سبايدر
  • 5233 يفحصي
جامعة يوني
  • 4Z8R6ORS6L
كيج
  • د00754 يفحصي
تشيبي
  • تشيبي:9513 ☒ن
المختبر الكيميائي الأوروبي
  • الكيمياء الحيوية الأوروبية468 يفحصي
لوحة معلومات CompTox ( EPA )
  • رقم تعريف DTXSID9022524
بطاقة معلومات وكالة المواد الكيميائية الأوروبية100.000.029
البيانات الكيميائية والفيزيائية
صيغةج 13 ح 10 ن 2 س 4
الكتلة المولية258.233  جرام مول -1
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
كيراليتيخليط راسيمي
  • O=C1c2ccccc2C(=O)N1C3CCC(=O)NC3=O
  • InChI=1S/C13H10N2O4/c16-10-6-5-9(11(17)14-10)15-12(18)7-3-1-2-4-8(7)13(15)19/ h1-4,9h,5-6h2,(h,14,16,17) يفحصي
  • المفتاح:UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N يفحصي
 ☒نيفحصي (ما هذا؟) (تأكد)  

الثاليدوميد ، الذي يُباع تحت الأسماء التجارية كونترجان وثالوميد وغيرها، هو دواء يؤخذ عن طريق الفم ويستخدم لعلاج عدد من أنواع السرطان ( على سبيل المثال ، المايلوما المتعددة )، ومرض الطعم ضد المضيف ، والعديد من اضطرابات الجلد ( على سبيل المثال ، مضاعفات الجذام مثل آفات الجلد ). [6] [7] تم استخدام الثاليدوميد لعلاج الحالات المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية : القرحة القلاعية ، ومتلازمة الهزال المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية ، والإسهال، وساركوما كابوزي ، ولكن تم الإبلاغ عن زيادة في الحمل الفيروسي لفيروس نقص المناعة البشرية. [6]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة النعاس والطفح الجلدي والدوخة . [6] تشمل الآثار الجانبية الشديدة متلازمة انحلال الورم وجلطات الدم والاعتلال العصبي المحيطي . [8] يُعرف الثاليدوميد بأنه مادة مسببة للتشوهات الخلقية لدى البشر ويحمل مخاطر عالية للغاية للإصابة بعيوب خلقية شديدة تهدد الحياة إذا تم إعطاؤه أثناء الحمل. يسبب تشوهات هيكلية مثل عدم وجود الساقين و / أو الذراعين وغياب العظام وتشوهات الأطراف. جرعة واحدة من الثاليدوميد، بغض النظر عن الجرعة، كافية للتسبب في تأثيرات مسببة للتشوهات الخلقية . [6]

تم تسويق الثاليدوميد لأول مرة في عام 1957 في ألمانيا الغربية، حيث كان متاحًا بدون وصفة طبية . [9] [10] عند طرحه لأول مرة، تم الترويج للثاليدوميد للقلق ومشاكل النوم و"التوتر" وغثيان الصباح . [10] [11] بينما كان يُعتقد في البداية أنه آمن أثناء الحمل، نشأت مخاوف بشأن العيوب الخلقية ، مما أدى إلى إزالته من السوق في أوروبا في عام 1961. [9] [10] يُقدر العدد الإجمالي للرضع الذين تضرروا بشدة من استخدام الثاليدوميد أثناء الحمل بأكثر من 10000، وربما 20000، توفي منهم حوالي 40٪ في وقت الولادة. [6] [10] أما الناجون فقد عانوا من مشاكل في الأطراف والعين والمسالك البولية والقلب. [9] تم منع دخوله الأولي إلى السوق الأمريكية من قبل فرانسيس كيلسي ، وهي مراجع في إدارة الغذاء والدواء. [11] أدت العيوب الخلقية الناجمة عن الثاليدوميد إلى تطوير تنظيم ومراقبة الأدوية بشكل أكبر في العديد من البلدان. ​​[9] [11]

تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة في عام 1998 لاستخدامه كعلاج للسرطان. [6] وهو مدرج في قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية . [12] وهو متاح كدواء عام . [8] [13]

الاستخدامات الطبية

عبوة كبسولات الثاليدوميد

يستخدم الثاليدوميد كعلاج أولي لورم النخاع المتعدد بالاشتراك مع ديكساميثازون أو مع ميلفالان وبريدنيزون لعلاج النوبات الحادة من الحمامي العقدية الجذامية ، وكذلك للعلاج الصيانة. [ 14] [15]

ترتبط البكتيريا المسببة لمرض السل بمرض الجذام . وقد يكون الثاليدوميد مفيدًا في بعض الحالات حيث لا تكون أدوية السل القياسية والكورتيكوستيرويدات كافية لعلاج الالتهاب الشديد في الدماغ. [16] [17]

يُستخدم كعلاج من الخط الثاني لإدارة مرض الطعم ضد العائل والتهاب الفم القلاعي عند الأطفال، وقد تم وصفه لعلاج حالات أخرى عند الأطفال، بما في ذلك الحكة الشعاعية وانحلال البشرة الفقاعي ؛ الأدلة على هذه الاستخدامات ضعيفة. [18] يُنصح به فقط كعلاج من الخط الثالث في مرض الطعم ضد العائل عند البالغين بسبب نقص الفعالية والآثار الجانبية التي لوحظت في التجارب السريرية. [19] [20]

موانع الاستعمال

تترافق وصفات الثاليدوميد مع تدابير صارمة لتجنب أي احتمال لاستخدامه أثناء الحمل، ويجب تجنب الثاليدوميد لدى النساء الراغبات في الحمل. [21] في الولايات المتحدة، يُطلب من الطبيب الذي يصف الدواء التأكد من استخدام وسائل منع الحمل ، وإجراء اختبارات الحمل بانتظام. [15] [14]

الآثار السلبية

يسبب الثاليدوميد عيوب خلقية . [14] [15] [22] [23] وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) وغيرها من الهيئات التنظيمية على تسويق الدواء فقط مع تقييم المخاطر القابل للتدقيق واستراتيجية التخفيف التي تضمن أن الأشخاص الذين يستخدمون الدواء على دراية بالمخاطر وتجنب الحمل؛ وهذا ينطبق على كل من الرجال والنساء، حيث يمكن أن ينتقل الدواء في السائل المنوي . [22] [ فشل التحقق ] [21]

هناك خطر كبير من أن يسبب الثاليدوميد جلطات دموية مفرطة . هناك أيضًا خطر كبير من أن يتداخل الثاليدوميد مع إنتاج العديد من أنواع خلايا الدم الجديدة، مما يخلق خطر الإصابة بالعدوى عن طريق قلة العدلات وقلة الكريات البيض وقلة الخلايا الليمفاوية ، ومخاطر عدم تجلط الدم عن طريق قلة الصفائح الدموية . هناك أيضًا خطر الإصابة بفقر الدم بسبب نقص خلايا الدم الحمراء. يمكن أن يتسبب الدواء أيضًا في تلف الأعصاب، مما يتسبب في اعتلال الأعصاب الطرفية غير القابل للعكس . [14] [15]

يسبب الثاليدوميد العديد من الآثار القلبية الوعائية الضارة، بما في ذلك خطر الإصابة بالنوبات القلبية ، وارتفاع ضغط الدم الرئوي ، وتغيرات في نظم القلب، مثل الإغماء ، وبطء القلب ، وانسداد الأذيني البطيني . [14] [15]

يمكن أن يسبب الثاليدوميد تلف الكبد وتفاعلات جلدية شديدة مثل متلازمة ستيفنز جونسون . يميل إلى جعل الناس يشعرون بالنعاس، مما يخلق خطورة عند القيادة وتشغيل الآلات الأخرى. نظرًا لأنه يقتل الخلايا السرطانية، فقد يسبب متلازمة انحلال الورم . يمكن أن يمنع الثاليدوميد الدورة الشهرية . [14] [15]

بالإضافة إلى ذلك، تشمل الآثار الجانبية الشائعة جدًا (التي تم الإبلاغ عنها في أكثر من 10% من الأشخاص) الرعشة ، والدوخة، والوخز، والخدر، والإمساك، والوذمة الطرفية . [14] [15]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة (التي أبلغ عنها 1-10% من الأشخاص) الارتباك، والمزاج المكتئب، وانخفاض التنسيق، وفشل القلب، وصعوبة التنفس، ومرض الرئة الخلالي، والتهاب الرئة، والقيء، وجفاف الفم، والطفح الجلدي، وجفاف الجلد، والحمى، والضعف، والشعور بالإعياء. [14] [15]

التفاعلات

لا توجد تفاعلات دوائية حركية متوقعة بين الثاليدوميد والأدوية الأخرى بسبب تأثيراته المحايدة على بروتين سكري P وعائلة السيتوكروم P450 . قد يتفاعل مع المهدئات بسبب تأثيره المهدئ والعوامل المسببة لبطء القلب، مثل حاصرات بيتا، بسبب تأثيراته المسببة لبطء القلب. قد يزداد خطر الاعتلال العصبي المحيطي عن طريق العلاج المصاحب للثاليدوميد مع عوامل أخرى معروفة بأنها تسبب الاعتلال العصبي المحيطي. [24] يبدو أن خطر الانسداد الوريدي الوريدي بالثاليدوميد يزداد عندما يتم علاج المرضى بوسائل منع الحمل الفموية أو غيرها من العوامل السامة للخلايا (بما في ذلك الدوكسوروبيسين والميلفالان ) في وقت واحد. قد يتداخل الثاليدوميد مع وسائل منع الحمل المختلفة، وبالتالي يُنصح النساء في سن الإنجاب باستخدام وسيلتين مختلفتين على الأقل من وسائل منع الحمل لضمان عدم الحمل أثناء تناول الثاليدوميد. [14] [15] [24]

جرعة زائدة

اعتبارًا من عام 2013، تم الإبلاغ عن ثماني عشرة حالة من حالات الجرعات الزائدة بجرعات تصل إلى 14.4 جرامًا، ولم تكن أي منها مميتة. [24] لا يوجد ترياق محدد للجرعة الزائدة والعلاج داعم بحت . [ 24]

علم الأدوية

لم تكن الآلية الدقيقة لعمل الثاليدوميد معروفة حتى القرن الحادي والعشرين، [25] على الرغم من أن الجهود المبذولة لتحديد عمل الثاليدوميد المسبب للتشوهات قد أدت إلى ظهور أكثر من 2000 ورقة بحثية واقتراح 15 أو 16 آلية محتملة بحلول عام 2000. [26] ومن المعروف الآن أن الآلية الأساسية لعمل الثاليدوميد ونظائره في كل من تأثيراتها المضادة للسرطان والتشوهات هي منظمات ليجاز سيريبلون E3 . [25] [27] [28] [29]

يرتبط الثاليدوميد أيضًا بمستقبلات الأندروجين ويعمل كمضاد لها ، وبالتالي فهو مضاد للأندروجين غير الستيرويدي بقدرة معينة. [30] وفقًا لذلك، يمكن أن يسبب تضخم الثدي والخلل الجنسي كآثار جانبية عند الرجال. [31]

الكيرالية والنشاط البيولوجي

يتم توفير الثاليدوميد كمزيج راسيمي من اثنين من المتضادات الضوئية ؛ وفي حين أن هناك تقارير تفيد بأن أحد المتضادات الضوئية فقط قد يسبب عيوبًا خلقية، فإن الجسم يحول كل متضادات ضوئية إلى الأخرى من خلال آليات غير مفهومة جيدًا. [22] يتمتع المتضادات الضوئية (R) بالتأثير المهدئ المطلوب بينما يحمل المتضادات الضوئية (S) تأثيرًا سامًا للجنين ومسببًا للتشوهات. إن محاولة استخراج الثاليدوميد R فقط لا تزيل خطر العيوب الخلقية، حيث تم إثبات أن الثاليدوميد R "الآمن" يخضع لانعكاس كيرالي في الجسم الحي إلى الثاليدوميد S "المسبب للتشوهات" . في ظل الظروف البيولوجية، تتحول المتضادات الضوئية ( انعكاس كيرالي ثنائي الاتجاه - (R)- إلى (S)- والعكس صحيح). [32] [33]

كيمياء

المتماثلان الضوئيان للثاليدوميد:
على اليسار: ( S )-(−)-ثاليدوميد
على اليمين: ( R )-(+)-ثاليدوميد

الثاليدوميد هو مركب راسيمي ؛ في حين أن الثاليدوميد S هو الشكل النشط بيولوجيًا للجزيء، يمكن أن تتفاعل المتماثلات الفراغية الفردية مع بعضها البعض بسبب الهيدروجين الحمضي في المركز الكيرالي ، وهو الكربون في حلقة الجلوتاريميد المرتبطة ببديل الفثاليميد . يمكن أن تحدث عملية التفاعل الفراغي في الجسم الحي . [5] [34] [35] [36] تسمى عملية تحويل أحد المتماثلات الفراغية إلى نسخته المرآة دون أي تغيير آخر في الجزيء بالانعكاس الكيرالي. [37]

قامت شركة سيلجين كوربوريشن في الأصل بتصنيع الثاليدوميد باستخدام تسلسل من ثلاث خطوات يبدأ بمعالجة حمض الجلوتاميك- L ، ولكن تم إصلاح ذلك منذ ذلك الحين باستخدام L -glutamine . [38] كما هو موضح في الصورة أدناه، يمكن أن يتفاعل N -carbethoxyphthalimide (1) مع L -glutamine لإنتاج N -phthaloyl- L -glutamine (2). يحدث تكوين حلقة N -phthaloyl- L -glutamine باستخدام carbonyldiimidazole ، والذي ينتج بعد ذلك الثاليدوميد (3). [38] أسفرت الطريقة الأصلية لشركة سيلجين كوربوريشن عن إنتاج 31٪ من S -thalidomide، في حين أن التخليق المكون من خطوتين ينتج 85-93٪ من المنتج وهو نقي بنسبة 99٪.

في عام 2023، تم الإبلاغ عن أن أنهدريد الفثاليك و L- جلوتامين في ظل ظروف مناسبة يمكن أن يتفاعلا مباشرة لتكوين الثاليدوميد. في الإجراء، يتم طحن أنهدريد الفثاليك و L- جلوتامين وإضافتهما إلى مذيب التولوين . يتم إعادة تسخين المحلول، جنبًا إلى جنب مع ثلاثي إيثيل أمين وأنهدريد الأسيتيك ، عند درجة حرارة ~110 درجة مئوية لمدة 9 ساعات؛ بعد ذلك يمر المحلول بإجراء ترشيح بسيط بالتفريغ للحصول على المنتج. [39]

تخليق الثاليدوميد على خطوتين بواسطة مولر وآخرين

تاريخ

في عام 1952، تم تصنيع الثاليدوميد بواسطة شركة صناعة الكيماويات في بازل ، ولكن تبين أنه "ليس له تأثير على الحيوانات" وتم التخلص منه على هذا الأساس. [40] في عام 1957، استحوذت عليها شركة Chemie Grünenthal في ألمانيا. [40] تأسست الشركة الألمانية كشركة لصناعة الصابون بعد انتهاء الحرب العالمية الثانية، لتلبية الحاجة الملحة للسوق للمضادات الحيوية. [41] تم تعيين هاينريش موكتر [42] لرئاسة برنامج الاكتشاف بناءً على خبرته في العمل مع أبحاث الجيش الألماني المضادة للفيروسات. أثناء تحضير الكواشف للعمل، عزل مساعد موكتر فيلهلم كونز منتجًا ثانويًا تم التعرف عليه من قبل عالم الأدوية هربرت كيلر على أنه نظير للجلوتيثيميد ، وهو مهدئ . تحول عمل الكيمياء الطبية إلى تحسين المركب الرئيسي إلى دواء مناسب: وكانت النتيجة الثاليدوميد. تم فحص السمية في العديد من الحيوانات، وتم تقديم الدواء في عام 1956 كمهدئ، ولكن لم يتم اختباره على النساء الحوامل. [43]

وجد الباحثون في شركة Chemie Grünenthal أن الثاليدوميد كان مضادًا للقيء فعالًا بشكل خاص وكان له تأثير مثبط على غثيان الصباح . [44] في 1 أكتوبر 1957، أطلقت الشركة الثاليدوميد وبدأت في تسويقه تحت الاسم التجاري Contergan. [45] [46] تم إعلانه "دواءً عجيبًا" للأرق والسعال ونزلات البرد والصداع. [47]

خلال تلك الفترة، لم يكن استخدام الأدوية أثناء الحمل خاضعًا لرقابة صارمة، ولم يتم اختبار الأدوية بدقة بحثًا عن الضرر المحتمل للجنين . [ 44] تناولت آلاف النساء الحوامل الدواء لتخفيف أعراضهن. في وقت تطوير الدواء، لم يعتقد العلماء أن أي دواء تتناوله امرأة حامل يمكن أن يمر عبر حاجز المشيمة ويضر بالجنين النامي. [48] سرعان ما ظهرت تقارير عن تشوهات في الأطفال الذين يولدون لأمهات يستخدمن الثاليدوميد. في أواخر عام 1959، لوحظ أن التهاب الأعصاب الطرفية يتطور لدى المرضى الذين تناولوا الدواء على مدى فترة من الزمن، ولم يتوقف توفير الثاليدوميد بدون وصفة طبية إلا بعد هذه النقطة. [49]

على الرغم من اعتباره آمنًا في البداية، إلا أن الدواء كان مسؤولاً عن تشوهات خلقية في الأطفال الذين ولدوا بعد أن استخدمته أمهاتهم أثناء الحمل، قبل الثلث الثالث من الحمل. في نوفمبر 1961، تم سحب الثاليدوميد من السوق بسبب الضغط الهائل من الصحافة والجمهور. [50] يقدر الخبراء أن الثاليدوميد أدى إلى وفاة ما يقرب من 2000 طفل وعيوب خلقية خطيرة في أكثر من 10000 طفل، وأكثر من نصفهم في ألمانيا الغربية. [51] لم توافق السلطات التنظيمية في ألمانيا الشرقية على الثاليدوميد أبدًا. [52] كان أحد أسباب الآثار الجانبية غير الملحوظة في البداية للدواء والموافقة اللاحقة في ألمانيا الغربية هو أنه في ذلك الوقت لم يكن من الضروري اختبار الأدوية بحثًا عن التأثيرات المسخية. تم اختبارها بحثًا عن السمية على القوارض فقط، كما كان معتادًا في ذلك الوقت. [53]

في المملكة المتحدة، قامت شركة الأدوية البريطانية The Distillers Company (Biochemicals) Ltd، وهي شركة تابعة لشركة Distillers Co. Ltd (الآن جزء من Diageo plc )، بتسويق الثاليدوميد في جميع أنحاء المملكة المتحدة وأستراليا ونيوزيلندا، تحت الاسم التجاري Distaval، كعلاج لغثيان الصباح . زعم إعلانهم أن "Distaval يمكن إعطاؤه بأمان تام للنساء الحوامل والمرضعات دون أي آثار ضارة على الأم أو الطفل ... تم وصف Distaval الآمن بشكل استثنائي لمدة ثلاث سنوات تقريبًا في هذا البلد." [52] وعلى مستوى العالم، بدأت المزيد من شركات الأدوية في إنتاج وتسويق الدواء بموجب ترخيص من Chemie Grünenthal. وبحلول منتصف الخمسينيات من القرن الماضي، كانت 14 شركة أدوية تسوق الثاليدوميد في 46 دولة تحت 37 اسمًا تجاريًا مختلفًا على الأقل.

في الولايات المتحدة، اتصل ممثلو شركة كيمي جرونينثال بشركة سميث كلاين آند فرينش (SKF)، والتي تُعرف الآن باسم جلاكسو سميث كلاين ، بطلب لتسويق وتوزيع الدواء في أمريكا الشمالية. تُظهر مذكرة أعيد اكتشافها في عام 2010 في أرشيفات إدارة الغذاء والدواء أنه في عامي 1956 و1957، كجزء من نهج الترخيص الداخلي، أجرى سميث وكلاين وفرينش اختبارات على الحيوانات وأجروا تجربة سريرية للدواء في الولايات المتحدة شملت 875 شخصًا، بما في ذلك النساء الحوامل. [54] في عام 1956، لاحظ الباحثون المشاركون في التجارب السريرية في شركة كيمي جرونينثال أنه حتى عند استخدامه بجرعات عالية جدًا، لا يمكن للثاليدوميد أن يحفز النوم لدى الفئران. [ بحاجة لمصدر ] عند إعطائه بجرعات أكبر من تلك التي ادعت شركة كيمي جرونينثال أنها "محفزة للنوم" بما يتراوح بين 50 إلى 650 مرة، لا يزال الباحثون غير قادرين على تحقيق التأثير المنوم في الحيوانات كما كان له على البشر. [ بحاجة لمصدر ] بعد الانتهاء من التجربة، واستنادًا إلى أسباب ظلت مخفية لعقود من الزمن، رفضت شركة SKF تسويق الدواء تجاريًا. في عام 1958، توصلت شركة Chemie Grünenthal إلى اتفاق مع شركة William S. Merrell في سينسيناتي، أوهايو ( لاحقًا Richardson-Merrell ، وهي الآن جزء من شركة Sanofi )، لتسويق وتوزيع الثاليدوميد في جميع أنحاء الولايات المتحدة. [52]

رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة على تسويق وتوزيع الثاليدوميد. ومع ذلك، تم توزيع الدواء بكميات كبيرة لأغراض الاختبار، بعد أن تقدم الموزع والمصنع الأمريكي ريتشاردسون ميريل بطلب للحصول على موافقته في سبتمبر 1960. [ بحاجة لمصدر ] لم يعتمد المسؤول المسؤول عن مراجعة إدارة الغذاء والدواء، فرانسيس أولدهام كيلسي ، على معلومات من الشركة، والتي لم تتضمن أي نتائج اختبار. تم استدعاء ريتشاردسون ميريل لإجراء الاختبارات والإبلاغ عن النتائج. طلبت الشركة الموافقة ست مرات، وتم رفضها في كل مرة. أسفر التوزيع "للاختبار" عن ولادة 17 طفلاً في الولايات المتحدة بتشوهات ناجمة عن الثاليدوميد. حصلت أولدهام كيلسي على جائزة الرئيس للخدمة المدنية الفيدرالية المتميزة من الرئيس كينيدي في عام 1962 لعدم السماح بالموافقة على بيع الثاليدوميد في الولايات المتحدة. كما تم إدخالها إلى قاعة المشاهير الوطنية للمرأة في عام 2000. [55]

وافقت إدارة الغذاء والدواء الكندية على بيع الثاليدوميد بوصفة طبية في نوفمبر 1960. [56] تم بيع العديد من الأشكال المختلفة: تم طرح Kevadon، الذي أنتجته شركة William S. Merrell التي تسعى للحصول على موافقة على منتج الثاليدوميد الخاص بها، في السوق في أبريل 1961، وتم طرح البديل الأكثر شيوعًا (Talimol من Horner) في السوق في 23 أكتوبر من نفس العام. [57] بعد شهرين من طرح Talimol للبيع، أرسلت شركات الأدوية رسائل إلى الأطباء تحذرهم من خطر العيوب الخلقية. [57] لم يتم حظر كلا العقارين من السوق الكندية من قبل الإدارة حتى مارس 1962، وبعد ذلك بوقت قصير تم تحذير الأطباء من تدمير إمداداتهم. [57]

علاج الجذام

في عام 1964، أعطى الطبيب الإسرائيلي جاكوب شيسكين الثاليدوميد لمريض مصاب بالجذام في حالة حرجة . أصيب المريض بالتهاب الجلد العقدي الجذامي (ENL)، وهو حالة جلدية مؤلمة، وهي واحدة من مضاعفات الجذام. حاول العلاج على الرغم من حظر استخدام الثاليدوميد، وكانت النتائج مواتية: نام المريض لساعات وكان قادرًا على النهوض من السرير دون مساعدة عند الاستيقاظ. وسرعان ما تلت ذلك تجربة سريرية لدراسة استخدام الثاليدوميد في الجذام. [58]

لقد استخدم الأطباء البرازيليون الثاليدوميد كدواء مفضل لعلاج ENL الشديد منذ عام 1965، وبحلول عام 1996، تم تسجيل ما لا يقل عن 33 حالة من اعتلال الجنين بالثاليدوميد لدى الأشخاص الذين ولدوا في البرازيل بعد عام 1965. [59] منذ عام 1994، تم التحكم بشكل صارم في إنتاج وتوزيع ووصف الثاليدوميد، مما يتطلب من النساء استخدام شكلين من وسائل منع الحمل والخضوع لاختبارات الحمل المنتظمة. وعلى الرغم من ذلك، استمرت حالات اعتلال الجنين بالثاليدوميد، [60] [61] مع تحديد ما لا يقل عن 100 حالة في البرازيل بين عامي 2005 و2010. [62] تم توزيع 5.8 مليون حبة ثاليدوميد في جميع أنحاء البرازيل في هذه الفترة الزمنية، إلى حد كبير على البرازيليين الفقراء في المناطق التي لا تتوفر فيها سوى القليل من الرعاية الصحية، وقد حدثت هذه الحالات على الرغم من الضوابط.

في عام 1998، وافقت إدارة الغذاء والدواء على استخدام الدواء في علاج ENL. [63] ونظرًا لاحتمالية تسبب الثاليدوميد في حدوث عيوب خلقية، فلا يجوز توزيع الدواء إلا في ظل ظروف خاضعة لرقابة مشددة. وقد طلبت إدارة الغذاء والدواء من شركة سيلجين كوربوريشن ، التي خططت لتسويق الثاليدوميد تحت الاسم التجاري ثالوميد ، إنشاء نظام لبرنامج مراقبة سلامة وصف الثاليدوميد (STEPS). وتشمل الشروط المطلوبة بموجب البرنامج تقييد حقوق الوصفات الطبية والصرف على الأطباء والصيدليات المصرح لهم فقط، والاحتفاظ بسجل لجميع المرضى الذين وصف لهم الثاليدوميد، وتوفير تثقيف مكثف للمرضى حول المخاطر المرتبطة بالدواء، وتوفير اختبارات الحمل الدورية للنساء اللاتي يتناولن الدواء. [63]

في عام 2010، ذكرت منظمة الصحة العالمية أنها لا توصي باستخدام الثاليدوميد لعلاج الجذام بسبب صعوبة التحكم في استخدامه بشكل كافٍ، وبسبب توافر الكلوفازيمين . [64]

علاج السرطان

بعد وقت قصير من التعرف على الخواص المسببة للتشوهات الخلقية للثاليدوميد في منتصف الستينيات، تم استكشاف إمكاناته المضادة للسرطان وأُجريت تجربتان سريريتان على أشخاص مصابين بالسرطان المتقدم، بما في ذلك بعض الأشخاص المصابين بالورم النقوي المتعدد؛ وكانت التجارب غير حاسمة. [65]

لم يتم إجراء الكثير من العمل الإضافي على الثاليدوميد في علاج السرطان حتى تسعينيات القرن العشرين. [65]

كان جوداه فوكمان رائدًا في الدراسات حول دور تكوين الأوعية الدموية (تكاثر ونمو الأوعية الدموية) في تطور السرطان، وفي أوائل السبعينيات أظهر أن الأورام الصلبة لا يمكن أن تتوسع بدونها. [66] [67] في عام 1993 فاجأ العالم العلمي بافتراض أن الأمر نفسه ينطبق على سرطانات الدم ، [68] وفي العام التالي نشر عملًا يُظهر أن المؤشر الحيوي لتكوين الأوعية الدموية كان أعلى لدى جميع الأشخاص المصابين بالسرطان، ولكنه مرتفع بشكل خاص لدى الأشخاص المصابين بسرطانات الدم، وظهرت أدلة أخرى أيضًا. [69] وفي الوقت نفسه، اكتشف أحد أعضاء مختبره، روبرت داماتو، الذي كان يبحث عن مثبطات تكوين الأوعية الدموية ، في عام 1994 أن الثاليدوميد يثبط تكوين الأوعية الدموية [70] وكان فعالًا في قمع نمو الورم لدى الأرانب. [71] في ذلك الوقت تقريبًا، اتصلت زوجة رجل كان يحتضر بسبب ورم النخاع المتعدد والذي فشلت العلاجات القياسية معه، بفولكمان لتسأله عن أفكاره المضادة لتكوين الأوعية الدموية. [67] أقنع فولكمان طبيب المريض بتجربة الثاليدوميد، وأجرى ذلك الطبيب تجربة سريرية للثاليدوميد على الأشخاص المصابين بورم النخاع المتعدد حيث استجاب حوالي ثلث الأشخاص للعلاج. [67] نُشرت نتائج تلك التجربة في مجلة نيو إنجلاند الطبية في عام 1999. [67] [72]

بعد المزيد من العمل الذي قامت به شركة سيلجين وغيرها، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2006 موافقة سريعة على استخدام الثاليدوميد بالاشتراك مع ديكساميثازون لعلاج مرضى الورم النقوي المتعدد الذين تم تشخيصهم حديثًا . [67] [73]

كما تم تقييم ما إذا كان من الممكن الجمع بين الثاليدوميد والميلفالان والبريدنيزون للمرضى المصابين بالورم النقوي المتعدد. من المحتمل أن يؤدي هذا الجمع بين الأدوية إلى زيادة معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام. [74]

المجتمع والثقافة

أزمة العيوب الخلقية

طفل ولد لأم تناولت الثاليدوميد أثناء الحمل

في أواخر الخمسينيات وأوائل الستينيات، وُلد أكثر من 10000 طفل في 46 دولة بتشوهات، مثل خلل تنسج الأطراف ، نتيجة لاستخدام الثاليدوميد. [75] تعتمد شدة التشوهات وموقعها على عدد الأيام التي مرت بها الأم في الحمل قبل بدء العلاج، مع حدوث نافذة حساسة للوقت تقريبًا بين اليوم العشرين واليوم السادس والثلاثين بعد الإخصاب. [51] يتسبب تناول الثاليدوميد في اليوم العشرين من الحمل في تلف مركزي في الدماغ، وفي اليوم الحادي والعشرين يتسبب في تلف العينين، وفي اليوم الثاني والعشرين يتسبب في تلف الأذنين والوجه، وفي اليوم الرابع والعشرين يتسبب في تلف الذراعين والساقين إذا تم تناوله حتى اليوم الثامن والعشرين.

لا يُعرف على وجه التحديد عدد ضحايا العقار على مستوى العالم، على الرغم من أن التقديرات تتراوح بين 10 آلاف إلى 20 ألف ضحية. [76] وعلى الرغم من الآثار الجانبية، فقد تم بيع الثاليدوميد في الصيدليات في كندا حتى عام 1962. [57] [77]

حالات بارزة

نيكو فون جلاسو، مخرج أفلام ألماني
  • لورين ميرسر ، الحائزة على وسام الإمبراطورية البريطانية من المملكة المتحدة، والتي ولدت بتشوهات في الذراعين والساقين، هي الناجية الوحيدة من الثاليدوميد التي حملت الشعلة الأولمبية. [78]
  • توماس كواستوف ، باريتون باس مشهور عالميًا، يصف نفسه: "طوله 1.34 مترًا، ذراعان قصيرتان، سبعة أصابع - أربعة في اليمين، وثلاثة في اليسار - رأس كبير، جيد التكوين نسبيًا، عيون بنية، شفاه مميزة؛ المهنة: مغني". [79]
  • أنتج نيكو فون جلاسو فيلمًا وثائقيًا بعنوان "لا أحد مثالي" ، استنادًا إلى حياة 12 شخصًا تأثروا بالمخدرات، والذي تم إصداره في عام 2008. [80] [81]
  • قادت ميرسيدس بينيجبي ، المولودة بتشوهات خلقية في كلا الذراعين، حملة ناجحة للحصول على تعويضات من حكومتها للكنديين الذين تأثروا بالثاليدوميد. [82]
  • مات فريزر ، الذي ولد بتشوهات خلقية في الذراعين، هو موسيقي روك وممثل وكاتب وفنان أداء إنجليزي. أنتج فيلمًا وثائقيًا تلفزيونيًا عام 2002 بعنوان "Born Freak"، والذي تناول هذا التقليد التاريخي وأهميته بالنسبة للمؤدين المعاقين المعاصرين. أصبح هذا العمل موضوعًا للتحليل الأكاديمي في مجال دراسات الإعاقة. [83]
  • ولدت سو كينت عام 1963 بتشوهات في كلا الذراعين، وطولها ثماني بوصات، ولا إبهام، وسبعة أصابع - ثلاثة في يد واحدة، وأربعة في اليد الأخرى - ظهرت كمقدمة في برنامج تلفزيوني على قناة بي بي سي بعنوان عالم البستاني منذ عام 2020، حيث أظهرت قدرتها على البستنة باستخدام قدميها وأصابع قدميها حيث يستخدم الآخرون أيديهم. [84]
  • كريستيان لور ، المولود عام 1962، مصاب بفقدان الطرف في كلتا الذراعين والساقين، هو سياسي سويسري خدم لمدة 14 عامًا في الهيئة التشريعية في كانتون تورجاو بما في ذلك عامين كرئيس لها وكان عضوًا في الهيئة التشريعية الوطنية منذ عام 2011.

تغيير في لوائح الأدوية

دفعت الكارثة العديد من البلدان إلى إدخال قواعد أكثر صرامة لاختبار وترخيص الأدوية، مثل تعديل كوفوفر هاريس لعام 1962 [85] (الولايات المتحدة)، والتوجيه 65/65/EEC1 (الاتحاد الأوروبي) لعام 1965، [86] وقانون الأدوية لعام 1968 (المملكة المتحدة). [87] [88] في الولايات المتحدة، عززت اللوائح الجديدة إدارة الغذاء والدواء، من بين طرق أخرى، من خلال مطالبة المتقدمين بإثبات الفعالية والإفصاح عن جميع الآثار الجانبية التي واجهتهم في الاختبار. [75] بدأت إدارة الغذاء والدواء بعد ذلك في تنفيذ دراسة فعالية الدواء لإعادة تصنيف الأدوية الموجودة بالفعل في السوق.

التأثير على الأبحاث التي تشمل النساء

في عام 1977، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إرشادات للتجارب السريرية استبعدت النساء "القادرات على الإنجاب" من المراحل المبكرة لمعظم التجارب السريرية، مما أدى عمليًا إلى استبعادهن من مراحل التجارب اللاحقة أيضًا. [89] تم تنفيذ إرشادات إدارة الغذاء والدواء لعام 1977 هذه استجابة لمناخ الحماية الناجم عن مأساة الثاليدوميد. [89] في الثمانينيات، خلصت فرقة عمل أمريكية معنية بصحة المرأة إلى أن الافتقار إلى أبحاث صحة المرأة (جزئيًا بسبب إرشادات إدارة الغذاء والدواء) قد أضر بكمية ونوعية المعلومات المتاحة حول الأمراض والعلاجات التي تؤثر على النساء. [89] أدى هذا إلى سياسة المعهد الوطني للصحة التي تنص على أنه يجب إدراج النساء، عندما يكون ذلك مفيدًا، في التجارب السريرية. [89]

جودة الحياة

في الستينيات، تم تسويق الثاليدوميد بنجاح كبديل أكثر أمانًا للباربيتورات . وبفضل حملة تسويقية ناجحة، تم استخدام الثاليدوميد على نطاق واسع من قبل النساء الحوامل خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل. ومع ذلك، فإن الثاليدوميد مادة مشوهة ، وكانت نسبة من الأطفال الذين ولدوا خلال الستينيات مصابين باعتلال الجنين بالثاليدوميد (TE). [90] ومن بين هؤلاء الأطفال الذين ولدوا باعتلال الجنين بالثاليدوميد، "مات حوالي 40٪ منهم قبل عيد ميلادهم الأول". [91] الأفراد الناجون هم الآن في منتصف العمر ويبلغون عن مواجهة تحديات (جسدية ونفسية واجتماعية واقتصادية) تتعلق باعتلال الجنين بالثاليدوميد.

يعاني الأفراد المولودون بـ TE بشكل متكرر من مجموعة واسعة من المشكلات الصحية الثانوية لـ TE. تشمل هذه الحالات الصحية كل من الحالات الجسدية والنفسية. عند مقارنتها بأفراد من ملفات تعريف ديموغرافية مماثلة، يبلغ أولئك الذين ولدوا بـ TE عن رضا أقل عن جودة حياتهم وصحتهم العامة. [90] يمكن أن يكون الوصول إلى خدمات الرعاية الصحية أيضًا تحديًا لهؤلاء الأشخاص، وقد واجهت النساء على وجه الخصوص صعوبة في تحديد المتخصصين في الرعاية الصحية الذين يمكنهم فهم وتبني احتياجاتهم. [91]

الأسماء التجارية

تشمل الأسماء التجارية Contergan و Thalomid و Talidex و Talizer و Neurosedyn و Distaval وغيرها الكثير. [7]

بحث

تركزت جهود البحث على تحديد كيفية تسبب الثاليدوميد في العيوب الخلقية وأنشطته الأخرى في جسم الإنسان، والجهود المبذولة لتطوير نظائر أكثر أمانًا، والجهود المبذولة لإيجاد استخدامات أخرى للثاليدوميد.

نظائر الثاليدوميد

أدى استكشاف الأنشطة المضادة لتكوين الأوعية الدموية وتعديل المناعة للثاليدوميد إلى دراسة وإنشاء نظائر الثاليدوميد . [92] [93] رعت شركة سيلجين العديد من التجارب السريرية باستخدام نظائر الثاليدوميد، مثل ليناليدوميد ، والتي تكون أقوى بكثير ولها آثار جانبية أقل - باستثناء تثبيط نخاع العظم الأكبر . [94] في عام 2005، حصلت شركة سيلجين على موافقة إدارة الغذاء والدواء على ليناليدوميد (ريفليميد) كأول مشتق مفيد تجاريًا. يتوفر ريفليميد فقط في بيئة توزيع مقيدة لتجنب استخدامه أثناء الحمل. يتم إجراء المزيد من الدراسات للعثور على مركبات أكثر أمانًا ذات صفات مفيدة. تمت الموافقة الآن على نظير آخر أكثر قوة، بوماليدوميد ، من قبل إدارة الغذاء والدواء. [95] بالإضافة إلى ذلك، تمت الموافقة على أبريميلاست من قبل إدارة الغذاء والدواء في مارس 2014. يمكن استخدام نظائر الثاليدوميد هذه لعلاج أمراض مختلفة، أو استخدامها في نظام لمحاربة حالتين. [96]

تحول الاهتمام إلى بوماليدوميد ، وهو مشتق من الثاليدوميد يتم تسويقه بواسطة شركة سيلجين . وهو عامل مضاد لتكوين الأوعية الدموية نشط للغاية [93] ويعمل أيضًا كمنظم للمناعة . تمت الموافقة على بوماليدوميد في فبراير 2013 من قبل إدارة الغذاء والدواء كعلاج لورم النخاع المتعدد المتكرر والمقاوم . [97] حصل على موافقة مماثلة من المفوضية الأوروبية في أغسطس 2013، ومن المتوقع تسويقه في أوروبا تحت الاسم التجاري Imnovid . [98]

البحوث السريرية

لا يوجد دليل قاطع على أن الثاليدوميد أو الليناليدوميد مفيدان في إحداث أو الحفاظ على الشفاء من مرض كرون. [99] [100]

تمت دراسة الثاليدوميد في تجربة المرحلة الثانية لعلاج ساركوما كابوزي ، وهو سرطان نادر يصيب الأنسجة الرخوة ويُرى عادةً لدى الأشخاص الذين يعانون من ضعف المناعة، ويحدث بسبب فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي (KSHV). [101] [44]

مراجع

  1. ^ "ثاليدوميد" . قاموس أكسفورد الإنجليزي (الطبعة الإلكترونية). مطبعة جامعة أكسفورد . (يشترط الاشتراك أو العضوية في المؤسسة المشاركة.)
  2. ^ "كبسولة ثالوميد- ثاليدوميد". ديلي ميد . 11 مارس 2021. مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2022. استرجاع 21 أكتوبر 2022 .
  3. ^ "Thalidomide BMS EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية . 17 سبتمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2022. تم الاسترجاع 21 أكتوبر 2022 .
  4. ^ "Thalidomide Lipomed EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية . 18 يوليو 2022. مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2022. تم الاسترجاع 21 أكتوبر 2022 .
  5. ^ abcde Teo SK, Colburn WA, Tracewell WG, Kook KA, Stirling DI, Jaworsky MS, et al. (2004). "الدوائية السريرية للثاليدوميد". الحركية السريرية . 43 (5): 311–27. doi :10.2165/00003088-200443050-00004. PMID  15080764. S2CID  37728304.
  6. ^ abcdef "Thalidomide Monograph for Professionals". Drugs.com . 7 أبريل 2023.تم التحديث حسب الحاجة.
  7. ^ ab "Thalidomide | C13H10N2O4". PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ، المكتبة الوطنية للطب . CID 5426. مؤرشف من الأصل في 13 فبراير 2023. تم الاسترجاع في 13 فبراير 2023 .
  8. ^ ab الصيغة الوطنية البريطانية: BNF 76 (الطبعة 76). دار النشر الصيدلانية. 2018. ص 936. ISBN 9780857113382.
  9. ^ abcd Cuthbert A (2003). The Oxford Companion to the Body . Oxford University Press. p. 682. doi :10.1093/acref/9780198524038.001.0001. ISBN 9780198524038.
  10. ^ abcd Miller MT (1991). "اعتلال الجنين الناتج عن الثاليدوميد: نموذج لدراسة الحول الأفقي الخلقي المصاحب". معاملات الجمعية الأمريكية لطب العيون . 89 : 623–74. PMC 1298636. PMID  1808819 . 
  11. ^ abc Loue S, Sajatovic M (2004). موسوعة صحة المرأة. Springer Science & Business Media. ص. 644. ISBN 9780306480737. تم أرشفة من الأصل في 15 نوفمبر 2021 . تم استرجاعه في 25 أغسطس 2020 .
  12. ^ منظمة الصحة العالمية (2021). قائمة نموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الثانية والعشرون . جنيف: منظمة الصحة العالمية . hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  13. ^ "أولى الموافقات على الأدوية الجنيسة". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 30 مايو 2023. مؤرشف من الأصل في 30 يونيو 2023. تم الاسترجاع 30 يونيو 2023 .
  14. ^ abcdefghi "Thalidomide Celgene 50 mg Hard Capsules - Summary of Product Characteristics". UK Electronic Medicines Compendium. January 2017. مؤرشف من الأصل في 30 أغسطس 2018. تم الاسترجاع في 26 يونيو 2017 .
  15. ^ abcdefghi "US Thalomid label" (PDF) . FDA. January 2017. مؤرشف من الأصل (PDF) في 10 يوليو 2017 . تم الاسترجاع في 26 يونيو 2017 .للاطلاع على تحديثات الملصق، راجع "صفحة مؤشر إدارة الغذاء والدواء لـ NDA 020785". مؤرشف من الأصل في 29 يونيو 2017.
  16. ^ Buonsenso D, Serranti D, Valentini P (أكتوبر 2010). "إدارة مرض السل في الجهاز العصبي المركزي عند الأطفال: الضوء والظل" (PDF) . المجلة الأوروبية للعلوم الطبية والصيدلانية . 14 (10): 845–53. PMID  21222370. مؤرشف من الأصل (PDF) في 18 أغسطس 2016.
  17. ^ van Toorn R, Solomons R (مارس 2014). "تحديث حول تشخيص وإدارة التهاب السحايا السلي عند الأطفال". ندوات في طب الأعصاب عند الأطفال . 21 (1): 12–8. doi :10.1016/j.spen.2014.01.006. PMID  24655399.
  18. ^ Yang CS, Kim C, Antaya RJ (أبريل 2015). "مراجعة استخدام الثاليدوميد في فئة الأطفال". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 72 (4): 703-11. doi :10.1016/j.jaad.2015.01.002. PMID  25617013.
  19. ^ Wolff D, Gerbitz A, Ayuk F, Kiani A, Hildebrandt GC, Vogelsang GB, et al. (ديسمبر 2010). "مؤتمر الإجماع حول الممارسة السريرية في مرض الطعم ضد المضيف المزمن (GVHD): العلاج الأولي والموضعي لمرض الطعم ضد المضيف المزمن". علم الأحياء لزراعة الدم والنخاع . 16 (12): 1611–28. doi : 10.1016/j.bbmt.2010.06.015 . PMID  20601036. مؤرشف من الأصل في 29 أغسطس 2021. تم الاسترجاع في 26 يونيو 2017 .
  20. ^ Wolff D, Schleuning M, von Harsdorf S, Bacher U, Gerbitz A, Stadler M, et al. (January 2011). "Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease". علم الأحياء لزراعة الدم والنخاع . 17 (1): 1–17. doi : 10.1016/j.bbmt.2010.05.011 . PMID  20685255. مؤرشف من الأصل في 29 أغسطس 2021. تم الاسترجاع في 26 يونيو 2017 .
  21. ^ ab Bermas BL (أبريل 2020). "السلامة الأبوية للأدوية المضادة للروماتيزم". أفضل الممارسات والبحوث. طب النساء والتوليد السريري . 64 : 77-84. doi :10.1016/j.bpobgyn.2019.09.004. PMID  31727565. S2CID  208034967.
  22. ^ abc Smith SW (يوليو 2009). "علم السموم الكيرالي: إنه نفس الشيء... مختلف فقط". علوم السموم . 110 (1): 4-30. doi : 10.1093/toxsci/kfp097 . PMID  19414517.
  23. ^ أناستاس، بي تي؛ وارنر، جيه سي الكيمياء الخضراء: النظرية والتطبيق، ص3
  24. ^ abcd "THALOMID® CAPSULES" (PDF) . TGA eBusiness Services . Celgene Pty Limited. 21 يونيو 2013. مؤرشف من الأصل في 4 سبتمبر 2015 . تم الاسترجاع في 17 يناير 2014 .
  25. ^ ab Yamamoto J, Ito T, Yamaguchi Y, Handa H (أغسطس 2022). "اكتشاف CRBN كهدف للثاليدوميد: اختراق للتقدم في تطوير مُحللات البروتين". مراجعات الجمعية الكيميائية . 51 (15): 6234–6250. doi : 10.1039/D2CS00116K . PMID  35796627. S2CID  250337170.
  26. ^ Stephens TD, Bunde CJ, Fillmore BJ (يونيو 2000). "Mechanism of action in thalidomide teratogenesis". Biochemical Pharmacology . 59 (12): 1489–1499. doi :10.1016/S0006-2952(99)00388-3. PMID  10799645.
  27. ^ إيتو ت، هاندا هـ (11 يونيو 2020). "الآليات الجزيئية للثاليدوميد ومشتقاته". وقائع الأكاديمية اليابانية. السلسلة ب، العلوم الفيزيائية والبيولوجية . 96 (6): 189-203. رمز Bibcode :2020PJAB...96..189I. doi :10.2183/pjab.96.016. PMC 7298168. PMID  32522938 . 
  28. ^ أساتسوما-أوكومورا تي، أندو إتش، دي سيمون إم، ياماموتو جي، ساتو تي، شيميزو إن، وآخرون. (نوفمبر 2019). "p63 عبارة عن ركيزة مخيخية تشارك في مسخية الثاليدومايد". الطبيعة والبيولوجيا الكيميائية . 15 (11): 1077-1084. دوى :10.1038/s41589-019-0366-7. بميد  31591562. S2CID  203853198.
  29. ^ Gao S, Wang S, Song Y (ديسمبر 2020). "الأدوية المعدلة للمناعة الجديدة والركائز الجديدة". Biomarker Research . 8 (1): 2. doi : 10.1186/s40364-020-0182-y . PMC 6953231. PMID  31938543 . 
  30. ^ Liu B, Su L, Geng J, Liu J, Zhao G (أكتوبر 2010). "التطورات في مضادات الأندروجين غير الستيرويدية التي تستهدف مستقبلات الأندروجين". ChemMedChem . 5 (10): 1651–61. doi :10.1002/cmdc.201000259. PMID  20853390. S2CID  23228778.
  31. ^ Nuttall FQ, Warrier RS, Gannon MC (مايو 2015). "التثدي والأدوية: تقييم نقدي للأدبيات". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية السريرية . 71 (5): 569-78. doi :10.1007/s00228-015-1835-x. PMC 4412434. PMID  25827472 . 
  32. ^ Branch SK, Eichelbaum M, Testa B, Somogyi A (2003). الجوانب الكيميائية الفراغية لعمل الدواء وتصرفه. برلين: سبرينغر. ISBN 978-3-540-41593-0. OCLC  52515592.
  33. ^ "ثاليدوميد". كيرالبيديا . 20 أغسطس 2022. مؤرشف من الأصل في 27 أغسطس 2022. استرجاع 27 أغسطس 2022 .
  34. ^ Eriksson T, Björkman S, Roth B, Fyge A, Höglund P (1995). "تحديد الفراغات، والانعكاس الكيرالي في المختبر والدوائية عند البشر للتماثلات الضوئية للثاليدوميد". chirality . 7 (1): 44–52. doi :10.1002/chir.530070109. PMID  7702998.
  35. ^ Man HW, Corral LG, Stirling DI, Muller GW (أكتوبر 2003). "نظائر الثاليدوميد المستبدلة بالألفا فلورو". رسائل الكيمياء العضوية والطبية . 13 (20): 3415–7. doi :10.1016/S0960-894X(03)00778-9. PMID  14505639.
  36. ^ Bartlett JB, Dredge K, Dalgleish AG (أبريل 2004). "تطور الثاليدوميد ومشتقاته IMiD كعوامل مضادة للسرطان". مراجعات الطبيعة. السرطان . 4 (4): 314-22. doi :10.1038/nrc1323. PMID  15057291. S2CID  7293027.
  37. ^ Wsól V، Skálová L، Szotáková B (ديسمبر 2004). “الانعكاس اللولبي للأدوية: صدفة أم مبدأ؟”. استقلاب الدواء الحالي . 5 (6): 517-533. دوى :10.2174/1389200043335360. بميد  15578945.
  38. ^ ab Muller GW, Konnecke WE, Smith AM, Khetani VD (19 مارس 1999). "تركيب موجز من خطوتين للثاليدوميد". البحث والتطوير في العمليات العضوية . 3 (2): 139-140. doi :10.1021/op980201b.
  39. ^ سافيني إي بي، بانديري إي (2023). "توليف خطوة واحدة للثاليدومايد". كيم سبايدر .
  40. ^ ab الجمعية الصيدلانية الملكية (2011). "تطور الصيدلة، الموضوع هـ، المستوى 3 ثاليدوميد وعواقبه" (PDF) . مؤرشف من الأصل (PDF) في 9 أكتوبر 2014.
  41. ^ Rosett CM, Hagerty A (2021). "What History Can Teach us About Using Machine Learning Well". في Rosett CM, Hagerty A (eds.). تقديم تحليلات الموارد البشرية باستخدام التعلم الآلي: تمكين الممارسين وعلماء النفس والمنظمات . شام: دار النشر سبرينغر الدولية. ص. 171-189. doi :10.1007/978-3-030-67626-1_10. ISBN 978-3-030-67626-1. S2CID  236710887.
  42. ^ توماس ك (23 مارس 2020). "الناجون غير المرئيين من الثاليدوميد يريدون أن يُسمعوا". نيويورك تايمز . ISSN  0362-4331. مؤرشف من الأصل في 23 مارس 2020. تم الاسترجاع في 23 مارس 2020 .
  43. ^ Sneader W (2005). اكتشاف الأدوية: تاريخ (طبعة منقحة ومحدثة). تشيتشيستر: وايلي. ص. 367. ISBN 978-0-471-89979-2.
  44. ^ abcdefghijklmno Franks ME, Macpherson GR, Figg WD ​​(مايو 2004). "Thalidomide". Lancet . 363 (9423): 1802–11. doi :10.1016/S0140-6736(04)16308-3. PMID  15172781. S2CID  208789946. مؤرشف من الأصل في 21 أغسطس 2019. تم الاسترجاع في 30 يونيو 2019 .
  45. ^ "جروننثال: من أين أتينا". مؤرشف من الأصل في 2 يوليو 2018 . تم الاسترجاع 2 يوليو 2018 .انظر أيضًا "التطورات المتعلقة بالثاليدوميد". مؤرشف من الأصل في 2 يوليو 2018.
  46. ^ Moghe VV, Kulkarni U, Parmar UI (2008). "Thalidomide" (PDF) . مجلة مستشفى بومباي . 50 (3). بومباي: مستشفى بومباي: 472–6. مؤرشف من الأصل (PDF) في 20 أغسطس 2016. تم الاسترجاع في 8 أغسطس 2016 .
  47. ^ كامبل، دينيس. "دواء عجيب يتسبب في تشوه أطراف الأطفال الرضع". الجارديان . 29 يوليو 2009.
  48. ^ Heaton CA (1994). The Chemical Industry . Springer. ISBN 978-0-7514-0018-2.
  49. ^ Kelsey FO (1967). "الأحداث بعد الثاليدوميد". مجلة أبحاث طب الأسنان . 46 (6): 1201–5. doi :10.1177/00220345670460061201. PMID  5235007. S2CID  11175347.
  50. ^ Vargesson N, Stephens T (ديسمبر 2021). "الثاليدوميد: التاريخ، الانسحاب، النهضة، ومخاوف السلامة". رأي الخبراء حول سلامة الأدوية . 20 (12): 1455-1457. doi :10.1080/14740338.2021.1991307. hdl : 2164/19455 . PMID  34623196. S2CID  238476677.
  51. ^ ab Vargesson N (يونيو 2015). "التشوهات الخلقية الناجمة عن الثاليدوميد: التاريخ والآليات". أبحاث العيوب الخلقية. الجزء ج، Embryo Today . 105 (2): 140–156. doi :10.1002/bdrc.21096. PMC 4737249. PMID  26043938 . 
  52. ^ abc Hofland P (ديسمبر 2013). "انعكاس الحظ: كيف أصبح دواء مذموم عامل إنقاذ حياة في "الحرب" ضد السرطان". Onco'Zine . مؤرشف من الأصل في 11 فبراير 2018. تم الاسترجاع في 10 فبراير 2018 .
  53. ^ "VFA: التأثيرات المسببة للتشوهات". 6 يوليو 2011. مؤرشف من الأصل في 4 يناير 2014.
  54. ^ "دعوى قضائية تتهم الثاليدوميد بتسببه في المزيد من العيوب الخلقية". مجلة ساينتفك أمريكان . مؤرشف من الأصل في 4 فبراير 2023. تم الاسترجاع في 4 فبراير 2023 .
  55. ^ "تقرير". إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 12 مايو 2009. مؤرشف من الأصل في 12 مايو 2009.
  56. ^ بيريتز الأول (21 نوفمبر 2014). "معركة حياتهم: بعد سنوات من الإهمال، الناجون الكنديون من الثاليدوميد يناشدون المساعدة". جلوب آند ميل . مؤرشف من الأصل في 5 فبراير 2023. تم الاسترجاع في 5 فبراير 2023 .
  57. ^ abcd Webb JF (نوفمبر 1963). "تجربة الثاليدوميد الكندية". مجلة الجمعية الطبية الكندية . 89 (19): 987–92. PMC 1921912. PMID  14076167 . 
  58. ^ Silverman WA (أغسطس 2002). "المهنة الفصامية لـ ""مخدر وحش""". طب الأطفال . 110 (2 جزء 1): 404-6. doi :10.1542/peds.110.2.404. PMID  12165600.
  59. ^ كاستيلا إي، أشتون برولا بي، باريدا ميجيا إي، برونيوني دي، كافالكانتي دي بي، كوريا نيتو جيه، وآخرون. (ديسمبر 1996). “الثاليدومايد، المسخ الحالي في أمريكا الجنوبية”. علم المسخيات . 54 (6): 273-7. دوى : 10.1002/(SICI)1096-9926(199702)55:2<156::AID-TERA6>3.0.CO;2-1 . بميد  9098920.
  60. ^ Paumgartten FJ, Chahoud I (يوليو 2006). "حالات اعتلال الجنين بسبب الثاليدوميد في البرازيل بعد عام 1965". علم السموم التناسلية . 22 (1): 1-2. Bibcode :2006RepTx..22....1P. doi :10.1016/j.reprotox.2005.11.007. PMID  16427249.
  61. ^ برازيلينسي سي (يناير 2006). "Talidomida volta a assustar" [ثاليدوميد يخيف مرة أخرى] (باللغة البرتغالية). مؤرشفة من الأصلي في 13 مارس 2012.
  62. ^ Crawford A (23 يوليو 2013). "الجيل الجديد من أطفال الثاليدوميد في البرازيل". BBC News . مؤرشف من الأصل في 10 نوفمبر 2020 . تم الاسترجاع 21 يونيو 2018 .
  63. ^ ab Stolberg SG (17 يوليو 1998). "الموافقة على استخدام الثاليدوميد لعلاج الجذام، مع ملاحظة استخدامات أخرى". نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 3 ديسمبر 2020. تم الاسترجاع في 8 يناير 2012 .
  64. ^ مجهول. "استخدام الثاليدوميد في علاج الجذام". منظمة الصحة العالمية: القضاء على الجذام . منظمة الصحة العالمية. مؤرشف من الأصل في 10 نوفمبر 2006. تم الاسترجاع في 22 أبريل 2010 .
  65. ^ ab Kyle RA, Rajkumar SV (مارس 2008). "Multiple myeloma". Blood . 111 (6): 2962–72. doi :10.1182/blood-2007-10-078022. PMC 2265446. PMID  18332230 . 
  66. ^ Donahoe PK (2014). "Judah Folkman: 1933–2008. A Biographical Memoir" (PDF) . الأكاديمية الوطنية للعلوم. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2 أغسطس 2020. تم الاسترجاع في 11 أغسطس 2015 .
  67. ^ abcde Bielenberg DR, D'Amore PA (2008). "مساهمة جوداه فولكمان في تثبيط تكوين الأوعية الدموية". Lymphatic Research and Biology . 6 (3–4): 203–7. doi :10.1089/lrb.2008.1016. PMID  19093793.
  68. ^ Folkman J (ديسمبر 2001). "الأمراض المعتمدة على تكوين الأوعية الدموية". ندوات في علم الأورام . 28 (6): 536-42. doi :10.1016/s0093-7754(01)90021-1. PMID  11740806.
  69. ^ Ribatti D (2008). "Judah Folkman, a pioneer in the study of angiogenesis". Angiogenesis . 11 (1): 3–10. doi :10.1007/s10456-008-9092-6. PMC 2268723. PMID  18247146 . 
  70. ^ D'Amato RJ, Loughnan MS, Flynn E, Folkman J (April 1994). "Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 91 (9): 4082–5. Bibcode :1994PNAS...91.4082D. doi : 10.1073 /pnas.91.9.4082 . PMC 43727. PMID  7513432. 
  71. ^ Verheul HM, Panigrahy D, Yuan J, D'Amato RJ (يناير 1999). "العلاج الفموي المضاد لتكوين الأوعية الدموية باستخدام الثاليدوميد والسولينداك يثبط نمو الورم في الأرانب". المجلة البريطانية للسرطان . 79 (1): 114-118. doi :10.1038/sj.bjc.6690020. PMC 2362163. PMID  10408702 . 
  72. ^ Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, Eddlemon P, et al. (نوفمبر 1999). "النشاط المضاد للأورام للثاليدوميد في المايلوما المتعددة المقاومة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 341 (21): 1565–71. doi : 10.1056/NEJM199911183412102 . PMID  10564685.
  73. ^ "موافقة إدارة الغذاء والدواء على الثاليدوميد". المعهد الوطني للسرطان. مؤرشف من الأصل في 28 يناير 2012. تم الاسترجاع في 8 يناير 2012 .
  74. ^ Piechotta V, Jakob T, Langer P, Monsef I, Scheid C, Estcourt LJ, et al. (Cochrane Haematology Group) (نوفمبر 2019). "تركيبات دوائية متعددة من البورتيزوميب والليناليدوميد والثاليدوميد لعلاج الخط الأول لدى البالغين المصابين بالورم النقوي المتعدد غير المؤهل للزرع: تحليل تلوي للشبكة". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2019 (11). doi :10.1002/14651858.CD013487. PMC 6876545. PMID  31765002 . 
  75. ^ ab Bren L (28 فبراير 2001). "Frances Oldham Kelsey: FDA Medical Reviewer Leaves Her Mark on History". FDA Consumer . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 29 يونيو 2011 . تم الاسترجاع في 23 ديسمبر 2009 .
  76. ^ زيمر سي (15 مارس 2010). "بدأت الإجابات تظهر حول كيفية تسبب الثاليدوميد في العيوب". نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 23 مارس 2010. تم الاسترجاع في 21 مارس 2010. كما ذكروا في العدد الحالي من مجلة ساينس ، التصق بروتين معروف باسم سيريبلون بإحكام بالثاليدوميد
  77. ^ "نقاط التحول في التاريخ – وصفة للكارثة". تاريخ التلفزيون. مؤرشف من الأصل في 29 سبتمبر 2011. تم استرجاعه في 24 فبراير 2010 .
  78. ^ تامبلين هـ (12 يونيو 2015). "تكريم الملكة لسكان منطقة ميد ساسكس". ميد ساسكس تايمز . مؤرشف من الأصل في 2 يناير 2016. تم الاسترجاع في 27 ديسمبر 2015 .
  79. ^ "أورفيوس يعيش: شيء جيد صغير في كواستوف". بورتلاند فينيكس . 19 أبريل 2002. مؤرشف من الأصل في 6 مارس 2012. تم الاسترجاع في 6 يونيو 2013 .
  80. ^ "NoBody's Perfect (2008): Release Info". IMDB. مؤرشف من الأصل في 23 يونيو 2013. تم الاسترجاع 6 يونيو 2013 .
  81. ^ Brussat F, Brussat MA. "مراجعة فيلم: لا أحد كامل". الروحانية والممارسة. مؤرشف من الأصل في 9 مايو 2013. تم الاسترجاع في 6 يونيو 2013 .
  82. ^ "ثمانية أشخاص متميزون يحصلون على الدكتوراه الفخرية في حفل التخرج". ديلي نيوز . وندسور، أونتاريو، كندا: جامعة وندسور. 9 يونيو 2016. مؤرشف من الأصل في 7 مارس 2017. تم الاسترجاع 6 مارس 2017 .
  83. ^ Mitchell D, Snyder S (يونيو 2005). "استغلال التجسيد: Born Freak and the academic bally plank". Disability Studies Quarterly . 25 (3). doi : 10.18061/dsq.v25i3.575 . مؤرشف من الأصل في 23 أكتوبر 2020. تم الاسترجاع في 30 مايو 2019 .
  84. ^ The Thalidomide Trust, Sue Kent's Garden Featured on the BBC, 16 September 2020. https://www.thalidomidetrust.org/sue-kents-garden-featured-on-the-bbc/ أرشيف 23 أكتوبر 2022 على موقع Wayback Machine
  85. ^ "50 عامًا: تعديلات كفاوفر-هاريس". إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة) . مؤرشف من الأصل في 7 مارس 2013. تم الاسترجاع في 6 يونيو 2013 .
  86. ^ "ثاليدوميد". الخدمة الصحية الوطنية (إنجلترا) . مؤرشف من الأصل في 3 ديسمبر 2013. تم الاسترجاع في 6 يونيو 2013 .
  87. ^ Conroy S, McIntyre J, Choonara I (مارس 1999). "استخدام الأدوية غير المرخصة وغير المسموح بها في الأطفال حديثي الولادة". أرشيف الأمراض في الطفولة. إصدار الجنين والوليد . 80 (2): F142-4، مناقشة F144-5. doi :10.1136/fn.80.2.F142. PMC 1720896. PMID  10325794 . 
  88. ^ "تطور الصيدلة، الموضوع هـ، المستوى 3 ثاليدوميد وعواقبه" (PDF) . الجمعية الصيدلانية الملكية. 2011. مؤرشف من الأصل (PDF) في 14 أكتوبر 2011.
  89. ^ abcd Merkatz RB (يناير 1998). "إدراج النساء في التجارب السريرية: نظرة عامة تاريخية على القضايا العلمية والأخلاقية والقانونية". مجلة التمريض التوليدي وأمراض النساء وحديثي الولادة . 27 (1): 78-84. doi : 10.1111/j.1552-6909.1998.tb02594.x . PMID  9475131.
  90. ^ ab Newbronner E, Glendinning C, Atkin K, Wadman R (16 يناير 2019). "صحة وجودة حياة الناجين من الثاليدوميد مع تقدمهم في السن - أدلة من مسح في المملكة المتحدة". PLOS ONE . 14 (1): e0210222. Bibcode :2019PLoSO..1410222N. doi : 10.1371/journal.pone.0210222 . PMC 6334953. PMID  30650111 . 
  91. ^ Shah JH, Swartz GM, Papathanassiu AE, Treston AM, Fogler WE, Madsen JW, et al. (أغسطس 1999). "تخليق وفصل نظائر حمض 2-phthalimidino-glutaric: مثبطات قوية لنقائل الورم". مجلة الكيمياء الطبية . 42 (16): 3014–7. doi :10.1021/jm990083y. PMID  10447943.
  92. ^ ab D'Amato RJ, Lentzsch S, Anderson KC, Rogers MS (ديسمبر 2001). "آلية عمل الثاليدوميد و3-أمينوثاليدوميد في المايلوما المتعددة". ندوات في علم الأورام . 28 (6): 597-601. doi :10.1016/S0093-7754(01)90031-4. PMID  11740816.
  93. ^ Rao KV (سبتمبر 2007). "ليناليدوميد في علاج الورم النقوي المتعدد". المجلة الأمريكية لصيدلة النظام الصحي . 64 (17): 1799–807. doi :10.2146/ajhp070029. PMID  17724360.
  94. ^ "بحث عن: بوماليدوميد". Clinicaltrials.gov. مؤرشف من الأصل في 3 يوليو 2015. تم الاسترجاع في 1 سبتمبر 2012 .
  95. ^ Raghupathy R, Billett HH (مارس 2009). "العلاجات الواعدة لمرض فقر الدم المنجلي". أهداف الأدوية لاضطرابات القلب والأوعية الدموية والدم . 9 (1): 1-8. doi :10.2174/187152909787581354. PMID  19275572.
  96. ^ "Pomalyst (Pomalidomide) Approved By FDA For Relapsed And Refractory Multiple Myeloma". منارة المايلوما. مؤرشف من الأصل في 7 يناير 2014. تم الاسترجاع في 10 أغسطس 2013 .
  97. ^ "Pomalidomide Approved In Europe For Relapsed And Refractory Multiple Myeloma". منارة المايلوما. مؤرشف من الأصل في 18 يناير 2014. تم الاسترجاع في 10 أغسطس 2013 .
  98. ^ Srinivasan R, Akobeng AK (أبريل 2009). "الثاليدوميد ونظائر الثاليدوميد لتحريض التحسن في مرض كرون". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية (2): CD007350. doi :10.1002/14651858.CD007350.pub2. PMID  19370684.
  99. ^ أكوبينج إيه كيه، ستوكرز بي سي (أبريل 2009). "ثاليدوميد ونظائره للحفاظ على هدوء المرض في مرض كرون". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2009 (2): CD007351. doi :10.1002/14651858.CD007351.pub2. PMC 7207562. PMID  19370685 . 
  100. ^ Rose LJ, Fishman AD, Sparano JA (11 مارس 2013). Talavera F, McKenna R, Harris JE (المحررون). "Kaposi Sarcoma Treatment & Management". Medscape Reference . WebMD. مؤرشف من الأصل في 2 فبراير 2014 . تم الاسترجاع في 19 يناير 2014 .
  101. ^ Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, Duncan HD, Johns T, Goggin PM (أبريل 2005). "الثاليدوميد في علاج الهزال السرطاني: تجربة عشوائية محكومة بالدواء الوهمي". Gut . 54 (4): 540–5. doi :10.1136/gut.2004.047563. PMC 1774430. PMID  15753541 . 
  102. ^ Sharpstone D, Rowbottom A, Francis N, Tovey G, Ellis D, Barrett M, et al. (يونيو 1997). "ثاليدوميد: علاج جديد لمرض الميكروسبوريديوسيس". طب الجهاز الهضمي . 112 (6): 1823–9. doi : 10.1053/gast.1997.v112.pm9178672 . PMID  9178672.
  103. ^ تونيو إم إيه، هاشمي إيه، قيوم إيه، نعمة الله إن، مسعود آر (سبتمبر 2012). "جرعة منخفضة من الثاليدوميد في المرضى المصابين بسرطان الخلايا الكلوية النقيلي". مجلة الجمعية الطبية الباكستانية . 62 (9): 876-9. PMID  23139966.
  104. ^ Hamuryudan V, Mat C, Saip S, Ozyazgan Y, Siva A, Yurdakul S, et al. (مارس 1998). "الثاليدوميد في علاج الآفات المخاطية الجلدية لمتلازمة بهجت. تجربة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم بالدواء الوهمي". حوليات الطب الباطني . 128 (6): 443-50. doi :10.7326/0003-4819-128-6-199803150-00004. PMID  9499327. S2CID  12089634.
  105. ^ Wallis RS, Hafner R (أبريل 2015). "تطوير العلاج الموجه للمضيف لمرض السل". Nature Reviews. Immunology . 15 (4): 255–63. doi :10.1038/nri3813. PMID  25765201. S2CID  1452130.

قراءة إضافية

  • دايمريش أ (7 ديسمبر 2015). "ذكّرني مرة أخرى، ما هو الثاليدوميد وكيف تسبب في كل هذا الضرر". المحادثة .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ثاليدوميد&oldid=1250254112"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate