إينوبوسارم

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إينوبوسارم ، المعروف سابقًا باسم أوستارين وبالأسماء الرمزية التطويرية GTx-024 و MK-2866 و S-22 ، هو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الأندروجين (SARM) قيد التطوير لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الأندروجين لدى النساء، ولتحسين تكوين الجسم (مثل منع فقدان العضلات ) لدى الأشخاص الذين يتناولون ناهضات مستقبلات GLP-1 مثل سيماغلوتيد . [ 1 ] [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] كما كان قيد التطوير لعلاج مجموعة متنوعة من الحالات الأخرى، بما في ذلك علاج الهزال ، وضمور دوشين العضلي ، وضمور العضلات أو ساركوبينيا ، وسلس البول الإجهادي ، ولكن تم إيقاف تطويره لجميع الاستخدامات الأخرى. [ 1 ] [ 10 ] [ 2 ] خضع دواء إينوبوسارم للتقييم لعلاج ضمور العضلات المرتبط بالسرطان في تجارب سريرية متقدمة ، وقد حسّن الدواء كتلة الجسم الخالية من الدهون في هذه التجارب، ولكنه لم يكن فعالاً في تحسين قوة العضلات . [ 11 ] [ 2 ] [ 10 ] [ 12 ] ونتيجة لذلك، لم تتم الموافقة على إينوبوسارم وتوقف تطويره لهذا الاستخدام. [ 2 ] يُؤخذ إينوبوسارم عن طريق الفم . [ 2 ]

تشمل الآثار الجانبية المحتملة المعروفة لدواء إينوبوسارم الصداع ، والتعب ، وفقر الدم ، والغثيان ، والإسهال ، وآلام الظهر ، وتغيرات سلبية في مستويات الدهون مثل انخفاض مستويات الكوليسترول عالي الكثافة (HDL) ، وتغيرات في تركيزات الهرمونات الجنسية مثل انخفاض مستويات التستوستيرون ، وارتفاع إنزيمات الكبد ، وتسمم الكبد ، وغيرها. [ 6 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] أما التأثيرات المحتملة لإينوبوسارم على الذكورة ، على سبيل المثال لدى النساء، فلم يتم تقييمها بشكل كافٍ وهي غير معروفة. [ 16 ] كما أن الآثار الجانبية والمخاطر المحتملة للجرعات العالية من إينوبوسارم غير معروفة أيضًا. [ 16 ] إينوبوسارم هو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الأندروجين غير ستيرويدي ، يعمل كمحفز لمستقبلات الأندروجين ( AR)، وهو الهدف البيولوجي للأندروجينات والستيرويدات الابتنائية مثل التستوستيرون وثنائي هيدروتستوستيرون (DHT). [ 10 ] مع ذلك، تُظهر الدراسات قبل السريرية تباينًا في التأثير بين الأنسجة ، حيث لوحظت تأثيرات مُحفزة وبانية في العضلات والعظام، وتأثيرات مُحفزة في الثدي ، وتأثيرات مُحفزة أو مُثبطة جزئيًا في غدة البروستاتا والحويصلات المنوية . [ 7 ] [ 10 ] [ 2 ] [ 17 ] [ 18 ] أما تأثيرات إينوبوسارم، التي تتوسطها مستقبلات الأندروجين، في العديد من الأنسجة الأخرى الحساسة للأندروجين، فلا تزال غير معروفة. [ 17 ] [ 19 ]

تم اكتشاف إينوبوسارم لأول مرة عام 2004 [ 11 ] ، وهو قيد التطوير السريري منذ عام 2005 على الأقل. [ 1 ] [ 17 ] يُعدّ إينوبوسارم أكثر مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARM) دراسةً من بين جميع العوامل التي تم تطويرها. [ 20 ] ووفقًا لشركة GTx، الشركة المطوّرة له، فقد أُجري ما مجموعه 25 دراسة سريرية على أكثر من 1700 شخص، شملت جرعات تتراوح من 1 إلى 100  ملغ حتى عام 2020. [ 10 ] [ 21 ] ومع ذلك، لم يُكمل إينوبوسارم بعدُ التطوير السريري أو يُعتمد لأي استخدام. [ 1 ] [ 2 ] اعتبارًا من نوفمبر 2023، يخضع إينوبوسارم للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعلاج سرطان الثدي، وللمرحلة الثانية من الدراسات لتحسين تكوين الجسم لدى الأشخاص الذين يتناولون مُحفِّزات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1). [ 1 ] [ 9 ] تم تطوير Enobosarm بواسطة GTx, Inc. ، ويتم تطويره الآن بواسطة Veru, Inc. [ 1 ]

إلى جانب تطويره كدواء محتمل ، يُدرج إينوبوسارم ضمن قائمة المواد المحظورة لدى الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات، ويُباع لأغراض تحسين اللياقة البدنية والأداء الرياضي من قِبل بائعي الإنترنت في السوق السوداء . [ 10 ] [ 16 ] [ 22 ] في إحدى الدراسات الاستقصائية، أفاد 2.7% من رواد الصالات الرياضية الشباب الذكور باستخدامهم لمعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs). [ 23 ] بالإضافة إلى ذلك، كشف تحليل لمياه الصرف الصحي في لندن أن إينوبوسارم كان أكثر "الأدوية" وفرةً، وكان أكثر انتشارًا من المخدرات الترفيهية "الكلاسيكية" مثل MDMA والكوكايين . [ 24 ] غالبًا ما يُستخدم إينوبوسارم في هذه السياقات بجرعات تتجاوز بكثير تلك التي تم تقييمها في التجارب السريرية، مع عدم معرفة فعاليته وسلامته . [ 16 ] العديد من المنتجات التي تُباع عبر الإنترنت والتي يُزعم أنها إينوبوسارم إما لا تحتوي عليه إطلاقًا أو تحتوي على مواد أخرى غير ذات صلة. [ 16 ] [ 25 ] لعبت وسائل التواصل الاجتماعي دورًا مهمًا في تسهيل الاستخدام غير الطبي الواسع النطاق لمعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs). [ 26 ]

الاستخدامات الطبية

لم تتم الموافقة على استخدام دواء إينوبوسارم لأي غرض طبي، وهو غير متوفر كدواء صيدلاني مرخص اعتبارًا من عام 2023. [ 1 ] [ 2 ] [ 10 ] [ 16 ]

تأثيرات جانبية

تشمل الآثار الجانبية العامة التي تم الإبلاغ عنها مع دواء إينوبوسارم في التجارب السريرية الصداع ، والتعب ، وفقر الدم ، والغثيان ، والإسهال ، وآلام الظهر . [ 6 ] [ 27 ] [ 13 ]

أظهرت التجارب السريرية أن دواء إينوبوسارم له آثار جانبية مرتبطة بالجرعة على دهون الدم ، ومستويات الهرمونات الجنسية ، ومستويات الغونادوتروبين ، ومستويات البروتينات الناقلة . [ 15 ] [ 16 ] [ 28 ] كما أنه يخفض مستويات الكوليسترول عالي الكثافة (HDL) ، بنسبة 17% عند جرعة 1  ملغ/يوم، وبنسبة 27% عند جرعة 3  ملغ/يوم، وذلك بشكل متناسب مع الجرعة. [ 15 ] [ 16 ] [ 28 ] ولوحظ أيضاً انخفاض في مستويات الكوليسترول الكلي والدهون الثلاثية ، بينما لم تتغير مستويات الكوليسترول منخفض الكثافة (LDL) . [ 15 ] [ 16 ] [ 28 ] لدى الرجال المسنين الأصحاء، انخفضت مستويات التستوستيرون الكلي بشكل ملحوظ عند جرعات 1 و3 ملغ/يوم (-31% و-57% على التوالي)، بينما لم تتغير  مستويات التستوستيرون الحر، وثنائي هيدروتستوستيرون (DHT)، والإستراديول ، والهرمون اللوتيني (LH)، والهرمون المنبه للجريب  (FSH) بشكل ملحوظ عند جرعات تصل إلى 3 ملغ/يوم. [ 15 ] [ 28 ] لدى النساء الأصحاء بعد انقطاع الطمث، انخفض كل من LH وFSH بشكل ملحوظ فقط عند جرعة 3  ملغ/يوم (-17% و-30% على التوالي)، بينما لم تتغير مستويات التستوستيرون الكلي، والتستوستيرون الحر، وDHT، والإستراديول بشكل واضح مقارنةً بالدواء الوهمي. [ 15 ] [ 16 ] [ 28 ] انخفضت مستويات البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) عند جرعات تتراوح بين 1 و3  ملغ/يوم، حيث انخفضت بشكل ملحوظ بنسبة 61% لدى الرجال و80% لدى النساء عند  جرعة 3 ملغ/يوم. [ 15 ] [ 16 ] [ 28 ] وللمقارنة، أدى حقن إينانثات التستوستيرون عضليًا بجرعة عالية جدًا ( 600 ملغ/أسبوع) إلى انخفاض مستويات SHBG بنسبة 31% فقط. [ 28 ] [ 29 ] وعلى الرغم من التغيرات الكبيرة في مستويات SHBG، لم تتغير مستويات التستوستيرون الحر بشكل ملحوظ لدى الرجال أو النساء. [ 15 ] [ 16 ] [ 28 ] لوحظت زيادات طفيفة ولكنها ذات دلالة إحصائية في الهيموجلوبين والهيماتوكريت ، وانخفاضات طفيفة ولكنها ذات دلالة إحصائية في مستوى سكر الدم الصائم ، ومستويات الأنسولين ، ومقاومة الأنسولين ، عند استخدام إينوبوسارم بجرعة 3 ملغ/يوم. [ 16 ] [ 30 ] [ 28 ] [ 6 ] 

في تجارب سريرية صغيرة قصيرة الأجل (3 أشهر) أُجريت على نساء مسنات أو في سن اليأس يتمتعن بصحة جيدة، أظهر دواء إينوبوسارم بجرعات تتراوح من 0.1 إلى 3  ملغ/يوم تأثيرات متباينة على إفراز الدهون ، ولم يُلاحظ زيادة في نمو شعر الجسم أو فرط نمو الشعر . [ 31 ] [ 28 ] تُعد هذه التأثيرات مؤشرات على فعالية الأندروجينات في الجلد وبصيلات الشعر . [ 31 ] في الدراسة الأولى، عند جرعات من 0.1 إلى 3 ملغ/يوم، لم تُسجل أي تغييرات ذات دلالة إحصائية مقارنةً بالدواء الوهمي في نتائج قياس إفراز الدهون باستخدام شريط لاصق مع إينوبوسارم، ولم تُسجل أي زيادات ثابتة في مؤشر فيريمان-غالوي ، حيث لم تشهد معظم النساء أي تغيير في المؤشر أو انخفضت لديهن، بينما شهدت امرأة واحدة فقط زيادة في المؤشر. [ 31 ] [ 28 ] في الدراسة الثانية، التي استخدمت 3 ملغ/يوم من إينوبوسارم، لوحظت زيادة ملحوظة في إنتاج الزهم بمقدار 1.25 ضعفًا عن المستوى الأساسي، وزيادة ملحوظة بمقدار 1.5 ضعفًا مقارنةً بالدواء الوهمي. [ 31 ] لم تظهر أي اختلافات في حجم الغدد الدهنية عند الفحص النسيجي في هذه الدراسة. [ 31 ]  

 في التجارب السريرية، ارتبط دواء إينوبوسارم، بجرعات تتراوح بين 0.1 و18 ملغ/يوم ، بارتفاع إنزيمات الكبد لدى بعض الأفراد. [ 15 ] وتراوحت معدلات ارتفاع إنزيمات الكبد، أو ارتفاع مستوى ناقلة أمين الألانين (ALT)، بين 0.6% و33% في هذه التجارب. [ 15 ] غالبًا ما يكون ارتفاع إنزيمات الكبد المصاحب لدواء إينوبوسارم عابرًا ويزول تلقائيًا. مع ذلك، فقد لوحظ ارتفاع ملحوظ في إنزيمات الكبد في بعض الأحيان مع دواء إينوبوسارم في التجارب السريرية، مما استدعى إيقاف العلاج . وقد نُشرت عدة تقارير لحالات تسمم كبدي مع دواء إينوبوسارم حتى عام 2023. [ 32 ] [ 23 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] وبين عامي 2020 و 2022 ، لوحظ ازدياد سريع في حالات التسمم الكبدي المبلغ عنها مع مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs). [ 32 ] قد يكون سمية الكبد مع SARMs مرتبطة بمقاومتها لعملية التمثيل الغذائي الكبدي ، على غرار حالة الستيرويدات الابتنائية 17α-alkylated .

كثيرًا ما يتم الإعلان عن مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) وبيعها عبر الإنترنت بجرعات أعلى مما هو مذكور في الدراسات المنشورة. [ 16 ] [ 27 ] في بعض الأحيان، تُوصى بجرعات تفوق الجرعات المستخدمة في التجارب السريرية بعدة أضعاف أو أكثر، أو تُنصح بجرعات تبدو عشوائية. [ 16 ] [ 27 ] على سبيل المثال، تم توفير دواء إينوبوسارم بجرعات تساوي أو تزيد عن 20  ملغ لكل جرعة، وأوصى به لاعبو كمال الأجسام وهواة اللياقة البدنية بجرعات تتراوح بين 10 و30  ملغ/يوم، مقارنةً بأعلى جرعة تم تقييمها على نطاق واسع في التجارب السريرية وهي 3  ملغ/يوم - أي بفارق يصل إلى 10 أضعاف. [ 16 ] [ 27 ] قد تؤدي مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية، خاصةً عند استخدامها بجرعات عالية أو مفرطة لفترات طويلة، إلى تثبيط كبير للهرمونات الجنسية الداخلية مثل التستوستيرون والإستراديول ، مما يُنتج بدوره آثارًا ضارة غير مقصودة واسعة النطاق على الوظائف الفسيولوجية. [ 16 ] على سبيل المثال، قد تُنتج مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) تأثيرات بنائية قوية مع نقص في التأثيرات الأندروجينية المهمة، وقد تؤدي إلى نقص هرمون الإستروجين مع عواقب مثل فقدان العظام من بين أمور أخرى، وبسبب تثبيط محور الغدة النخامية-الوطائية-التناسلية (محور HPG)، قد تُسبب العقم . [ 16 ]

تُنتج الأندروجينات والستيرويدات الابتنائية ، مثل التستوستيرون ، وديهيدروتستوستيرون (DHT)، وناندرولون ، وأوكساندرولون ، وهي ناهضات كاملة لمستقبلات الأندروجين ، تأثيرات مُذكِّرة ، كزيادة إفراز الدهون وظهور حب الشباب ، وزيادة نمو شعر الجسم ، وتساقط شعر فروة الرأس ، وتَخَشُّح الصوت ، وزيادة الكتلة العضلية ، وإعادة توزيع الدهون في منطقة البطن ، وتغيرات هيكلية كزيادة عرض الكتفين وتغيرات في الجمجمة والوجه، ونمو الأعضاء التناسلية لدى كلٍّ من الذكور والإناث. [ 37 ] [ 38 ] [ 16 ] أما مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية للأنسجة (SARMs)، وهي ناهضات مختلطة أو جزئية انتقائية للأنسجة لمستقبلات الأندروجين، فلا تزال تأثيراتها المُذكِّرة غير معروفة إلى حد كبير، ولكن من المُرجَّح أن تُنتج العديد من التأثيرات نفسها. [ 16 ] [ 37 ] [ 39 ] [ 40 ] من المتوقع أن تحتفظ مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) تحديدًا بتأثيراتها المُذكِّرة، مثل زيادة الكتلة العضلية وتغيرات العظام، مع احتمال انخفاض تأثيراتها المُذكِّرة في بعض الجوانب الأخرى، مثل التغيرات الأندروجينية في الجلد والشعر. [ 16 ] [ 15 ] [ 31 ] [ 17 ] [ 19 ] توجد تقارير غير موثقة عن ظهور علامات التذكير مع استخدام مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) لدى النساء في المنتديات الإلكترونية. [ 26 ]

حذرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) من أن مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) قد يكون لها آثار جانبية خطيرة تتراوح بين خطر الإصابة بنوبة قلبية وسكتة دماغية وتلف الكبد ، وحذرت من استخدامها في منتجات كمال الأجسام . [ 41 ]

جرعة زائدة

خضع دواء إينوبوسارم للتقييم في تجارب سريرية بجرعات تتراوح بين 0.1 و18  ملغ/يوم. [ 10 ] مع ذلك، أُجريت معظم الأبحاث بجرعات تتراوح بين 0.1 و3  ملغ/يوم، حيث استخدمت تجربتان سريريتان من المرحلة الثالثة جرعة 3  ملغ/يوم. [ 2 ] [ 14 ] [ 32 ] [ 16 ] واستخدمت بعض التجارب الصغيرة من المرحلتين الأولى والثانية لدواء  إينوبوسارم لعلاج سرطان الثدي جرعات تتراوح بين 9 و18 ملغ/يوم. [ 42 ] [ 2 ] [ 43 ] وتجري حاليًا تجارب سريرية أكبر من المرحلة الثالثة لدواء إينوبوسارم بجرعة 9  ملغ/يوم لعلاج سرطان الثدي (مثل تجربة ARTEST، ن=210). [ 44 ] [ 45 ]  تم تقييم جرعات تصل إلى 100 ملغ في دراسات حركية دوائية  أحادية الجرعة، كما تم إعطاء جرعات تصل إلى 30 ملغ/يوم في دراسات حركية دوائية قصيرة مدتها 14 يومًا. [ 5 ] غالبًا ما يتم تناول إينوبوسارم، الذي يُباع عبر موردي الإنترنت في السوق السوداء ويُستخدم لأغراض غير طبية، بجرعات أعلى بكثير من تلك المستخدمة على نطاق واسع في التجارب السريرية (مثل 10-30  ملغ/يوم)، مع آثار جانبية ومخاطر غير معروفة. [ 16 ] [ 27 ]

التفاعلات

يُعدّ إينوبوسارم ركيزةً لإنزيم السيتوكروم P450 CYP3A4 وإنزيمات ناقلة غلوكورونيل UDP (UGT) UGT1A1 و UGT2B7 . [ 4 ] ويُظهر استقلابًا ضئيلاً جدًا بواسطة إنزيمات السيتوكروم P50، حيث يُعدّ CYP3A4 المسؤول الوحيد عن الجزء الأكبر من الاستقلاب. [ 4 ] وبما أن إينوبوسارم يُستقلب بواسطة CYP3A4 وUGT1A1 وUGT2B7، فإن مثبطات ومحفزات هذه الإنزيمات قد تُعدّل استقلاب إينوبوسارم وحركيته الدوائية . [ 4 ] تبين أن مثبط CYP3A4 القوي، إيتراكونازول، له تأثير ضئيل أو معدوم على حركية إينوبوسارم الدوائية، بينما أدى محفز CYP3A4 القوي، ريفامبين، إلى خفض مستويات ذروة إينوبوسارم بنسبة 23%، وفترة نصف العمر للتخلص منه بنسبة 23%، ومساحة منحنى التركيز بنسبة 43%. [ 46 ] [ 4 ] كما تبين أن مثبط UGT الشامل، بروبينسيد، لا يؤثر على مستويات ذروة إينوبوسارم، ولكنه يزيد فترة نصف العمر للتخلص منه بنسبة 78%، ويزيد مساحة منحنى التركيز له بنسبة 50%. [ 46 ] [ 4 ] لم يكن لإينوبوسارم أي تأثير على حركية سيليكوكسيب ( ركيزة CYP2C9 ) أو روسوفاستاتين ( ركيزة BCRP ). [ 4 ] بناءً على النتائج السابقة، تم التوصل إلى استنتاج مفاده أن إينوبوسارم يشكل خطراً منخفضاً للتفاعلات الدوائية ذات الأهمية السريرية . [ 4 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

إينوبوسارم هو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الأندروجين (SARM)، أو مُنشِّط مختلط انتقائي للأنسجة أو مُنشِّط جزئي لمستقبلات الأندروجين (AR). [ 19 ] [ 11 ] [ 17 ] يُعد هذا المستقبل الهدف البيولوجي للأندروجينات الداخلية مثل التستوستيرون وثنائي هيدروتستوستيرون (DHT)، وللستيرويدات الابتنائية الاصطناعية مثل الناندرولون والأوكساندرولون . [ 11 ] [ 17 ] [ 37 ] يتميز إينوبوسارم بألفة عالية (Ki ) لمستقبلات الأندروجين ، وقد قُدِّرت في إحدى الدراسات بـ 3.8 نانومتر، أي ما يُعادل 16.8% تقريبًا من ألفة ثنائي هيدروتستوستيرون. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] يُظهر إينوبوسارم انتقائية فراغية لمستقبلات الأندروجين، وله فعالية مُشابهة لفعالية ثنائي هيدروتستوستيرون، ولكنها أقل نوعًا ما، في تنشيط المستقبل. [ 7 ] بالإضافة إلى التنشيط العام لمستقبلات الأندروجين، يحفز إينوبوسارم التفاعل بين الطرف الأميني والطرف الكربوكسيلي لمستقبلات الأندروجين بشكل أقل فعالية من ثنائي هيدروتستوستيرون، ولكنه في كلتا الحالتين يعزز هذا التفاعل بشكل يعتمد على التركيز وبنفس الحد الأقصى الذي يعززه ثنائي هيدروتستوستيرون. [ 49 ] تُعبر مستقبلات الأندروجين على نطاق واسع في أنسجة الجسم، بما في ذلك غدة البروستاتا ، والحويصلات المنوية ، والأعضاء التناسلية، والغدد التناسلية ، والجلد ، وبصيلات الشعر ، والعضلات ، والعظام ، والقلب ، وقشرة الغدة الكظرية ، والكبد ، والكليتين ، والدماغ ، وغيرها. [ 17 ] [ 37 ] لم تُحدد بعد آثار مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية، بما في ذلك إينوبوسارم، في العديد من هذه الأنسجة. [ 17 ] [ 19 ] على أي حال، فقد ثبت أن إينوبوسارم له تأثيرات متفاوتة كمنشط كامل أو جزئي أو مضاد. تتضمن تأثيراته في أنسجة محددة، تأثيرات قوية محفزة وبانية في العضلات والعظام ، وتأثيرات محفزة قوية في خطوط خلايا سرطان الثدي البشري التي تُعبر عن مستقبلات الأندروجين مثل MCF-7 و MDA-MB-231 ، [ 18 ] [ 2 ] وتأثيرات جزئية محفزة أو مضادة في غدة البروستاتا والحويصلات المنوية والرحم . [ 7 ] [ 10 ] [ 2 ] [ 17 ] [ 49 ] وقد ثبت أيضًا أن إينوبوسارم يحفز الدافع الجنسي لدى إناث الجرذان بشكل مشابه لهرمون التستوستيرون. [ 47 ] [ 49 ] على الرغم من عدم تقييم إينوبوسارم بشكل خاص في هذا المجال، فقد أظهر مُعدِّل مستقبلات الأندروجين الانتقائي (SARM) آخر من الكينولينون غير المرتبط به هيكليًا ، وهو LGD -2226 ، تأثيرات محفزة للرغبة الجنسية لدى ذكور الجرذان تُضاهي تأثيرات الأندروجين الاصطناعي والستيرويد البنائي فلوكسي ميسترون . [ 2 ] [ 47 ] [ 50 ]

لا تزال الآليات الجزيئية الكامنة وراء التأثيرات الانتقائية للأنسجة للإينوبوسارم وغيره من مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) مقارنةً بالتستوستيرون والأندروجينات الأخرى والستيرويدات الابتنائية غير معروفة. [ 51 ] [ 16 ] ومع ذلك، فإن استقطاب كلٍّ من المُنشِّطات المُساعدة والمُثبِّطات المُساعدة بدلاً من المُنشِّطات المُساعدة فقط، وما ينتج عنه من اختلاف في تكوينات المُستقبلات ، والتعديل النسيجي المُميز لمسارات الإشارات التي تتوسط التأثيرات الجينية وغير الجينية ، والاختلافات في استقلاب الربيطة داخل الأنسجة وتعديل فعالية الربيطة (أي، تعزيز الفعالية مقابل عدم تعزيزها)، من بين أمور أخرى، كلها تُشكِّل آليات مُحتملة. [ 51 ] [ 16 ] [ 52 ] فيما يتعلق بتجنيد المنظمات المساعدة ، تختلف نسب المنشطات المساعدة إلى الكابتات المساعدة في أنسجة الجسم المختلفة، ويُعتقد أن مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) قد يكون لها تأثيرات مُنشِّطة في الأنسجة التي تحتوي على فائض من المنشطات المساعدة مقارنةً بالكابتات المساعدة، مثل العضلات والعظام، وقد يكون لها تأثيرات مُنشِّطة جزئيًا أو مُثبِّطة جزئيًا في الأنسجة التي تحتوي على فائض من الكابتات المساعدة مقارنةً بالمنشطات المساعدة، مثل البروستاتا. [ 51 ] آلية أخرى محتملة هي أن مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) مثل إينوبوسارم تُحفِّز التفاعل بين النواة والكبت بشكل أقل سهولة من مُنشِّطات مستقبلات الأندروجين الكاملة مثل ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT). [ 16 ] [ 47 ] [ 53 ] [ 49 ] وقد ارتبط تحفيز التفاعل بين النواة والكبت بتأثيرات مُنشِّطات مستقبلات الأندروجين الداخلية والخارجية ، على سبيل المثال، التذكير ونمو البروستاتا. [ 47 ] [ 49 ] [ 54 ] [ 55 ]

أظهرت الدراسات التي أُجريت على الحيوانات أن الإينوبوسارم يتمتع بتأثيرات قوية في تعزيز نمو العضلات، مماثلة لتأثيرات التستوستيرون وثنائي هيدروتستوستيرون. [ 7 ] [ 10 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 48 ] في إحدى الدراسات المنشورة الأولى، نجح الإينوبوسارم في استعادة وزن البروستاتا إلى 51%، ووزن الحويصلات المنوية إلى 98%، ووزن عضلة رافعة الشرج إلى 136% لدى ذكور الفئران المخصية مقارنةً بذكور الفئران السليمة، وذلك بجرعة فعالة متوسطة (ED50 ) للعضلات تبلغ 0.03  ملغ/يوم. [ 56 ] [ 51 ] [ 48 ] وللمقارنة، استطاع بروبيونات التستوستيرون تحفيز عضلة رافعة الشرج إلى 104% ووزن البروستاتا إلى 121%، بجرعات فعالة متوسطة ( ED50) تبلغ 0.15  ملغ/يوم و0.13  ملغ/يوم على التوالي. [ 7 ] ولذلك، تمكن إينوبوسارم من تحفيز عضلة رافعة الشرج إلى حجم أكبر من حجمها في ذكور الفئران الطبيعية أو التي تم إنتاجها باستخدام التستوستيرون الخارجي في ذكور الفئران المخصية، ولكنه لم يتمكن إلا من استعادة وزن غدة البروستاتا جزئيًا. [ 51 ] [ 48 ] [ 7 ] بالإضافة إلى ذلك، حافظ إينوبوسارم على وزن عضلة رافعة الشرج أو استعاده بالكامل بجرعات لم تؤثر على مستويات الهرمون اللوتيني (LH) أو الهرمون المنبه للجريب (FSH) في الحيوانات السليمة تناسليًا (≤0.1  ملغم/يوم). [ 7 ] وبذلك، كان أكثر فعالية في تحفيز العضلات من التستوستيرون بجرعات لم تؤثر على مستويات الهرمونات التناسلية . [ 5 ] [ 7 ] في ذكور الفئران السليمة تناسليًا، زاد إينوبوسارم وزن عضلة رافعة الشرج بشكل ملحوظ إلى 131% من المجموعة الضابطة السليمة، ولكنه قلل بشكل ملحوظ من وزن غدة البروستاتا والحويصلات المنوية، مما يدل على تأثير مضاد أو تأثير منشط جزئيًا في هذه الأنسجة. [ 7 ] في دراسة حيوانية أخرى، زاد كل من إينوبوسارم وDHT من وزن عضلة رافعة الشرج بدرجات متشابهة أو مختلفة قليلاً في ذكور الفئران السليمة، ولكن DHT زاد وزن البروستاتا بشكل كبير بينما قلل إينوبوسارم من وزنها. [ 7 ] [ 59 ] [ 58 ]إلى جانب تأثيراته على الأنسجة العضلية، تم تقييم إينوبوسارم ووجد أنه يحافظ تمامًا على جودة العظام وتكوينها في ذكور الجرذان المخصية، ويمنع جزئيًا، ولكن ليس كليًا، فقدان العظام في إناث الجرذان المستأصلة للمبيض، مما يشير إلى تأثيرات بنائية قوية في العظام أيضًا. [ 7 ]

في تجربة سريرية بشرية من المرحلة الثانية شملت رجالًا مسنين أصحاء ونساءً بعد انقطاع الطمث، زاد دواء إينوبوسارم كتلة الجسم الخالية من الدهون (كتلة العضلات) بشكل متناسب مع الجرعة عند جرعات 0.1، 0.3، 1، و3  ملغ/يوم، مع زيادة ملحوظة قدرها 1.3  كغ مقارنةً بالدواء الوهمي عند جرعة 3  ملغ/يوم، وزيادة غير ملحوظة قدرها 0.7  كغ مقارنةً بالدواء الوهمي عند جرعة 1  ملغ/يوم. [ 10 ] [ 28 ] وبالمثل، في تجربتين سريريتين من المرحلة الثالثة شملتا رجالًا ونساءً بعد انقطاع الطمث يعانون من ضمور العضلات نتيجة سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، زاد دواء إينوبوسارم بجرعة 3  ملغ/يوم كتلة الجسم الخالية من الدهون بشكل ملحوظ بمقدار 0.41  كغ و0.47  كغ. [ 10 ] ومع ذلك، لم ينجح دواء إينوبوسارم في زيادة قوة العضلات في هاتين التجربتين من المرحلة الثالثة. [ 10 ] على أي حال، يُشير البعض إلى احتمال وجود خلل في تصميم الدراسات ونتائج الوظائف البدنية في مثل هذه التجارب. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 2 ] إن الزيادة في كتلة الجسم الخالية من الدهون التي لوحظت مع جرعات إينوبوسارم المستخدمة في التجارب السريرية متواضعة للغاية مقارنةً بتلك الناتجة عن جرعات فوق فسيولوجية من التستوستيرون خلال فترات زمنية مماثلة (على سبيل المثال، 0.5-1.5  كجم مع إينوبوسارم مقابل 5-8  كجم مع 300-600  ملجم/أسبوع من إينانثات التستوستيرون العضلي لدى الشباب الأصحاء). [ 53 ] [ 16 ] [ 64 ] كما يجري تقييم تأثيرات الجرعات العالية من إينوبوسارم (9-18  ملجم/يوم) على كتلة الجسم الخالية من الدهون وقوة العضلات لدى النساء المصابات بسرطان الثدي. [ 2 ] [ 43 ] هناك بعض الأدلة على أن النساء قد يكنّ أكثر حساسية لزيادة كتلة الجسم الخالية من الدهون مع مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs)، وتحديدًا GSK-2881078، وربما أيضًا مُعدِّلات أخرى مثل إينوبوسارم، مقارنةً بالرجال. [ 10 ] [ 16 ]

إضافةً إلى نشاطه المختلط كمحفز ومثبط لمستقبلات الأندروجين، من المرجح أن يختلف إينوبوسارم عن الأندروجينات الستيرويدية في تأثيراته نتيجةً لاختلافات في استقلاب الربيطة داخل الأنسجة. [ 37 ] [ 31 ] [ 17 ] [ 52 ] تُعزى التأثيرات المُذكِّرة والذكورية للأندروجينات الستيرويدية التقليدية، مثل التستوستيرون، في الجلد وبصيلات الشعر وغدة البروستاتا ، إلى التعبير العالي عن إنزيم 5α-ريدوكتاز في هذه الأنسجة، وما يترتب على ذلك من تحويل موضعي وتعزيز إلى أندروجينات أكثر فعالية . [ 37 ] [ 31 ] [ 17 ] في حالة التستوستيرون، يتم ذلك عبر تحويله إلى الأندروجين ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT) الذي يفوقه فعاليةً بعشرة أضعاف. [ 31 ] [ 17 ] لا يخضع إينوبوسارم لهذا التحول الموضعي والتنشيط، ولذلك يُفترض أن تأثيراته في هذه الأنسجة أقل بكثير مقارنةً بالتستوستيرون وبعض الأندروجينات الستيرويدية الأخرى. [ 31 ] [ 17 ] [ 19 ] ويُفترض أن هذا ينطبق أيضًا على الستيرويدات الابتنائية غير المُنشطة بواسطة إنزيم 5α-ريدوكتاز، مثل الناندرولون والأوكساندرولون، والتي تتميز بنسب عالية من الفعالية الأندروجينية العضلية في الحيوانات. [ 37 ] قد يؤدي عدم اختزال إنزيم 5α إلى تقليل الآثار الجانبية الأندروجينية، مثل تساقط شعر فروة الرأس ، ونمو شعر الوجه والجسم ، وتضخم البروستاتا . [ 19 ] [ 65 ] [ 11 ] من ناحية أخرى، على الرغم من أن مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs)، مثل إينوبوسارم، بالإضافة إلى الستيرويدات الابتنائية، قد تُقلِّل من تأثيرات التذكير في الجلد وبصيلات الشعر، إلا أن هذا ليس بالضرورة هو الحال بالنسبة للتذكير بشكل عام. [ 37 ] [ 16 ] على وجه الخصوص، يمكن اعتبار تأثيرات هذه العوامل المُعزِّزة لنمو العضلات تأثيرًا مُذكِّرًا. [ 15 ] [ 66 ] إن التأثيرات المُذكِّرة المُحتملة لإينوبوسارم ومُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) بشكل عام غير مُحدَّدة وغير معروفة إلى حد كبير. [ 16 ] بصرف النظر عن اختلافات التمثيل الغذائي المتعلقة باختزال 5α، فقد أظهر إينوبوسارم أيضًا تأثيرًا أكبر بكثير في الكبد.يؤثر هذا التأثير ، تحديدًا على جوانب معينة من تخليق البروتين الكبدي مثل تقليل إنتاج الجلوبيولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG)، حتى على جرعات أعلى بكثير من المستويات الفسيولوجية للتستوستيرون المُعطى عن طريق الحقن . [ 28 ] وقد لوحظت هذه الظاهرة أيضًا مع مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية الأخرى، مثل LGD-4033 ، [ 16 ] [ 32 ] [ 15 ] [ 67 ] وكذلك مع الستيرويدات الابتنائية الاصطناعية المُؤلكلة في الموضع 17α، مثل ستانوزولول ، والتي تُعطى عن طريق الفم . [ 19 ] [ 68 ] [ 69 ] ويمكن أن يُعزى ذلك إلى مرورها الأول عبر الكبد عند تناولها عن طريق الفم ، وإلى توافرها الحيوي العالي عند تناولها عن طريق الفم ، ومقاومتها القوية لعملية الأيض الكبدي. [ 19 ] [ 70 ] [ 71 ]

لا يمتلك إينوبوسارم أي نشاط إستروجيني ، سواءً كان ذاتيًا أو عبر نواتج استقلابه . [ 31 ] [ 7 ] [ 17 ] [ 19 ] [ 42 ] ونتيجةً لذلك، لا يُتوقع أن يكون للدواء تأثيرات مُؤنثة أو خطر الإصابة بالتثدي (نمو الثدي)، كما لا يُتوقع أن يُحفز سرطان الثدي الحساس للإستروجين. [ 17 ] [ 7 ] لا تُعدّ مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) مثل إينوبوسارم عوامل مثالية للعلاج التعويضي بالأندروجين ، إذ لا يُتوقع منها أن تُحاكي الطيف الكامل لتأثيرات التستوستيرون والأندروجينات الأخرى، بما في ذلك التأثيرات التي تتوسطها مستقبلات الأندروجين، ولا سيما تحويله إلى إستروجين ، والتأثيرات الإستروجينية الفسيولوجية اللازمة في العظام والدماغ . [ 19 ] وقد وُجد أن إينوبوسارم مُضاد ضعيف لمستقبلات البروجسترون ، وبالتالي قد يكون له بعض القدرة على التأثيرات المُضادة للبروجسترون . [ 5 ] [ 7 ] بصرف النظر عن تفاعله الضعيف مع مستقبل البروجسترون، فإن إينوبوسارم انتقائي للغاية لمستقبل الأندروجين ولا يرتبط بمستقبلات الهرمونات النووية الأخرى . [ 7 ]

الحركية الدوائية

امتصاص

يتميز إينوبوسارم بتوافره الحيوي عند تناوله عن طريق الفم نظرًا لعدم خضوعه لعملية استقلاب واسعة النطاق عند المرور الأول . [ 17 ] وقد وُجد أن التوافر الحيوي لإينوبوسارم عند تناوله عن طريق الفم في الجرذان يبلغ 100%. [ 3 ] يُمتص إينوبوسارم بسرعة عند تناوله عن طريق الفم، ويبلغ تركيزه الأقصى بعد ساعة واحدة (يتراوح بين ساعة وساعتين) من تناوله. [ 46 ] [ 5 ] [ 4 ] يصل تركيز الدواء إلى ذروته عند 56.0 نانوغرام/مل (يتراوح بين 53.1 و123.0 نانوغرام/مل) بعد جرعة واحدة مقدارها 3 ملغ، ويصل إلى ذروة تركيز ثابتة عند 68.1 نانوغرام/مل بعد جرعات متكررة مقدارها 3 ملغ. [ 46 ] [ 4 ] وتكون حركية إينوبوسارم الدوائية خطية ومتناسبة ضمن نطاق جرعات يتراوح بين 1 و100 ملغ في الجرعات المفردة لدى الرجال الأصحاء. [ 5 ] [ 7 ] تتشابه الحركية الدوائية للإينوبوسارم بين الشباب وكبار السن. [ 7 ] وقد نُشر منحنى تركيز الإينوبوسارم مع الزمن بعد تناول جرعة فموية واحدة منه لدى البشر. [ 7 ]        

توزيع

إينوبوسارم مركب جزيئي صغير شديد الذوبان في الدهون . [ 72 ] [ 73 ] عادةً ما تتمكن المركبات من هذا النوع من الانتشار بحرية عبر الأغشية البيولوجية ، مثل أغشية الخلايا، والحواجز كالحاجز الدموي الدماغي . [ 74 ] [ 75 ] وهذا في الواقع ضروري لعمل روابط المستقبلات النووية مثل إينوبوسارم، لأن أهدافها البيولوجية ( مستقبل الأندروجين في هذه الحالة) تقع داخل الخلايا . [ 74 ] [ 75 ] تنبأت إحدى الدراسات الحاسوبية ، بناءً على خصائصه الفيزيائية والكيميائية العامة (دون الأخذ في الاعتبار النقل النشط )، بأن إينوبوسارم من غير المرجح أن يعبر الحاجز الدموي الدماغي ، وبالتالي سيكون دواءً انتقائيًا محيطيًا مع تأثيرات محدودة أو معدومة على الجهاز العصبي المركزي . [ 76 ] مع ذلك، في دراسة لتوزيع إينوبوسارم في أنسجة الفئران، وُجد أنه يتركز في أنسجة الدماغ بدرجة مماثلة لتركيزه في أنسجة مستهدفة أخرى مثل العضلات الهيكلية والعظام والبروستاتا والحويصلات المنوية . [ 3 ] يتوافق هذا مع كون إينوبوسارم يُحدث تأثيرات مركزية في البشر، مثل تثبيط إفراز الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب ( FSH) . [ 15 ] [ 16 ] [ 28 ]

لا يرتبط إينوبوسارم بالغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية . [ 17 ]

الاسْتِقْلاب

أظهرت الدراسات المخبرية أن استقلاب إينوبوسارم بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 البشرية ضئيل للغاية. [ 4 ] وقد لوحظ أعلى مستوى منتوليد المستقلب المؤكسد مع CYP3A4 . [ 4 ] عند حضانة إينوبوسارم مع إنزيمات ناقلة غلوكورونيل UDP البشرية (UGT)، تم توليد غلوكورونيد إينوبوسارم، حيث تم إنتاج معظم هذا المستقلب غير النشط بواسطة UGT1A1 و UGT2B7 . [ 4 ] يُعد غلوكورونيد إينوبوسارم المستقلب الرئيسي المتداول في الدم لإينوبوسارم. [ 4 ]

لم يكن لتناول إيتراكونازول، وهو مثبط قوي لإنزيم CYP3A4، بالتزامن مع إينوبوسارم تأثير يُذكر على حركية إينوبوسارم وإينوبوسارم جلوكورونيد، بينما أدى ريفامبين ، وهو محفز قوي لإنزيم CYP3A4 ، إلى خفض مستويات إينوبوسارم القصوى بنسبة 23%، وفترة نصف العمر بنسبة 23%، ومساحة المنحنى تحت التركيز بنسبة 43%. [ 46 ] [ 4 ] أما تناول بروبينسيد، وهو مثبط شامل لإنزيمات UGT، بالتزامن مع إينوبوسارم فقد أسفر عن مستويات قصوى مماثلة لإينوبوسارم، ولكن فترة نصف العمر لإينوبوسارم امتدت بنسبة 78%، وزادت مساحة المنحنى تحت التركيز بنسبة 50%. [ 46 ] [ 4 ] وتتفق هذه البيانات مع النتائج ما قبل السريرية التي تشير إلى أن إينوبوسارم يُعد ركيزة لإنزيمات CYP3A4 وUGT. [ 4 ]

إن عملية استقلاب إينوبوسارم مشابهة لعملية استقلاب دواء بيكالوتاميد ذي الصلة التركيبية الوثيقة . [ 3 ]

الاستبعاد

في الجرذان، تم إفراز الإينوبوسارم بنسبة 70% تقريبًا في البراز و21 إلى 25% في البول . [ 3 ]

يبلغ نصف عمر الإطراح لدواء إينوبوسارم حوالي 14 إلى 24  ساعة لدى المتطوعين من البشر. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] وفي إحدى الدراسات الحركية الدوائية، بلغ متوسط ​​نصف العمر النهائي 22.0 ± 5.8 ( الانحراف المعياري ) ساعة، بمدى يتراوح بين 13.7 و31.3  ساعة لدى الأفراد المختلفين. [ 4 ]

كيمياء

إنوبوسارم مركب جزيئي صغير ( وزنه الجزيئي = 389.3  غ/مول) ومحب للدهون بدرجة عالية ( قيمة لوغاريتم معامل التوزيع المتوقعة = 2.7-3.3) . [ 72 ] [ 73 ]

تم اشتقاق إينوبوسارم ومشتقات SARMs ذات الصلة ، مثل أسيتوثيولوتاميد وأندارين (أسيتاميدوكسولوتاميد؛ GTx-007؛ S-4) و GTx-027 ، من تعديل بنيوي لمضاد الأندروجين غير الستيرويدي بيكالوتاميد . [ 77 ] [ 17 ] [ 78 ] [ 19 ] [ 79 ] وهي في حد ذاتها مشتقات أريل بروبيوناميد غير ستيرويدية، وتُعدّ نظائر بنيوية قريبة من بيكالوتاميد. [ 17 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] استُخدم بيكالوتاميد لاشتقاق أسيتوثيولوتاميد، وطُوّر أندارين من أسيتوثيولوتاميد، وطُوّر SARM S-1 من أندارين، وأخيرًا طُوّر إينوبوسارم من S-1. [ 81 ] يُستخدم البيكالوتاميد سريريًا كمضاد للأندروجين، ولكن هناك بعض الأدلة التي تشير إلى أن البيكالوتاميد نفسه قد يمتلك بعض الخصائص الشبيهة بخصائص مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) في أنسجة معينة، مثل العضلات والعظام. [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]

أحيانًا ما يحدث خلط بين مركبي إينوبوسارم (S-22) وأندارين (S-4) وبنيتهما الكيميائية . [ 85 ] لم تُكشف البنية الكيميائية لمركب إينوبوسارم حتى نوفمبر 2011. [ 47 ] [ 85 ]

تم تطوير مضادات الأندروجين غير الستيرويدية الجديدة من إينوبوسارم ذات فعالية ونشاط معززين مقارنة بمضادات الأندروجين التقليدية مثل بيكالوتاميد وإنزالوتاميد . [ 86 ] [ 87 ]

تاريخ

كانت أولى مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) هي أريل بروبيوناميدات مشتقة من مضاد الأندروجين غير الستيرويدي بيكالوتاميد . [ 7 ] [ 88 ] اكتشفها جيمس تي. دالتون وزملاؤه في جامعة تينيسي ومؤسسات أخرى، ووُصفت لأول مرة في ورقة بحثية نُشرت عام 1998. [ 7 ] [ 88 ] [ 89 ] في ذلك الوقت، كانت هذه المُنشِّطات لمستقبلات الأندروجين تُعرف باسم "الأندروجينات غير الستيرويدية"، وهي فئة دوائية لم تكن قد وُصفت سابقًا. [ 90 ] ولكن بحلول عام 1999، وبناءً على خصائصها المُشابهة لمُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERM) من حيث كونها مُنشِّطات ومضادات مختلطة، ونشاطها الانتقائي للأنسجة، تم تقديم مصطلح "مُعدِّل مستقبلات الأندروجين الانتقائي" أو "SARM"، وبدأ اعتماد هذا الاسم. [ 90 ] تم وصف مُعدِّل مستقبلات الأريل بروبيوناميد أندارين (GTx-007؛ S-4) لأول مرة في الأدبيات بحلول عام 2002. [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] في عام 2003، تم الإبلاغ لأول مرة عن أن مُنشِّطات مستقبلات الأندروجين من نوع أريل بروبيوناميد، بما في ذلك أندارين، تمتلك انتقائية نسيجية من نوع SARM في الجسم الحي . [ 47 ] [ 92 ] تم التعرف على إينوبوسارم (GTx-024؛ S-22)، وهو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الأندروجين من نوع أريل بروبيوناميد، لأول مرة في عام 2004 [ 11 ] [ 89 ] ووُصف لأول مرة في الأدبيات العلمية في عام 2005. [ 17 ] [ 48 ] [ 89 ] حصلت شركة GTx ، وهي شركة أدوية تأسست في ممفيس، تينيسي عام 1997، على ترخيص حقوق إينوبوسارم من مؤسسة أبحاث جامعة تينيسي وبدأت بتطويره كدواء . [ 1 ] [ 89 ]

أُنجزت المرحلة الأولى من التجارب السريرية باستخدام إينوبوسارم بحلول عام 2005. [ 17 ] وبحلول عام 2007 ، دخل إينوبوسارم المرحلة الثانية من التجارب، وفي ذلك العام وقّعت شركة GTx اتفاقية ترخيص حصرية لبرنامجها الخاص بمُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARM) مع شركة ميرك. [ 94 ] أنهت الشركتان الاتفاقية في عام 2010. [ 95 ] في أغسطس 2011، أُجريت تجربة سريرية من المرحلة الثانية ، مزدوجة التعمية، ومضبوطة بالغفل، استمرت 12 أسبوعًا ، وركزت على كبار السن من الرجال والنساء بعد انقطاع الطمث، وخلصت إلى أن إينوبوسارم أظهر تحسينات ذات دلالة إحصائية في إجمالي كتلة الجسم الخالية من الدهون والوظائف البدنية دون آثار جانبية واضحة على نمو الشعر أو إفراز الدهون. [ 28 ] في أغسطس 2013، أعلنت شركة GTx أن إينوبوسارم قد فشل في تجربتين سريريتين من المرحلة الثالثة لعلاج الهزال لدى مرضى سرطان الرئة . [ 96 ] وكانت الشركة قد استثمرت حوالي 35 مليون دولار في تطوير الدواء. [ 97 ] صرّحت الشركة آنذاك بأنها تخطط للحصول على موافقة على دواء إينوبوسارم في أوروبا؛ كما كانت لا تزال تعمل على تطوير دواء جي تي إكس-758 ، وهو إستروجين غير ستيرويدي ، لعلاج سرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني . [ 98 ] اعتبارًا من عام 2018، كان إينوبوسارم هو مُعدِّل مستقبلات الأندروجين الانتقائي الوحيد الذي وصل إلى المرحلة الثالثة من التجارب السريرية أو أكملها. [ 51 ]

في عام 2016، بدأت شركة GTx المرحلة الثانية من التجارب السريرية لمعرفة ما إذا كان دواء إينوبوسارم فعالاً في علاج سلس البول الإجهادي لدى النساء. [ 99 ] وفي عام 2018، أعلنت الشركة أن المرحلة الثانية من التجارب السريرية حول فعالية إينوبوسارم في علاج سلس البول الإجهادي لدى النساء لم تحقق هدفها الرئيسي في تجربة ASTRID. [ 100 ] وبحلول سبتمبر 2023، توقف تطوير إينوبوسارم لعلاج سلس البول الإجهادي. [ 1 ] وفي عام 2022، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) دواء إينوبوسارم تصنيف المسار السريع لعلاج سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الأندروجين والإستروجين والسلبي لمستقبلات HER2 . [ 101 ] في يناير 2024، قدمت شركة Veru Inc. طلبًا إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للحصول على ترخيص دواء جديد قيد الدراسة، وهو إينوبوسارم، للوقاية من فقدان العضلات وتعزيز فقدان الدهون، وذلك عند استخدامه مع ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) مثل سيماغلوتيد لإنقاص الوزن . [ 9 ] بالإضافة إلى ذلك، أعلنت الشركة عن خطط لإجراء دراسة من المرحلة الثانية (2b) على إينوبوسارم بجرعات تتراوح بين 3 و6 ملغ/يوم لهذا الغرض لدى كبار السن المصابين بالسمنة أو زيادة الوزن والذين يعانون من ضمور العضلات، والذين يتناولون ناهضات مستقبلات GLP-1. [ 9 ] 

تم تطوير Enobosarm بواسطة GTx, Inc.، ويتم تطويره الآن بواسطة Veru, Inc. [ 1 ]

المجتمع والثقافة

الأسماء

إينوبوسارم هو الاسم العلمي للدواء واسمه الدولي غير المسجل الملكية (INN). [ 102 ] كان أوستارين اسمًا تجاريًا مؤقتًا للدواء الذي طورته شركة GTx، ولم يُستخدم لأغراض التسويق، ولكنه لا يزال يُستخدم كمرادف للدواء. [ 1 ] [ 6 ] يُعرف إينوبوسارم أيضًا بالأسماء الرمزية الصيدلانية التالية: S-22 (ورقة التركيب)، وGTx-024 (شركة GTx)، وMK-2866 (شركة Merck )، وVERU-024 (شركة Veru). [ 1 ]

الاستخدام غير الطبي

يُباع الإينوبوسارم وغيره من مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) كعقاقير مُصممة من قِبل بائعي السوق السوداء على الإنترنت. [ 16 ] [ 25 ] [ 22 ] وقد ازداد استخدام هذه المواد بين عامة الناس كمكملات غذائية، مثل مُنشِّطات ما قبل التمرين أو أدوية نمط الحياة ، بدلاً من استخدامها لتحسين الأداء في المسابقات الرياضية أو كمال الأجسام. في إحدى الدراسات الاستقصائية، أفاد 2.7% من رواد الصالات الرياضية الشباب الذكور في هولندا باستخدامهم لمُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية. [ 23 ] بالإضافة إلى ذلك، أظهر تحليل أُجري عام 2018 لطبقة دهنية من مجاري الصرف الصحي في وسط لندن أن الإينوبوسارم هو أكثر "العقاقير الصيدلانية" وفرةً، وكان موجودًا بتركيز أعلى من العقاقير الترفيهية مثل الإكستاسي والكوكايين . في حين أن هذه النتيجة المنفردة قد لا تُمثل مستويات الاستخدام الإجمالية، إلا أن وجود الإينوبوسارم في رواسب الصرف الصحي يُشير إلى مستويات استخدام كبيرة له في المنطقة القريبة من مكان جمع العينة. [ 24 ] غالبًا ما تكون جرعات إينوبوسارم المُباعة عبر الإنترنت والمستخدمة لأغراض غير طبية أعلى بكثير من تلك التي تم تقييمها في التجارب السريرية. [ 16 ] [ 27 ] إلى جانب إينوبوسارم، تشمل مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) الأخرى الأكثر شيوعًا فوسيلاسارم (RAD140؛ "تيستولون")، و LGD-4033 (VK5211؛ "ليجاندرول")، وأندارين (GTx-007؛ S-4). [ 26 ] العديد من المنتجات المُباعة عبر الإنترنت والتي يُزعم أنها إينوبوسارم إما لا تحتوي على أي مواد أو تحتوي على مواد أخرى غير ذات صلة، كما أن الجرعات غالبًا ما تكون مختلفة عن تلك المذكورة على الملصق. [ 16 ] [ 25 ] لعبت وسائل التواصل الاجتماعي دورًا هامًا في تسهيل الاستخدام غير الطبي الواسع النطاق لمُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs). [ 26 ]

تعاطي المنشطات في الرياضة

قد يستخدم الرياضيون، ولا يزالون يستخدمون، مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs)، بما في ذلك إينوبوسارم، للمساعدة في التدريب وزيادة القدرة البدنية والتحمل، مما قد يُنتج تأثيرات مشابهة لتأثيرات الستيرويدات الابتنائية . لهذا السبب، حظرت الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات ( WADA) مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية في يناير 2008، على الرغم من عدم وجود أي أدوية من هذه الفئة قيد الاستخدام السريري آنذاك، وقد طُوِّرت اختبارات دم لجميع مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية المعروفة. [ 103 ] [ 104 ] وهناك العديد من حالات تعاطي المنشطات المعروفة في الرياضة باستخدام إينوبوسارم من قِبَل رياضيين محترفين . [ 105 ]

قائمة حالات تعاطي المنشطات

في مايو 2017، قامت شركة Dynamic Technical Formulations طواعية بسحب جميع دفعات منتج Tri-Ton، وهو مكمل غذائي قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية باختباره ووجدت أنه يحتوي على مادتي Enobosarm و andarine . [ 106 ]

في أكتوبر/تشرين الأول 2018، جاءت نتيجة اختبار مقاتل UFC شون أومالي إيجابية لمادة إينوبوسارم، وتم إيقافه لمدة ستة أشهر من قبل لجنة ولاية نيفادا الرياضية والوكالة الأمريكية لمكافحة المنشطات (USADA) . وجاءت نتيجة اختبار أومالي إيجابية مرة أخرى في 25 مايو/أيار 2019، وتم إيقافه لمدة تسعة أشهر من قبل نفس الجهات. وخلصت الوكالة الأمريكية لمكافحة المنشطات إلى أن نتائج اختبارات أومالي الإيجابية لا تتوافق مع الاستخدام المتعمد، وسُمح له بالمشاركة في بطولة UFC 248 شريطة أن يحافظ على مستويات المادة في دمه دون عتبة 100  نانوغرام/مل. [ 107 ]

في 7 يناير 2019، أُقيمت بطولة كرة القدم الجامعية الوطنية بين جامعة ألاباما وجامعة كليمسون. قبل المباراة النهائية، جاءت نتائج اختبارات ثلاثة لاعبين من كليمسون، كانوا موقوفين - وهم ديكستر لورانس، وبرادن غالواي، وزاك جيلال - إيجابية لمادة تُعرف باسم إينوبوسارم. في 23 يونيو 2019، امتنعت كليمسون عن نشر نتائج التحقيق في قضية إينوبوسارم، مستندةً إلى قانون الخصوصية. [ 108 ]

في يوليو 2019، فشل لاعب دوري كرة القدم الأمريكية تايلور لوان في اختبار تعاطي المخدرات بسبب مادة إينوبوسارم، التي ادعى لوان أنه تناولها عن طريق الخطأ كمكون غير مدرج في المكمل الغذائي. [ 109 ]

في  23 أكتوبر 2020، أعلن الاتحاد الدولي للدراجات (UCI) أنه تم إخطار الدراج الإيطالي ماتيو سبريفيكو بوجود نتيجتين تحليليتين سلبيتين (AAFs) لمادة إينوبوسارم في عينتين تم جمعهما خلال سباق جيرو ديتاليا في الفترة من 15 إلى 16 أكتوبر 2020. [ 110 ]

في  6 يوليو 2021، وخلال دورة الألعاب الأولمبية الصيفية 2020 ، تم إيقاف لاعبة المنتخب البرازيلي للكرة الطائرة للسيدات ، تاندارا، مؤقتًا بعد ثبوت تعاطيها مادة إينوبوسارم. وقد أجرت الهيئة البرازيلية لمكافحة المنشطات (ABDC) الاختبار وحددت المادة. [ 111 ]

في  12 أغسطس/آب 2021، وبعد انتهاء دورة الألعاب الأولمبية الصيفية 2020 ، تم إيقاف تشيجيندو "سي جيه" أوجاه، عضو الفريق البريطاني الفائز بالميدالية الفضية في سباق التتابع 4×100 متر، مؤقتًا بعد ثبوت تعاطيه مادتي إينوبوسارم و S-23 . وقد جمعت الوكالة الدولية لاختبار المنشطات (ITA) العينة بعد انتهاء المنافسات، وأكدت نتائجها الإيجابية بعد يومين. وأُحيلت القضية إلى قسم مكافحة المنشطات في محكمة التحكيم الرياضي. [ 112 ] وفي فبراير/شباط 2022، جُرِّدت بريطانيا العظمى من ميداليتها الفضية. [ 113 ] وفي أكتوبر/تشرين الأول 2022، أوقفت الوكالة الدولية لاختبار المنشطات أوجاه لمدة 22 شهرًا. [ 114 ]

في أكتوبر/تشرين الأول 2021، جاءت نتائج اختبارات حصانين من سلالة ثوروبريد، يُدعيان عرفات وكومونيست، إيجابية لمادة إينوبوسارم بعد مشاركتهما في سباقات مضمار وودباين . وفي قرار صادر عن هيئة الكحول والمقامرة في أونتاريو بتاريخ 30 مايو/أيار 2022، أُعلن عدم فوز الحصانين في السباقات المذكورة، وغُرِّم مدربهما روبرت جيرل مبلغ 100 ألف دولار (بالإضافة إلى مصادرة جوائزهما المالية) ومُنِع من المشاركة في السباقات لمدة 20 عامًا. [ 115 ]

في مايو 2022، أوقفت رابطة كرة القدم الأمريكية ( NFL) لاعب الاستقبال دي أندريه هوبكنز ست مباريات بدون أجر لانتهاكه سياسة الرابطة المتعلقة بتعاطي المنشطات. ووفقًا لهوبكنز، فقد جاءت نتيجة فحصه إيجابية لمادة إينوبوسارم. [ 116 ]

في أبريل 2023، تم إيقاف الملاكم البريطاني أمير خان لمدة عامين بعد أن كشف اختبار مكافحة المنشطات عن وجود مادة إينوبوسارم بعد مباراته ضد كيل بروك في فبراير 2022. [ 117 ]

في الأول من مايو/أيار 2024، جاءت نتيجة فحص الملاكم الأمريكي رايان غارسيا إيجابية لمادة أوستارين المحسّنة للأداء، وذلك قبل يوم من فوزه المفاجئ على ديفين هاني الشهر الماضي، وفي يوم الفوز نفسه، وفقًا لرسالة من الرابطة الطوعية لمكافحة المنشطات أُرسلت إلى جميع الأطراف يوم الأربعاء وحصلت عليها شبكة ESPN. أُخذت العينات قبل النزال، لكن النتائج لم تُعرف إلا لاحقًا. كما أظهرت عينة غارسيا الأولى (A) وجود مادة 19-نورأندروستيرون، لكن وجودها غير مؤكد حتى الآن. أسقط غارسيا هاني أرضًا ثلاث مرات خلال فوزه بقرار الأغلبية، لكن من المحتمل إلغاء هذه النتيجة لأن عينة غارسيا الثانية (B) جاءت إيجابية في 22 مايو/أيار 2024. مصير غارسيا الآن في يد لجنة ولاية نيويورك الرياضية، التي ستُقرر أي إيقافات أو عقوبات مالية. تشمل العقوبات أيضًا إمكانية إلغاء فوزه على هاني واعتباره لاغيًا أو تحويله إلى استبعاد. على الرغم من أن عينات "ب" الخاصة به جاءت نتائجها إيجابية، إلا أن غارسيا أصر على براءته وأشار إلى تلوث المادة. [ 118 ]

بحث

يخضع دواء إينوبوسارم حاليًا للتطوير لعلاج سرطان الثدي . [ 1 ] [ 8 ] [ 44 ] [ 45 ] وكان قيد التطوير سابقًا أيضًا لمجموعة متنوعة من الاستخدامات المحتملة الأخرى، بما في ذلك علاج الهزال ، وضمور دوشين العضلي ، وضمور العضلات أو ساركوبينيا ، وسلس البول الإجهادي . [ 1 ] [ 10 ] [ 2 ] ومع ذلك، فقد توقف تطويره لجميع المؤشرات الأخرى. [ 1 ]

خضع دواء إينوبوسارم للتقييم لعلاج ضمور العضلات لدى مرضى سرطان الرئة في تجربتين سريريتين من المرحلة الثالثة . [ 11 ] [ 2 ] [ 12 ] نُشرت نتائج هاتين التجربتين في عام 2013. [ 12 ] أظهر إينوبوسارم تحسنًا ملحوظًا في كتلة الجسم الخالية من الدهون في التجربتين، ولكنه لم يكن فعالًا في تحسين قوة العضلات ، كما تم قياسها من خلال اختبار قوة صعود الدرج. [ 11 ] [ 2 ] [ 12 ] ونتيجةً لهذه النتائج، لم يحصل إينوبوسارم على موافقة الجهات التنظيمية، وتم إيقاف تطويره لهذا الاستخدام. [ 2 ] كان إينوبوسارم قيد التطوير في الأصل لعلاج ساركوبينيا (ضمور العضلات المرتبط بالعمر). [ 10 ] ومع ذلك، طلبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إجراء دراسة سلامة قلبية وعائية للمضي قدمًا في تجارب المرحلة الثالثة لهذا الاستخدام. [ 10 ] رفض مطور إينوبوسارم إجراء هذه الدراسة نظرًا للتكاليف الباهظة التي ستترتب عليها. [ 10 ] بدلاً من ذلك، اختارت تجربة دواء إينوبوسارم لعلاج ضمور العضلات لدى مرضى الكاكسيا، حيث كانت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أكثر تسامحاً مع الآثار الجانبية القلبية الوعائية ولم تشترط تقييم السلامة القلبية الوعائية. [ 10 ]

بعد النتائج السلبية المتعلقة بهزال العضلات، تم تقييم دواء إينوبوسارم لعلاج سلس البول الإجهادي لدى النساء بعد انقطاع الطمث. [ 1 ] [ 2 ] كان من المتوقع أن يكون إينوبوسارم فعالاً لهذا الغرض من خلال تقوية عضلات قاع الحوض . [ 1 ] [ 2 ] وصل إينوبوسارم إلى المرحلة الثانية من التجارب السريرية لهذا الاستخدام، ولكن تم إيقاف تطويره بسبب عدم فعاليته في دراسة المرحلة الثانية. [ 1 ] [ 2 ]

لاحقًا، أُعيد استخدام إينوبوسارم لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الأندروجين (AR+) والإستروجين (ER+) . [ 1 ] [ 8 ] اعتبارًا من نوفمبر 2023، يخضع الدواء للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعلاج هذا النوع من سرطان الثدي. [ 1 ] [ 44 ] [ 45 ] كما يجري تقييم زيادة كتلة الجسم الخالية من الدهون وقوة العضلات كفائدة ثانوية لإينوبوسارم لدى هؤلاء النساء. [ 2 ] [ 43 ] وتجدر الإشارة إلى أن هذه التجارب تستخدم جرعات من إينوبوسارم أعلى بعدة أضعاف من تلك التي تم تقييمها في تجارب المرحلة الثالثة لعلاج ضمور العضلات (9  ملغ/يوم مقابل 3  ملغ/يوم، على التوالي). [ 2 ] [ 43 ]

في يناير 2024، أُعلن عن تطوير دواء إينوبوسارم للوقاية من ضمور العضلات وتعزيز فقدان الدهون، وذلك بالاشتراك مع ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) مثل سيماغلوتيد لإنقاص الوزن . [ 9 ] ويجري حاليًا التحضير لتجربة سريرية من المرحلة الثانية (ب) لهذا الغرض، بجرعة تتراوح بين 3 و6  ملغ/يوم من إينوبوسارم، لدى كبار السن المصابين بالسمنة أو زيادة الوزن والذين يعانون من ضمور العضلات. [ 9 ]

بحسب شركة GTx، المطور الأصلي لدواء إينوبوسارم، فقد أُجري ما مجموعه 25 دراسة سريرية على أكثر من 1700 شخص، شملت جرعات تتراوح من 1 إلى 100  ملغ حتى عام 2020. [ 10 ] [ 21 ] ومع ذلك، لم يُستكمل بعدُ تطوير إينوبوسارم سريريًا، ولم يُعتمد لأي استخدام. [ 1 ] [ 2 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 " Enobosarm - GTx " . Adis Insight . Springer Nature Switzerland AG . تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 ديسمبر 2023 .
  2. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ ٢٤ ٢٥ كريستيانسن إيه آر ، ليبشولتز إل آي ، هوتالينغ جيه إم ، باستوزاك إيه دبليو (مارس ٢٠٢٠). "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية: مستقبل العلاج بالأندروجين؟" . علم الذكورة والمسالك البولية الانتقالي . ٩ (ملحق ٢): ص ١٣٥-١٤٨ . doi : 10.21037 / tau.2019.11.02 . PMC 7108998. PMID 32257854. لسوء الحظ، خفّضت نتائج التجارب السريرية الحديثة لمعدل مستقبلات الأندروجين الانتقائي GTx-024 (إينوبوسارم) التوقعات بشأن فائدته كعلاج لهزال العضلات. في البداية، بدا أن GTx-024 يحمل مستقبلًا واعدًا كعلاج لضمور العضلات/الهزال. أظهرت التجارب السريرية الأولية أن GTx-024 قادر على زيادة كتلة الجسم الخالية من الدهون وتحسين الأداء البدني دون آثار جانبية أندروجينية (27). مع ذلك، تلقى إينوبوسارم ضربة قوية بعد تجارب المرحلة الثالثة للوقاية من ضمور العضلات وعلاجه لدى مرضى السرطان (POWER) I وII، حيث لوحظت زيادات في كتلة الجسم الخالية من الدهون مرة أخرى، ولكن دون تحسن في القدرة على صعود الدرج (79، 80). أدى الفشل في تحقيق كلا الهدفين الرئيسيين إلى عدم حصوله على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، مما أثار الشكوك حول المسار الذي كان مخططًا له سابقًا لمعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) وخفف من الحماس بشأن دورها في علاج حالات ضمور العضلات.  
  3. 1 2 3 4 5 6 كيم جيه، وانغ آر، فيفيركا كيه إيه، دالتون جيه تي (نوفمبر 2013). "امتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج مُعدِّل مستقبلات الأندروجين الانتقائي الجديد GTx-024 [(S)-N-(4-سيانو-3-(ثلاثي فلورو ميثيل)فينيل)-3-(4-سيانوفينوكسي)-2-هيدروكسي-2-ميثيل بروباناميد] في الجرذان". زينوبيوتيكا ؛ مصير المركبات الغريبة في الأنظمة البيولوجية . 43 (11): 993-1009 . doi : 10.3109/00498254.2013.788233 . PMID 24074268. S2CID 6545249 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 كوس سي سي ، جونز أ ، دالتون جيه تي ( أغسطس 2016). "التفاعلات الدوائية الحركية لمعدِّل مستقبلات الأندروجين الانتقائي GTx-024 (إينوبوسارم) مع إيتراكونازول، وريفامبين، وبروبينسيد، وسيليكوكسيب، وروسوفاستاتين". أدوية جديدة قيد الدراسة . 34 (4): 458-467 . doi : 10.1007/s10637-016-0353-8 . PMID 27105861. S2CID 24200291 .  
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 سرينات ر، دوبس أ (فبراير 2014). "إينوبوسارم (GTx-024، S-22): علاج محتمل للهزال". علم الأورام المستقبلي . 10 (2): 187-194 . doi : 10.2217/fon.13.273 . PMID 24490605. الحركية الدوائية والتمثيل الغذائي : أظهرت دراسات الجرعة الواحدة على متطوعين أصحاء من الذكور أن إينوبوسارم يتمتع بحركية دوائية خطية باستخدام جرعات 1، 3، 10، 30، و100 ملغ. وفي دراسة أخرى، أُعطي إينوبوسارم لمتطوعين أصحاء بجرعات 1، 3، 10، و30 ملغ على مدى 14 يومًا. وفقًا للبيانات من شركة GTx، تراوح نصف العمر من 14 إلى 21 ساعة مع متوسط ​​تركيز البلازما الأقصى والتعرض المماثل في الأشخاص من مختلف الأعمار (الجدول 1) [20]. 
  6. 1 2 3 4 5 6 زيلبرمينت إم إف، دوبس إيه إس (أكتوبر 2009). "معدل مستقبلات الأندروجين الانتقائي غير الستيرويدي أوستارين في هزال السرطان". علم الأورام المستقبلي . 5 (8): 1211-1220 . doi : 10.2217/fon.09.106 . PMID 19852734 . 
  7. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ جونز أ ، كوس سي سي ، شتاينر إم إس ، دالتون جيه تي (٢٠١٣). "نظرة عامة على مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية: التركيز على إينوبوسارم" . أدوية المستقبل . ٣٨ (٥): ٣٠٩-٣١٦ . doi : 10.1358/dof.2013.038.05.1970866 . ISSN 0377-8282 . S2CID 75202407 .  
  8. 1 2 3 داي سي، إليسن إل دبليو (مايو 2023). "إعادة النظر في إشارات مستقبلات الأندروجين في سرطان الثدي" . مجلة أخصائي الأورام . 28 (5): 383-391 . doi : 10.1093/oncolo/ oyad049 . PMC 10166165. PMID 36972361 .  
  9. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ "شركة فيرو تقدم طلبًا إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للحصول على ترخيص دواء جديد (IND) لتطوير إينوبوسارم لمنع فقدان العضلات مع تعزيز فقدان الدهون عند استخدامه مع أدوية GLP-1 لإنقاص الوزن" . بيوسبيس . ٨ يناير ٢٠٢٤.
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 فونسيكا ، جي دبليو، ودوراتزيك، إي، وإبنر، إن، وفون هايلينغ، إس (أغسطس 2020). "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) كعلاج دوائي لهزال العضلات في التجارب السريرية الجارية". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 29 (8): 881-891 . doi : 10.1080/13543784.2020.1777275 . PMID 32476495. S2CID 219174372 . [...] للمضي قدمًا في تجربة إينوبوسارم السريرية من المرحلة الثالثة على مرضى ساركوبينيا، طلبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إجراء دراسة سلامة قلبية وعائية، إلا أن الشركة المصنعة رفضت ذلك نظرًا للتكاليف الباهظة، وقررت اختبار إينوبوسارم على مرضى هزال السرطان، حيث كانت إدارة الغذاء والدواء أكثر تسامحًا مع الآثار الجانبية القلبية الوعائية طويلة الأمد [67]. [...] يُحفز إينوبوسارم استجابة بنائية مماثلة لتلك التي يُحفزها ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT) عبر تنشيط مستقبلات الأندروجين في العضلات، [...] [35]. في دراسة حديثة أُجريت على فئران مستأصلة المبايض، تبين أن وزن عضلة الساق (العضلة النعلية) كان أعلى في جميع المجموعات التي عولجت بالأوستارين، بالإضافة إلى كثافة المعادن في العظام وخصائصها الميكانيكية الحيوية [15]. علاوة على ذلك، يبدو أن تحفيز الأعضاء التناسلية بواسطة إينوبوسارم أقل وضوحًا مقارنةً بإعطاء التستوستيرون [36] نظرًا لتأثيره الجزئي كمحفز ومثبط على أنسجة أخرى تعتمد على الأندروجين، مثل البروستاتا والحويصلات المنوية [37]. [...] في تجارب POWER (POWER 1، NCT01355484 وPOWER 2، NCT01355497؛ الجدول 1)، وهي دراسات من المرحلة الثالثة مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، ومتعددة المراكز [40]، تم إعطاء مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة 3 ملغ من إينوبوسارم أو دواءً وهميًا لمدة خمسة أشهر. على الرغم من انخفاض معدل انخفاض وزن الجسم في المجموعة التي عولجت بإينوبوسارم في تجربة POWER 1، فقد زاد وزن الجسم النحيل (LBM) لدى المرضى في اليوم 84 واليوم 147 في تجربة POWER 1 (+0.41 كجم) وتجربة POWER 2 (+0.47 كجم) مقارنةً بالمرضى الذين تلقوا الدواء الوهمي. ومع ذلك، لم يُبلغ عن أي تحسن في الوظائف البدنية في كلتا الدراستين [41].  
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 وو سي، كوفاك جيه آر (أكتوبر 2016). "استخدامات جديدة للستيرويدات الابتنائية الأندروجينية ناندرولون وأوكساندرولون في إدارة صحة الذكور". تقارير المسالك البولية الحالية . 17 (10) 72. doi : 10.1007/s11934-016-0629-8 . PMID 27535042. S2CID 43199715. كما تم تقييم إينوبوسارم في تجربتين سريريتين من المرحلة الثالثة بعنوان الوقاية من ضمور العضلات وعلاجه لدى مرضى السرطان 1 و 2 (POWER1 (NCT01355484) وPOWER2 (NCT01355497)). [...] كانت نقطتا النهاية الرئيسيتان لهذه التجربة هما استجابة كتلة الجسم النحيل (LBM) واستجابة الوظيفة البدنية لعقار إينوبوسارم مقارنةً بالدواء الوهمي بعد 3 أشهر من العلاج. وقد لوحظت آثار إيجابية على كل من كتلة الجسم النحيل والوظيفة البدنية في تجربة POWER1، بينما لوحظت فائدة على كتلة الجسم النحيل ولكن آثار غير حاسمة على الوظيفة البدنية في تجربة POWER2.  
  12. 1 2 3 4 "شركة GTX تُعلن نتائج تجارب Enobosarm POWER للوقاية من ضمور العضلات وعلاجه لدى مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة" (بيان صحفي). 19 أغسطس 2013.
  13. 1 2 تاوشين ج، جوراسيك م، هامل ل، ريمبيلوفا س (فبراير 2021). "مراجعة الاستخدام الطبي للتستوستيرون والستيرويدات ذات الصلة" . Molecules . 26 ( 4): 1032. doi : 10.3390/molecules26041032 . PMC 7919692. PMID 33672087 .  
  14. 1 2 سولومون، زد. جيه.، ميرابال، جيه. آر.، مازور، دي. جيه.، كون، تي. بي.، ليبشولتز، إل. آي.، باستوزاك، إيه. دبليو. (يناير 2019). " معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية: المعرفة الحالية والتطبيقات السريرية" . مراجعات الطب الجنسي . 7 (1): 84-94 . doi : 10.1016/j.sxmr.2018.09.006 . PMC 6326857. PMID 30503797 .  
  15. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ تشوي إس إم، لي بي إم (٢٠١٥). "التقييم المقارن لسلامة مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية والستيرويدات الابتنائية الأندروجينية". رأي الخبراء في سلامة الأدوية . ١٤ (١١): ١٧٧٣-١٧٨٥ . doi : 10.1517/14740338.2015.1094052 . PMID 26401842. S2CID 8104778. تتكون الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية ( AASs) من مشتقات اصطناعية من التستوستيرون. ترتبط هذه الستيرويدات مباشرةً بمستقبلات الأندروجين السيتوبلازمية (AR)، المنتشرة على نطاق واسع في الأنسجة التناسلية وغير التناسلية، بما في ذلك البروستاتا والعضلات الهيكلية والكبد والجلد والجهاز العصبي المركزي (CNS). ينتج عن هذا الارتباط أنشطة فسيولوجية متنوعة [1]، أهمها تأثير تذكيري في العضلات الهيكلية من خلال بناء العضلات [2].  
  16. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 ماتشيك إس بي، كارداشي تي دي، ويلبورن دي تي، ويلوبي دي إس (ديسمبر 2020). "اعتبارات، وموانع استخدام محتملة، وآليات محتملة للتأثير الضار في الاستخدام الترفيهي والرياضي لمعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) بدلاً من الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية: مراجعة سردية". الستيرويدات . 164 108753. doi : 10.1016/j.steroids.2020.108753 . PMID 33148520 . S2CID 225049089 . بالإضافة إلى ذلك، فإن الزيادات المبلغ عنها في كتلة الجسم الخالية من الدهون الناتجة عن SARMs هي جزء ضئيل من تلك المبلغ عنها في جرعات معتدلة من مشتقات التستوستيرون في فترات زمنية مماثلة (~1.5 كجم مقابل ~7 كجم في SARMs والتستوستيرون، على التوالي) [21].  
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 موهلر إم إل، ناير في إيه، هوانغ دي جيه، راكوف آي إم، باتيل آر، ميلر دي دي (28 أكتوبر 2005). "معدلات مستقبلات الأندروجين غير الستيرويدية الانتقائية للأنسجة: فئة واعدة من المرشحين السريريين". رأي الخبراء في براءات الاختراع العلاجية . 15 (11). إنفورما هيلثكير: 1565-1585 . doi : 10.1517/13543776.15.11.1565 . ISSN 1354-3776 . S2CID 96279138 .  
  18. 1 2 بروفيربس-سينغ تي، فيلدمان جيه إل، موريس إم جيه، أوتيو كيه إيه، تراينا تي إيه (يونيو 2015). " استهداف مستقبلات الأندروجين في سرطان البروستاتا والثدي: العديد من العوامل الجديدة قيد التطوير" . السرطان المرتبط بالغدد الصماء . 22 (3): R87 – R106. doi : 10.1530/ERC-14-0543 . PMC 4714354. PMID 25722318. مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) هي فئة من الأدوية قيد التطوير؛ على عكس مثبطات تخليق الأندروجين، فإنها تعمل كمنشطات انتقائية للأندروجين وتُظهر نتائج واعدة كاستراتيجية علاجية محتملة في سرطان الثدي. يُعد إينوبوسارم (GTx024) الأكثر تقدمًا في التطوير السريري، ويُظهر تأثيرًا مُنشطًا يُثبِّط نمو سرطان الثدي في بعض الحالات. أظهرت البيانات ما قبل السريرية فعالية GTx-024 المضادة للأورام في سلالات الخلايا MCF-7 (سرطان الغدد الصماء) وMDA-MB-231 (سرطان الثدي الثلاثي السلبي) التي تم زرعها تحت الجلد في فئران عارية. انخفض نمو الورم بأكثر من 75% في خلايا MDA-MB-231-AR و50% في خلايا MCF-7-AR مقارنةً بالأورام المعالجة بالدواء الوهمي، مما يدل على فائدة العلاج (دالتون وآخرون، 2013).  
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 فينغولد كيه آر، أناوالت بي، بلاكمان إم آر، بويس إيه، خروسوس جي، كورباس إي، وآخرون . (5 أكتوبر 2020). "فسيولوجيا الأندروجين، وعلم الأدوية، والاستخدام، وسوء الاستخدام". إندو تكست [إنترنت] . ساوث دارتموث (ماساتشوستس): MDText.com, Inc. PMID 25905231 .  
  20. ↑ زاجاك، جيه دي، وسيمان، إي، وراسل، إن، ورامشاند، إس كيه، وبريثيرتون، آي، وغروسمان، إم، وآخرون . (2020). "التستوستيرون". موسوعة بيولوجيا العظام . دار النشر الأكاديمية. الصفحات 533-550 . ISBN   978-0-12-814082-6.
  21. 1 2 "بيان صحفي من شركة GTx: دواء إينوبوسارم يحقق نقطة النهاية الأولية المحددة مسبقًا للفعالية في المرحلة الثانية من التجارب السريرية الجارية لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الإستروجين/الأندروجين" . BioSpace . 28 نوفمبر 2016. تم تقييم دواء إينوبوسارم، وهو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الأندروجين (SARM)، في 24 تجربة سريرية مكتملة أو جارية، شملت أكثر من 1500 مشارك، منهم حوالي 1000 مشارك تلقوا العلاج بإينوبوسارم بجرعات تتراوح من 0.1 ملغ إلى 100 ملغ.
  22. 1 2 "أوستارين (أوستارين)" . АИПСИН (بالروسية) . تم الاسترجاع في 7 يناير 2026 .
  23. 1 2 3 ليسيجيفسكا ن، جيدريكو ك، غوميز-رينو ف م، مانريكيز-نونيز ج، موسزينسكا ب، بوكريفكا أ (ديسمبر 2023). "استخدام مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية والآثار الجانبية المرتبطة بها، بما في ذلك إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية: تحليل الحالات المشتبه بها" . المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية . 80 (2): 185-202 . doi : 10.1007/s00228-023-03592-3 . PMC 10847181. PMID 38059982 .  
  24. 1 2 سانر إي (24 أبريل 2018). "لماذا يوجد في كتلة دهون في لندن مكملات غذائية أكثر من الكوكايين والإكستاسي؟" . صحيفة الغارديان .
  25. 1 2 3 فان واغنر آر إم، إيشنر إيه، بهاسين إس، ديوستر بي إيه، إيشنر دي (نوفمبر 2017). " التركيب الكيميائي وتصنيف المواد المسوقة كمعدلات انتقائية لمستقبلات الأندروجين والمباعة عبر الإنترنت" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 318 (20): 2004-2010 . doi : 10.1001/jama.2017.17069 . PMC 5820696. PMID 29183075 .  
  26. 1 2 3 4 هاهاميان، هـ. أ.، فاسيريدي، ن.، فوس، ج. إ.، كالسي، ج. ج. (أغسطس 2023). "تأثير وسائل التواصل الاجتماعي على إساءة استخدام مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) على نطاق واسع" . مجلة الطبيب والطب الرياضي . 51 (4): 291-293 . doi : 10.1080/00913847.2022.2078679 . PMID 35574698 . 
  27. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ هول إي، فروليك إم إف (يوليو ٢٠٢٣). "مستقبلات الأندروجين وأمراض القلب والأوعية الدموية: خطر محتمل لإساءة استخدام المكملات الغذائية التي تحتوي على مُعدِّلات انتقائية لمستقبلات الأندروجين" . المغذيات . ١٥ (١٥): ٣٣٣٠. doi : 10.3390 / nu15153330 . PMC 10420890. PMID 37571268. تشمل الآثار الجانبية الشائعة والخفيفة للأوستارين الصداع والغثيان والتعب وآلام الظهر . تشمل الآثار الأخرى الملحوظة ارتفاع إنزيم ناقلة أمين الألانين وانخفاض الكوليسترول الجيد (HDL) وسكر الدم ومقاومة الأنسولين، وكلها عادت إلى طبيعتها عند التوقف عن تناول الأوستارين [١، ٣٥]. أشارت المعلومات الواردة من منتديات كمال الأجسام وهواة اللياقة البدنية إلى أن الجرعة المثلى هي من 10 ملغ إلى 30 ملغ يوميًا لمدة لا تقل عن 12 أسبوعًا، وهي أعلى بعشر مرات من الجرعة التي تمت دراستها سريريًا، مع وجود أدلة غير موثقة تشير إلى أن تناول الأوستارين لفترة أطول من ذلك بكثير يمكن أن يثبط مستويات هرمون التستوستيرون الحر [1].  
  28. دالتون جيه تي، بارنيت كيه جي ، بول سي إي ، هانكوك إم إل ، رودريغيز دي، دودسون إس تي، وآخرون ( سبتمبر 2011). " يحسن مُعدِّل مستقبلات الأندروجين الانتقائي GTx-024 ( إينوبوسارم) كتلة الجسم الخالية من الدهون والوظائف البدنية لدى كبار السن الأصحاء من الرجال والنساء بعد انقطاع الطمث: نتائج تجربة سريرية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل من المرحلة الثانية" . مجلة كاشكسيا، ساركوبينيا، والعضلات . 2 (3): 153-161 . doi : 10.1007/s13539-011-0034-6 . PMC 3177038. PMID 22031847 . إن الانخفاضات في SHBG [مع enobosarm] لدى الرجال والنساء (-61% و-80% على التوالي، عند جرعة 3 ملغ) تتجاوز تلك التي لوحظت لدى الرجال الذين عولجوا بـ 600 ملغ من إينانثات التستوستيرون العضلي (-31%) [41].   
  29. ↑ بهاسين إس، ستورر تي دبليو، بيرمان إن، كاليغاري سي، كليفنجر بي، فيليبس جيه، وآخرون . (يوليو 1996). "تأثيرات الجرعات فوق الفسيولوجية من التستوستيرون على حجم العضلات وقوتها لدى الرجال الأصحاء" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 335 (1): 1-7 . doi : 10.1056/NEJM199607043350101 . PMID 8637535 .  
  30. ↑ كوس سي سي، جونز أ، هانكوك إم إل، شتاينر إم إس، دالتون جيه تي (2014). "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية لعلاج قصور الغدد التناسلية المتأخر لدى الذكور" . المجلة الآسيوية لعلم الذكورة . 16 (2): 256-261 . doi : 10.4103/1008-682X.122339 . PMC 3955335. PMID 24407183 .  
  31. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 كوس سي سي، جونز أ، دالتون جيه تي (نوفمبر 2014) . "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية كعلاج أندروجيني مُحسَّن لسرطان الثدي المتقدم". الستيرويدات . 90 : 94-100 . doi : 10.1016/j.steroids.2014.06.010 . PMID 24945109. S2CID 23450056 .  
  32. 1 2 3 4 فيغنالي، جيه دي، باك، كيه سي، بيفرلي، إتش آر، ديلوكا، جيه بي، داونز، جيه دبليو، كريس، إيه تي، وآخرون . (مايو 2023). "مراجعة منهجية لسلامة مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية لدى البالغين الأصحاء: الآثار المترتبة على المستخدمين الترفيهيين" . مجلة زينوبيوتكس . 13 (2): 218-236 . doi : 10.3390/jox13020017 . PMC 10204391. PMID 37218811 .   
  33. ↑ بيدي هـ، هاموند س، ساندرز د، يانغ هـ م، يوشيدا إي إم (يناير 2021). "إصابة الكبد الناجمة عن دواء إينوبوسارم (أوستارين)، وهو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الأندروجين" . مجلة تقارير حالات الكلية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي . 8 (1) e00518. doi : 10.14309/crj.0000000000000518 . PMC 8337042. PMID 34368386 .  
  34. ↑ وينبلات د، روي س (مايو 2022). "إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية نتيجةً لعقار إينوبوسارم: مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الأندروجين" . مجلة الحالات الطبية . 13 (5): 244-248 . doi : 10.14740/jmc3937 . PMC 9119364. PMID 35655632 .  
  35. ↑ ميرتنز جي إي، بومر إم تي، ريجير إم بي، غابريلز جي، بافينشتات إتش، غرونوالد الأول، وآخرون . (أكتوبر 2023). “إصابة الكبد بعد تناول مُعدِّل مستقبلات الأندروجين الانتقائي: تقرير حالة ومراجعة الأدبيات”. Zeitschrift für الجهاز الهضمي . 62 (6): 935-943 . دوى : 10.1055 / أ-2165-6323 . بميد 37871633 . S2CID 264426934 .   
  36. ↑ أرايانغكول سي، غوزون إم، تاناريياكول إم، تيشاساتيان دبليو، ليسوتيبورنشاي تي، نيشيمورا واي (يوليو 2023). "اعتلال الكلى الناتج عن ترسبات الصفراء بسبب إصابة الكبد الحادة المرتبطة بمعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية" . مجلة تقارير حالات الكلية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي . 10 (7) e01105. doi : 10.14309/crj.0000000000001105 . PMC 10371315. PMID 37501938 .  
  37. 1 2 3 4 5 6 7 8 كيكمان ، أ. ت. (يونيو 2008). "علم الأدوية للستيرويدات الابتنائية" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 154 (3): 502-521 . doi : 10.1038/bjp.2008.165 . PMC 2439524. PMID 18500378 .  
  38. ↑ ليانغ جيه واي، تشانغ إتش سي، هسو جي إل (2018). "غدد القضيب الصماء" . في سكينر إم كيه (محرر). موسوعة التكاثر . إلسيفير ساينس. ص 376. ISBN  978-0-12-815145-7تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 ديسمبر 2023 .
  39. ↑ هاندلسمان دي جيه (يوليو 2022). " تاريخ الأندروجينات وتأثيرها". أفضل الممارسات والبحوث. علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري . 36 (4) 101629. doi : 10.1016/j.beem.2022.101629 . PMID 35277356. كان الاختراع التالي هو أول أندروجين غير ستيرويدي من قِبل دالتون وآخرون [111] في عام 1998، بعد ستة عقود من أول إستروجين غير ستيرويدي [112]. وقد أدى ذلك إلى ظهور فئة جديدة من الأندروجينات الاصطناعية غير الستيرويدية، والتي تُسمى غالبًا مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين النوعية (SARM)، وهو مصطلح تسويقي مُضلل وليس وصفًا دوائيًا دقيقًا [113، 114]، مُستبدلًا تشبيهًا نظريًا وغير سليم بمُعدِّلات مستقبلات الإستروجين النوعية (SERM). [...] لم يتم تسويق أي من الأندروجينات غير الستيرويدية قيد التطوير [116،117] بحلول عام 2021. ومع ذلك، يبقى الأمل قائماً في هذه المحاولة الجديدة لفصل الخصائص الابتنائية عن الخصائص الأندروجينية للأندروجينات لتسهيل التسويق لعلاج ضمور العضلات والتأثيرات الانتقائية الأخرى للتستوستيرون. 
  40. ↑ هاندلسمان دي جيه (مايو 2011). "تعليق: الأندروجينات و"الستيرويدات الابتنائية": وجهان لعملة واحدة". علم الغدد الصماء . 152 (5): 1752-1754 . doi : 10.1210/en.2010-1501 . PMID 21511988. على الرغم من أن تطوير أول الأندروجينات غير الستيرويدية (17، 18) كمعدلات انتقائية محتملة لمستقبلات الأندروجين (19) يثير الأمل في إحياء هذا المصطلح المهجور (20)، إلا أن آليات التنشيط قبل المستقبل لا تنطبق على الأندروجينات غير الستيرويدية، ويفتقر مستقبل الأندروجين المفرد إلى آلية التحفيز المزدوجة لمستقبلات الستيرويدات الجنسية الأخرى المقترنة به. وبالتالي، ليس من المستغرب أن المعرفة المتاحة (21) لا توفر سوى أمل ضئيل في أن ينجح هذا التقسيم الثنائي الفاشل، وربما الخاطئ، من خلال بحث متجدد يسترشد بنفس الفحص الحيوي في الجسم الحي. 
  41. ↑ «موجز إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: إدارة الغذاء والدواء تحذر من استخدام مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) في منتجات بناء الأجسام» . مؤرشف من الأصل بتاريخ 3 أغسطس 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 1 أغسطس 2019 .
  42. ليم إي ، تارولي جي، بورتمان إن، هيكي تي إي، تيلي دبليو دي، بالميري سي (ديسمبر 2016). "تأثير مستقبلات الإستروجين في سرطان الثدي" . السرطان المرتبط بالغدد الصماء . 23 (12): T227– T241. doi : 10.1530/ERC-16-0427 . PMID 27729416 . 
  43. ١ ٢ ٣ ٤ قاسم ل، شهدي ك س، مكادي ن ف، سالم د س، إبراهيم ن، الدالي م (١٦ نوفمبر ٢٠١٩). "فعالية وسلامة استهداف مستقبلات الأندروجين في سرطان الثدي المتقدم: مراجعة منهجية". مراجعات العلاج الحالي للسرطان . ١٥ (٣): ١٩٧-٢٠٦ . doi : 10.2174/1573394714666180821145032 . S2CID 58234934. تجدر الإشارة إلى أن مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية ( SARMs) طُوِّرت في البداية للاستفادة من تأثيرها البنائي على العضلات والعظام دون إلحاق ضرر كبير بالأنسجة الأخرى. أظهرت إحدى التجارب العشوائية المضبوطة [٢٨]، التي شملت ذكورًا وإناثًا مصابين بالسرطان ويعانون من فقدان الوزن، أن تناول إينوبوسارم بجرعة ١ ملغ أو ٣ ملغ ارتبط بزيادة ملحوظة في كتلة الجسم الخالية من الدهون مقارنةً بالدواء الوهمي. أدى ذلك إلى تجربة سريرية أخرى جارية، مع مزيد من الانتقاء، تهدف إلى تقييم تأثير إينوبوسارم (بجرعات أعلى 9 أو 18 ملغ) على الوظائف البدنية وكتلة الجسم الخالية من الدهون لدى مريضات سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الإستروجين/الأندروجين (NCT02463032). يحمل هذا التأثير الإضافي لهذه الفئة من الأدوية أملاً كبيراً للمريضات المصابات بسرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الأندروجين، حيث يمثل فقدان الوزن وضعف العضلات وقلة النشاط البدني تحدياً كبيراً لجودة حياتهن. 
  44. هاكبارت إتش ، كوي إكس، لي جيه إس (أكتوبر 2023). "مستقبلات الأندروجين في سرطان الثدي وآثارها السريرية" . أبحاث سرطان الثدي الانتقالية . 4 : 30. doi : 10.21037/ tbcr -23-44 . PMC 10632549. PMID 37946721 .  
  45. 1 2 3 ما جيه، تشان جيه جيه، توه سي إتش، ياب واي إس (سبتمبر 2023). "خيارات علاجية جهازية ناشئة تتجاوز مثبطات CDK4/6 لسرطان الثدي المتقدم إيجابي مستقبلات الهرمونات وسلبي HER2" . مجلة npj لسرطان الثدي . 9 (1) 74. doi : 10.1038/s41523-023-00578-3 . PMC 10491615. PMID 37684290 .  
  46. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ثيفيس م، كوران ت، غيير هـ، شانزر و (يناير ٢٠١٧). "المراجعة السنوية للمواد المحظورة: المناهج التحليلية في اختبار المنشطات الرياضية البشرية". اختبار الأدوية والتحليل . ٩ (١): ٦-٢٩ . doi : 10.1002/dta.2139 . PMID 27885819. قدم كوس وآخرون معلومات جديدة حول حركية التخلص والتفاعلات الدوائية المحتملة لمعدِّل مستقبلات الأندروجين الانتقائي GTx-024 (إينوبوسارم، أوستارين، S-22، MK-2866)، مشيرين إلى أن أعلى تركيزات البلازما للدواء الكامل ومقترنه بحمض الجلوكورونيك تبلغ حوالي ٦٠ و١٠٠ نانوغرام/مل، على التوالي، والتي يتم الوصول إليها بين ساعة وساعتين بعد جرعة فموية قدرها ٣ ملغ.[٨٥] لم يؤثر مثبط CYP3A4، إيتراكونازول، على المعايير الحركية الدوائية لـ GTx-024، بينما قلل محفز CYP3A4، ريفامبين، من أعلى تركيزات البلازما بشكل ملحوظ. في المقابل، زاد مثبط UGT، بروبينسيد، من مستويات كل من GTx-024 وجلوكورونيده. 
  47. 1 2 3 4 5 6 7 Zhang X, Sui Z (فبراير 2013). "فك شفرة نموذج مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية". رأي الخبراء في اكتشاف الأدوية . 8 (2): 191-218 . doi : 10.1517/17460441.2013.741582 . PMID 23231475. S2CID 2584722. كشف مجلس USAN في نوفمبر 2011 عن بنية واسم أوستارين (GTx-024، MK-2866، Enobosarm، S-22) لتأسيسه كأول عضو في فئة جديدة من الأدوية التي وصلت إلى مراحل متقدمة من التطوير السريري (البنية 2 في المخطط 1).  
  48. 1 2 3 4 5 كيم جيه، وو دي، هوانغ دي جيه، ميلر دي دي، دالتون جيه تي (أكتوبر 2005). "يُعدّ البديل في الموقع بارا لمركبات S-3-(فينوكسي)-2-هيدروكسي-2-ميثيل-N-(4-نيترو-3-تريفلوروميثيل-فينيل)-بروبيوناميدات مُحدِّدًا بنيويًا رئيسيًا للتوزع والنشاط الحيوي لمُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 315 (1): 230-239 . doi : 10.1124/jpet.105.088344 . PMID 15987833. S2CID 30799845 .  
  49. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ جونز أ، هوانغ دي جيه، ديوك سي بي، هي واي، سيدام أ، ميلر دي دي، وآخرون . (أغسطس ٢٠١٠). "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية غير الستيرويدية تعزز الدافع الجنسي لدى الإناث" . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . ٣٣٤ (٢): ٤٣٩-٤٤٨ . doi : 10.1124/jpet.110.168880 . PMC 2913771. PMID 20444881 .   
  50. ↑ مينر جيه إن، تشانغ دبليو، تشابمان إم إس، فين بي دي، هونغ إم إتش، لوبيز إف جيه، وآخرون . (يناير 2007). "مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الأندروجين يُؤخذ عن طريق الفم فعال على العظام والعضلات والوظيفة الجنسية مع تأثير مُخفَّف على البروستاتا". علم الغدد الصماء . 148 (1): 363-373 . doi : 10.1210/en.2006-0793 . PMID 17023534 .  
  51. 1 2 3 4 5 6 نارايانان ر، كوس س س، دالتون ج ت (أبريل 2018). "تطوير مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs)" . علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 465 : 134-142 . doi : 10.1016/j.mce.2017.06.013 . PMC 5896569. PMID 28624515 .  
  52. 1 2 غاو و، دالتون جيه تي (فبراير 2007). "مبدأ أوكام ومعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs): هل نغفل دور إنزيم 5-ألفا ريدوكتاز؟" . التدخلات الجزيئية . 7 (1): 10-13 . doi : 10.1124/mi.7.1.3 . PMC 2040232. PMID 17339601 .  
  53. 1 2 بهاسين إس ، جاسوجا آر (مايو 2009). "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية كعلاجات معززة للوظائف" . الرأي الحالي في التغذية السريرية والرعاية الأيضية . 12 (3): 232-240 . doi : 10.1097/MCO.0b013e32832a3d79 . PMC 2907129. PMID 19357508. عند الجرعات التي تم اختبارها، تُحدث مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية من الجيل الأول زيادات طفيفة في كتلة الجسم الخالية من الدهون لدى المتطوعين الأصحاء، وهي أقل بكثير من الزيادات الأكبر بكثير في كتلة العضلات الهيكلية التي تم الإبلاغ عنها مع جرعات فوق فسيولوجية من التستوستيرون . ينبغي مقارنة الزيادة الطفيفة في كتلة الجسم الخالية من الدهون، والتي تتراوح بين 1.0 و1.5 كيلوغرام، مع الجيل الأول من مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) خلال 4-6 أسابيع، بالزيادة التي تتراوح بين 5 و7 كيلوغرامات في كتلة الجسم الخالية من الدهون مع جرعات 300 و600 ملغ من إينانثات التستوستيرون. مع ذلك، من المحتمل أن يتمتع الجيل التالي من جزيئات مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) بفعالية وانتقائية أكبر من الجيل الأول.  
  54. ↑ هول أ، مارسيلي م (2023). "مستقبلات الأندروجين في الصحة والمرض" . في هول أ (محرر). التستوستيرون . تشام: دار نشر سبرينغر الدولية. ص 21-75 . doi : 10.1007/978-3-031-31501-5_2 . ISBN  978-3-031-31500-8يُعدّ التفاعل بين النواة والكربوكسيلي ضروريًا من الناحية الفيزيولوجية ، لأنه يُؤخر انفصال الليجاند عن المستقبل، ويحمي جيب ارتباط الليجاند، ويمنع تحلل المستقبل [118]. ويتجلى هذا التفاعل في أهمية مستقبلات الأندروجين من خلال تحديد طفرات في نطاق ربط الليجاند (LBD) في هذه المستقبلات، والتي تُؤدي إلى متلازمات عدم حساسية الأندروجين (AIS) التي تُعطّل هذا التفاعل دون التأثير على قوة ارتباط الليجاند عند التوازن [119، 120].
  55. ↑ هي ب، ويلسون إي إم (أبريل 2002). "التفاعل بين الطرف الأميني والطرف الكربوكسيلي في مستقبل الأندروجين البشري". علم الوراثة الجزيئية والأيض . 75 (4): 293-298 . doi : 10.1016/S1096-7192(02)00009-4 . PMID 12051960 . 
  56. 1 2 دالتون جيه تي، تايلور آر بي، موهلر إم إل، شتاينر إم إس (ديسمبر 2013). "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية للوقاية من ضمور العضلات المرتبط بالسرطان وعلاجه". الرأي الحالي في الرعاية الداعمة والتلطيفية . 7 (4): 345-351 . doi : 10.1097/SPC.0000000000000015 . PMID 24189892. S2CID 35120033. تم اكتشاف إينوبوسارم في عام 2004 كمعدل مستقبلات الأندروجين الانتقائي ذي تأثير بناء عضلي مفرط ، والذي فصل بين التأثيرات البنائية والأندروجينية لمستقبلات الأندروجين من حيث الفعالية (ED50) والكفاءة (Emax) [29]. ازداد وزن عضلة رافعة الشرج إلى 131% و136% من وزن العضلة السليمة في الفئران السليمة والمخصية (في وضع الصيانة)، على التوالي، دون زيادات ملحوظة في وزن البروستاتا البطنية والحويصلات المنوية. ومن الجدير بالذكر أن الزيادة في وزن عضلة رافعة الشرج ارتبطت بزيادة قوة العضلة (النعلية) في الفئران. كما أظهر إينوبوسارم تأثيرات بناء العظام في الجسم الحي، سواءً بمفرده أو بالتآزر مع أليندرونات، من حيث كثافة العظام وقوتها وبنيتها [30]، وهو ما تم تفسيره من خلال دراسات آلية أجريت في المختبر أظهرت تأثيرات مضادة لامتصاص العظام (تثبيط الخلايا الآكلة للعظام) وتأثيرات بناء العظام (تمايز الخلايا البانية للعظام) [31].  
  57. ↑ دوبوا، ف.، سيميتسيديليس، إ.، لوران، م. ر.، جاردي، ف.، سوندرز، ب. ت.، فاندرشويرين، د.، وآخرون . (ديسمبر 2015). "يُعدِّل إينوبوسارم (GTx-024) كتلة العضلات الهيكلية لدى البالغين بشكل مستقل عن مستقبلات الأندروجين في سلالة الخلايا الساتلية" . علم الغدد الصماء . 156 (12): 4522-4533 . doi : 10.1210/en.2015-1479 . hdl : 20.500.11820/072a494a-dfdc-4785-8f77-1a4e7e40e07a . PMID 26393303 .  
  58. 1 2 نارايانان ر، كوس س س، ييبورو م، كيربي ج د، ميلر د د، دالتون ج ت (نوفمبر 2008). "تنظم الأندروجينات الستيرويدية ومعدل مستقبلات الأندروجين غير الستيرويدي الانتقائي للأنسجة، S-22، وظيفة مستقبلات الأندروجين من خلال مسارات إشارات جينومية وغير جينومية متميزة" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 22 (11): 2448-2465 . doi : 10.1210/me.2008-0160 . PMID 18801930 . 
  59. ↑ شي واي، تيان واي، تشانغ واي، تشانغ زد، تشين آر، لي إم، وآخرون (فبراير 2022). "نظرة عامة على تطوير مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs) كعلاج دوائي لهشاشة العظام (1998-2021)". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 230 114119. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114119 . PMID 35063736. S2CID 245941791. على غرار مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية الأخرى من نوع N-أريل بروبيوناميد، أظهرت الفئران الذكور التي عولجت لمدة 14 يومًا بجرعة 1 ملغ/يوم من S-22 (17) زيادة في وزن عضلة رافعة الشرج، ولكن انخفاضًا ملحوظًا في وزن البروستاتا [...]   
  60. ↑ لي-راديماخر، جي جي، كروفورد، جيه، إيفانز، دبليو جيه، جاتوي، إيه (سبتمبر 2017). "التغلب على العقبات في تصميم تجارب فقدان الشهية/إنقاص الوزن لدى مرضى السرطان" . مراجعات نقدية في علم الأورام/أمراض الدم . 117 : 30-37 . doi : 10.1016/j.critrevonc.2017.06.008 . PMC 5561667. PMID 28807233 .  
  61. ↑ لامبرت، سي بي (يونيو 2021). "هل ينبغي تغيير معايير إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للفعالية السريرية لأدوية الكاشكسيا؟ هل الأوستارين آمن وفعال؟" . مجلة الكاشكسيا، ساركوبينيا ، والعضلات . 12 (3): 531-532 . doi : 10.1002/jcsm.12695 . PMC 8200429. PMID 33759397 .  
  62. ↑ راماج إم آي، سكيبورث آر جيه (ديسمبر 2018). "العلاقة بين كتلة العضلات ووظيفتها في هزال السرطان: هل هي مجرد وهم؟". الرأي الحالي في الرعاية الداعمة والتلطيفية . 12 (4): 439-444 . doi : 10.1097/SPC.0000000000000381 . hdl : 20.500.11820/2b90be5b-7682-4681-a85d-101d3abe3ed9 . PMID 30138131 . 
  63. ↑ بروكس أ، شومب أ، داوسون ج، أندرييلو إي، فيرمان سي إم (2023). "اعتبارات لتصميم التجارب التي تستهدف خلل وظائف العضلات في علم الأورام الرياضي" . فرونتيرز إن فيزيولوجي . 14 1120223. doi : 10.3389/fphys.2023.1120223 . PMC 9972098. PMID 36866171 .  
  64. ↑ بهاسين إس، وودهاوس إل، كاسابوري آر، سينغ إيه بي، بهاسين دي، بيرمان إن، وآخرون . (ديسمبر 2001). "علاقات استجابة جرعة التستوستيرون لدى الشباب الأصحاء". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء والغدد الصماء والتمثيل الغذائي. 281 ( 6): E1172– E1181 . doi : 10.1152/ajpendo.2001.281.6.E1172 . PMID 11701431. S2CID 2344757 . أدى إعطاء ناهض GnRH مع جرعات متدرجة من التستوستيرون إلى متوسط ​​أدنى تركيز للتستوستيرون بلغ 253، 306، 542، 1345، و2370 نانوغرام/ديسيلتر عند جرعات 25، 50، 125، 300، و600 ملغ على التوالي. وازدادت الكتلة الخالية من الدهون بشكل متناسب مع الجرعة لدى الرجال الذين تلقوا 125، 300، أو 600 ملغ من التستوستيرون أسبوعيًا (تغير +3.4، 5.2، و7.9 كغ على التوالي). وكانت التغيرات في الكتلة الخالية من الدهون شديدة الارتباط بجرعة التستوستيرون (P = 0.0001) ومرتبطة ارتباطًا وثيقًا بتركيزات التستوستيرون اللوغاريتمية (r = 0.73، P = 0.0001).   
  65. ↑ بان إم إم، كوفاك جيه آر (أبريل 2016). "ما وراء سيبيونات التستوستيرون: أدلة تدعم استخدام الناندرولون في صحة الرجل وعافيته" . مجلة طب الذكورة والمسالك البولية الانتقالية . 5 (2): 213-219 . doi : 10.21037/tau.2016.03.03 . PMC 4837307. PMID 27141449 .  
  66. ↑ بوند، ب.، سميت، د. ل.، دي روندي، و. (2022). " الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية: كيف تعمل وما هي مخاطرها؟" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 13 1059473. doi : 10.3389/fendo.2022.1059473 . PMC 9837614. PMID 36644692. الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية (AAS) هي فئة من الهرمونات الطبيعية والاصطناعية التي تستمد اسمها من تركيبها الكيميائي (نواة الستيرويد، انظر الشكل 1) والتأثيرات البيولوجية (الابتنائية والأندروجينية) التي تُحدثها. يشير مصطلح "ابتنائي" إلى خصائص بناء العضلات الهيكلية للستيرويدات الابتنائية الأندروجينية، بينما يشير مصطلح "أندروجيني" إلى تحفيز والحفاظ على الخصائص الجنسية الثانوية الذكرية (والتي تشمل من حيث المبدأ التأثير الابتنائي، مما يجعل المصطلح متناقضًا ظاهريًا (1)).  
  67. ↑ باساريا إس، كولينز إل، ديلون إي إل، أوروول كيه، ستورر تي دبليو، ميسيك آر، وآخرون . (يناير 2013). "سلامة وحركية الدواء وتأثيرات LGD-4033، وهو مُعدِّل انتقائي جديد غير ستيرويدي يُؤخذ عن طريق الفم لمستقبلات الأندروجين، لدى الشباب الأصحاء" . مجلة علم الشيخوخة. السلسلة أ، العلوم البيولوجية والعلوم الطبية . 68 (1): 87-95 . doi : 10.1093/gerona/gls078 . PMC 4111291. PMID 22459616 .   
  68. ↑ ألين م، راكيلا ب (ديسمبر 1988). " تأثيرات الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية على الغدد الصماء واستقلاب الدهون لدى الرياضيين". الطب الرياضي . 6 (6): 327-332 . doi : 10.2165/00007256-198806060-00001 . PMID 3068771. S2CID 37898289 .  
  69. ↑ سينيكر جي، وكوهلر إس (يونيو 1989). "استجابة الغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية للستيرويد الابتنائي ستانوزولول: دليل على ملاءمته كاختبار بيولوجي لحساسية الأندروجين". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 68 (6): 1195-1200 . doi : 10.1210/jcem-68-6-1195 . PMID 2723028 . 
  70. ↑ إيزنفيلد إيه جيه، أتين آر إف (1987). "مستقبلات الإستروجين ومستقبلات الأندروجين في كبد الثدييات". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 27 ( 4-6 ): 1109-1118 . doi : 10.1016/0022-4731(87)90197-x . PMID 3320548. طرق إعطاء الهرمونات الجنسية عن طريق الحقن. يمكن أيضًا تقليل تأثيرات الكبد باستخدام طرق إعطاء أخرى غير الفم. سيتم تجنب تأثيرات المرور الأول. [...] على الرغم من أن هذه المناقشة ركزت بشكل أساسي على موانع الحمل، إلا أن مبادئ مماثلة تبدو قابلة للتطبيق لتقليل الآثار الجانبية الكبدية لمستحضرات الأندروجين. وبالتالي، ينبغي اختيار الأندروجينات التي من المحتمل أن يتم استقلابها عند دخولها إلى الخلية الكبدية، وقد يكون طريق الإعطاء عن طريق الحقن مفضلًا. قد تنتج الأندروجينات غير المؤلكلة في الموضع 17 آثارًا جانبية أقل على الكبد مقارنة بالمشتقات المؤلكلة في الموضع 17، وذلك بناءً على تأثيراتها النسبية على مستويات بروتين البلازما [Z]. 
  71. ↑ لاكس إي آر (1987). " آليات التأثير الفيزيولوجي والدوائي للهرمونات الجنسية على كبد الثدييات". مجلة الكيمياء الحيوية للستيرويدات . 27 ( 4-6 ): 1119-1128 . doi : 10.1016/0022-4731(87)90198-1 . PMID 3320549. لقد تم إثبات وجود مستقبلات الأندروجين والإستروجين في كبد الثدييات، ولكن نظرًا لأنه من المقبول عمومًا أنها على الأرجح غير فعالة عند تركيزات الستيرويدات الداخلية، فليس من الواضح كيف تتوسط التأثيرات الفيزيولوجية على هذا العضو. كما أنه ليس من المؤكد إلى أي مدى تعكس التأثيرات الدوائية للهرمونات الجنسية فرط تحفيز المسارات الفيزيولوجية أو ما إذا كانت هناك آليات بديلة متاحة بمجرد الوصول إلى قيم العتبة. [...] قد يكون العديد من المخاطر الكامنة في العلاج بالأندروجين الاصطناعي أو الستيرويد الابتنائي أقل بسبب الخصائص الأندروجينية وأكثر بسبب التعديلات الهيكلية التي يتم إجراؤها لمنع تعطيل [الكبد] (على سبيل المثال إدخال مجموعة الأسيتيلين في 17α). 
  72. 1 2 "Enobosarm" . PubChem . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.
  73. 1 2 "Enobosarm" . DrugBank .
  74. 1 2 كليف أ، فريتزماير كيه إتش، هاندلر ب، هاينريش ن، مولر سي، شويدي دبليو، وآخرون (2013). "علم الأدوية والاستخدام السريري لمعدلات مستقبلات الهرمونات الجنسية الستيرويدية". الاختلافات بين الجنسين في علم الأدوية . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 214. الصفحات 543-587 . doi : 10.1007/978-3-642-30726-3_24 . ISBN    978-3-642-30725-6PMID 23027466. تُعدّ كلٌّ من الهرمونات الجنسية الذكرية (الأندروجينات) والأنثوية (الإستروجينات والبروجستينات) هرمونات ستيرويدية. [...] تشترك هذه المركبات في عدة خصائص: فهي جزيئات صغيرة شديدة الذوبان في الدهون، ولديها القدرة على الانتشار بحرية عبر أغشية الخلايا. كما تشترك مستقبلاتها في سمات مهمة: ففي جميع الحيوانات، تُعدّ مستقبلات الهرمونات الستيرويدية جزءًا من عائلة المستقبلات النووية الفائقة لعوامل النسخ المُحفَّزة بالرابط (مانجلسدورف وآخرون، 1995). وعلى عكس مستقبلات الغشاء التي تُحفِّز مسارات الإشارات داخل الخلايا، تعمل هذه المستقبلات عن طريق التأثير على التعبير الجيني في الخلية. 
  75. 1 2 يون جيه إتش، كوون كيه إس (يونيو 2021). " التوازن العضلي بوساطة المستقبلات كهدف لعلاجات ضمور العضلات" . علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 36 (3): 478-490 . doi : 10.3803/EnM.2021.1081 . PMC 8258343. PMID 34218646 . تُشكّل المستقبلات داخل الخلايا ما بين 10% و15% من الأدوية المتوفرة في السوق، بما في ذلك الأدوية التي تعمل على مستقبلات سيتوبلازمية مثل مستقبلات الأندروجين، ومستقبلات الإستروجين، ومستقبلات البروجسترون، ومستقبلات الجلوكوكورتيكويد، بالإضافة إلى أدوية أخرى تعمل على مستقبلات نووية مثل مستقبلات فيتامين د، ومستقبلات هرمون الغدة الدرقية، ومستقبلات مُنشِّطات البيروكسيسوم [27-30]. تشمل روابط المستقبلات داخل الخلايا الفيتامينات المحبة للدهون، والهرمونات الستيرويدية، وجزيئات كيميائية صغيرة مثل بيروكسيد الهيدروجين وأكسيد النيتريك، والتي تتطلب نفاذية الغشاء الخلوي للوصول إلى داخل الخلايا [30، 31]. توجد عدة عوائق أمام وصول الأدوية العلاجية إلى داخل الخلايا، مثل التحلل في الليزوزومات والتدفق النشط خارج الخلية. تستطيع المركبات المحبة للدهون ذات الوزن الجزيئي المنخفض الانتشار مباشرةً داخل الخلايا، بينما تحتاج المركبات ذات الوزن الجزيئي العالي عادةً إلى نواقل غشائية أو عملية البلعمة الخلوية [32، 33]. ويؤدي الدخول السليم إلى الخلية والاتصال اللاحق بالهدف المحدد إلى تحسين التأثيرات العلاجية وتقليل الآثار الجانبية غير المرغوب فيها [34].  
  76. ↑ محمد فوزي ف، كوتسوكاس أ، كانينغهام أ، غاليغوس أ، سيديفوف ر، بيندر أ (يوليو 2013). "الأساليب الحاسوبية (المحاكاة الحاسوبية) في تحليل آلية عمل الأوستارين و4-ميثيل أمفيتامين وتقييم سلامتهما". علم الأدوية النفسية البشرية . 28 (4): 365-378 . doi : 10.1002/hup.2322 . PMID 23881885. S2CID 22800581 .  
  77. ↑ غاو و، بول سي إي، دالتون جيه تي (سبتمبر 2005). " كيمياء وبيولوجيا التركيب لمستقبلات الأندروجين" . مراجعات كيميائية . 105 (9): 3352-3370 . doi : 10.1021/cr020456u . PMC 2096617. PMID 16159155 .  
  78. 1 2 تشين جيه، كيم جيه، دالتون جيه تي (يونيو 2005). " اكتشاف ووعد علاجي لمعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية" . التدخلات الجزيئية . 5 (3): 173-188 . doi : 10.1124/mi.5.3.7 . PMC 2072877. PMID 15994457 .  
  79. 1 2 هوانغ دي جيه، هي واي، بونوسامي إس، موهلر إم إل، ثياغاراجان تي، ماك إيوان آي جيه، وآخرون . (يناير 2019). "جيل جديد من مثبطات مستقبلات الأندروجين الانتقائية: تصميمنا الأولي، وتخليقنا، وتقييمنا البيولوجي لمركبات جديدة ذات فعالية ضد سرطان البروستاتا المقاوم للإينزالوتاميد". مجلة الكيمياء الطبية . 62 (2): 491-511 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00973 . hdl : 2164/13357 . PMID 30525603. S2CID 54472127 .   
  80. ↑ كورونا جي، راستريلي جي، فيغنوزي إل، ماجي إم (يونيو 2012). "أدوية جديدة لعلاج قصور الغدد التناسلية لدى الذكور". رأي الخبراء في الأدوية الجديدة . 17 (2): 239-259 . doi : 10.1517/14728214.2012.683411 . PMID 22612692. S2CID 22068249 .  
  81. ↑ هولدرباوم أ (أبريل 2020). الأدوية الابتنائية الناشئة: دراسة استقلاب مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية في المختبر وفي الجسم الحي (ملف PDF) (أطروحة دكتوراه). المملكة المتحدة: جامعة كوينز بلفاست.
  82. ↑ ريتشي ف، بوزاتي ج، روباغوتي أ، بوكاردو ف (نوفمبر 2014). "سلامة العلاج بمضادات الأندروجين لعلاج سرطان البروستاتا". رأي الخبراء في سلامة الأدوية . 13 (11): 1483-1499 . doi : 10.1517/14740338.2014.966686 . PMID 25270521. S2CID 207488100. قد تُعزى التأثيرات المُحافظة على العظام للعلاج الأحادي بمضادات الأندروجين إلى مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية، الخاصة بالأنسجة والمستجيبة للأندروجين، والتي لا تتأثر بالعلاج بمضادات الأندروجين، مما يؤدي إلى استمرار نشاط التستوستيرون في العظام أثناء إعطاء مضادات الأندروجين غير الستيرويدية [90].  
  83. ↑ ألان جي، لاي إم تي، سبريسيا تي، لينتون أو، هاينز-جونسون دي، بهاتاشارجي إس، وآخرون . (يناير 2007). "مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الأندروجين يُقلِّل من حجم ورم البروستاتا ويمنع فقدان العظام الناجم عن استئصال الخصية في الفئران". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 103 (1): 76-83 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2006.07.006 . PMID 17049844. S2CID 25283876 .   
  84. ↑ وادوا، في. ك.، ويستون، ر.، بار، ن. ج. (يونيو 2011). "يحافظ العلاج الأحادي بالبيكالوتاميد على كثافة المعادن في العظام وقوة العضلات، وله فوائد صحية كبيرة على جودة الحياة لدى الرجال المصابين بهشاشة العظام وسرطان البروستاتا". مجلة بي يو الدولية . 107 (12): 1923-1929 . doi : 10.1111/j.1464-410X.2010.09726.x . PMID 20950306. S2CID 205543615 .  
  85. 1 2 موهلر إم إل، بول سي إي، جونز إيه، كوس سي سي، نارايانان آر، هي واي، وآخرون . (يونيو 2009). "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية غير الستيرويدية (SARMs): فصل الأنشطة البنائية والأندروجينية لمستقبلات الأندروجين لتحقيق فائدة علاجية". مجلة الكيمياء الطبية . 52 (12): 3597-3617 . doi : 10.1021/jm900280m . PMID 19432422. يُرجى من القراء ملاحظة أن اسم أوستارين يُربط خطأً في كثير من الأحيان بالتركيب الكيميائي للمركب 8، المعروف أيضًا باسم أندارين. لم يُكشف عن التركيب الكيميائي لأوستارين علنًا. لا يستطيع المؤلفون تقديم معلومات إضافية.  
  86. ↑ دارت دي إيه، قنديل إس، توماسيني-غيلفي إس، سيرانو دي ألميدا جي، بيفان سي إل، جيانغ دبليو، وآخرون . (سبتمبر 2018). "نظائر إينوبوسارم ثلاثية الفلوروميثيل الجديدة ذات فعالية مضادة للأندروجين قوية في المختبر وانتقائية نسيجية في الجسم الحي " . العلاجات الجزيئية للسرطان . 17 (9): 1846-1858 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-18-0037 . PMID 29895558 .  
  87. ↑ بيرتوساتي ف، فيرلا س، باسيتو م، برانكالي أ، خانديل س، ويستويل أ د، وآخرون . (أكتوبر 2019). "سلسلة جديدة من مشتقات البيكالوتاميد، والإينزالوتاميد ، والإينوبوسارم الحاملة لمجموعات بنتافلوروسلفانيل (SF5 ) وبنتافلوروإيثيل (C2F5 ) : عوامل محسّنة مضادة لتكاثر خلايا سرطان البروستاتا" . المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 180 : 1-14 . doi : 10.1016/j.ejmech.2019.07.001 . PMID 31288149. S2CID 195872311 .   
  88. دالتون جيه تي، موخرجي إيه، تشو زد، كيركوفسكي إل، ميلر دي دي (مارس 1998). "اكتشاف الأندروجينات غير الستيرويدية". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 244 (1): 1-4 . Bibcode : 1998BBRC..244....1D . doi : 10.1006/bbrc.1998.8209 . PMID 9514878 . 
  89. 1 2 3 4 WO 2005120483 ، دالتون جيه تي، ميل دي دي، فيفيركا كيه إيه، "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية وطرق استخدامها"، نُشر في 22 ديسمبر 2005، مُسجل باسم مؤسسة أبحاث جامعة تينيسي. 
  90. 1 2 نيغرو-فيلار أ (أكتوبر 1999). "معدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs): نهج جديد لعلاج الأندروجين في الألفية الجديدة". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 84 (10): 3459-3462 . doi : 10.1210/jcem.84.10.6122 . PMID 10522980 . 
  91. ↑ هي واي، ين دي، بيريرا إم، كيركوفسكي إل، ستورمان إن، لي دبليو، وآخرون . (أغسطس 2002). "روابط غير ستيرويدية جديدة ذات ألفة ارتباط عالية ونشاط وظيفي قوي لمستقبلات الأندروجين". المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 37 (8): 619-634 . doi : 10.1016/s0223-5234(02)01335-1 . PMID 12161060 .  
  92. 1 2 ين د، غاو و، كيربي جيه دي، شو هـ، تشونغ ك، هي ي، وآخرون . (مارس 2003). " الديناميكا الدوائية لمعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 304 (3): 1334-1340 . doi : 10.1124/ jpet.102.040840 . PMC 2040238. PMID 12604714. S2CID 14724811 .    
  93. ↑ بيريرا ، م. أ. (2003). علم الأدوية، والحركية الدوائية، واستقلاب مُعدِّل مستقبلات الأندروجين الانتقائي غير الستيرويدي الجديد (أطروحة). OCLC 56700020. ProQuest 305301414 .  
  94. ↑ ناغل م (7 نوفمبر 2007). "شركة ميرك تستعرض قوتها بصفقة جي تي إكس" . أوتسورسينغ فارما . مؤرشف من الأصل في 16 أبريل 2021. تم الاطلاع عليه في 25 أبريل 2018 .
  95. ↑ سوانكامب ك (15 مارس 2010). "ميرك وجي تي إكس تسلكان طريقين منفصلين" . فوربس .
  96. ↑ "فشل دواء إينوبوسارم في تحقيق الأهداف النهائية في دراسة المرحلة الثالثة" . رسالة فارما . 20 أغسطس 2013.
  97. ↑ شيفيلد م (4 أبريل 2014). "ستاينر يستقيل من جي تي إكس" . مجلة ممفيس للأعمال .
  98. ↑ غارد د (4 أبريل 2014). "الرئيس التنفيذي لشركة GTx يغادر منصبه بعد فشل المرحلة الثالثة من التجارب السريرية" . فيرس بيوتك .
  99. ↑ «بدأت شركة GTx المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعقار إينوبوسارم لعلاج سلس البول الإجهادي لدى النساء» . مجلة تكنولوجيا تطوير الأدوية . ١٤ يناير ٢٠١٦. مؤرشف من الأصل في ٢٥ أبريل ٢٠١٨. تم الاطلاع عليه في ٢٥ أبريل ٢٠١٨ .
  100. ↑ "فشل دواء إينوبوسارم من شركة جي تي إكس في المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعلاج سلس البول الإجهادي؛ وانخفاض حاد في سعر السهم بنسبة تزيد عن 90%" . أخبار الهندسة الوراثية والتكنولوجيا الحيوية . 21 سبتمبر 2018. تاريخ الاطلاع: 1 أغسطس 2019 .
  101. ↑ بيلوسي أ (10 يناير 2022). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تمنح تصنيف المسار السريع لعقار إينوبوسارم لعلاج سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الأندروجين والإستروجين والسلبي لمستقبلات عامل نمو البشرة 2" . شبكة السرطان . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 أغسطس 2023 .
  102. ↑ "الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية الموصى بها: قائمة تضم 69 اسمًا دوليًا غير مسجل الملكية للمواد الصيدلانية (INN)" (ملف PDF) . معلومات منظمة الصحة العالمية عن الأدوية . 27 (1). 2013. إينوبوسارم: (2S)-3-(4-سيانوفينوكسي)-N-[4-سيانو-3-(ثلاثي فلورو ميثيل)فينيل]-2-هيدروكسي-2-ميثيل بروباناميد
  103. ↑ ثيفيس م، كولر م، شلويرر ن، كامبر م، كوهن أ، لينشيد م.و، وآخرون . (مايو 2008). "مطيافية الكتلة لمعدلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية المشتقة من الهيدانتوين". مجلة مطيافية الكتلة . 43 (5): 639-650 . Bibcode : 2008JMSp...43..639T . doi : 10.1002/jms.1364 . PMID 18095383 .  
  104. ↑ ثيفيس م، كولر م، توماس أ، ماورر ج، شلويرر ن، كامبر م، وآخرون . (مايو 2008). "تحديد مضادات ومحفزات مستقبلات الأندروجين الانتقائية المشتقة من البنزيميدازول والهيدانتوين ثنائي الحلقة في بول الإنسان باستخدام تقنية LC-MS/MS". الكيمياء التحليلية والكيمياء الحيوية التحليلية . 391 (1): 251-261 . doi : 10.1007/s00216-008-1882-6 . PMID 18270691. S2CID 206899531 .   
  105. ↑ ستالمان ج (2 فبراير 2026). "الدواء المعجزة الذي يُصيب الرياضة" . صحيفة نيويورك تايمز . تم الاطلاع عليه في 3 فبراير 2026 .
  106. ↑ «أصدرت شركة Dynamic Technical Formulations, LLC. سحبًا طوعيًا على مستوى الولايات المتحدة الأمريكية لمنتج Tri-Ton لاحتوائه على مادتي أندارين وأوستارين» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. ١٩ مايو ٢٠١٧. مؤرشف من الأصل في ٧ سبتمبر ٢٠١٩.
  107. ↑ رايموندي م (22 يناير 2020). "لجنة ولاية نيفادا الرياضية: يمكن لشون أومالي القتال في بطولة UFC 248 في مارس بعد انتهاء فترة إيقافه" . إي إس بي إن . تم الاطلاع عليه في 9 يونيو 2020 .
  108. ↑ نيدلمان ج (14 سبتمبر 2020). "لاعب خط هجوم كليمسون يُوقف من قبل الرابطة الوطنية لرياضة الجامعات بسبب ثبوت تعاطيه مادة أوستارين يكشف عن تفاصيل القضية لأول مرة" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 نوفمبر 2020 .
  109. ↑ بيلر د (25 يوليو 2019). "فشل لاعب خط هجومي ذي أجر مرتفع في اختبار المنشطات يدفعه لنشر نتائج اختبار كشف الكذب" . صحيفة واشنطن بوست . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 يوليو 2019. زعم أحد أعلى لاعبي خط الهجوم أجراً في دوري كرة القدم الأمريكية للمحترفين يوم الأربعاء أنه لم يتعاطَ عن علم مادة محظورة ، والتي يقول إنها تسببت في إيقافه لأربع مباريات، وأنه خضع لاختبار كشف الكذب في محاولة لإثبات ذلك.
  110. ^ “بيان UCI بخصوص ماتيو سبريافيكو” (خبر صحفى). الاتحاد الدولي للدراجات. 4 مايو 2021.
  111. ↑ "Tandara é suspensa por "potential violação" do antidoping e está fora das Olimpíadas " [ تم إيقاف Tandara بسبب "انتهاك محتمل لمكافحة المنشطات" وخرج من الألعاب الأولمبية ] . globo.com (باللغة البرتغالية). 6 أغسطس 2021.
  112. ↑ «أولمبياد طوكيو: إيقاف سي جيه أوجاه، الحائز على الميدالية الفضية في سباق التتابع 4x100 متر مع فريق بريطانيا العظمى، للاشتباه في انتهاكه قواعد مكافحة المنشطات» . سكاي نيوز . 12 أغسطس 2021.
  113. ↑ "سي جيه أوجاه: بريطانيا العظمى تخسر ميدالية التتابع في أولمبياد طوكيو بسبب انتهاك قواعد المنشطات" . بي بي سي. 18 فبراير 2022.
  114. ↑ "الإفصاح العلني عن نتيجة قضية مكافحة المنشطات بموجب القاعدة 14.3.2 - تشيجيندو أوجاه (بريطانيا العظمى)" (ملف PDF) . وحدة نزاهة ألعاب القوى. 10 أكتوبر 2022 [29 سبتمبر 2022].
  115. ↑ "في شأن قانون ترخيص سباق الخيل لعام 2015، S.0.2015، C.38، الجدول 9؛ وفي شأن روبرت جيرل" (ملف PDF) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 يونيو 2022 .
  116. ↑ "لا يزال دي أندريه هوبكنز، لاعب فريق كاردينالز، يأمل في تخفيض عقوبة الإيقاف لست مباريات" . NFL.com . 23 يونيو 2022.
  117. ↑ «إيقاف أمير خان لمدة عامين بعد أن كشف اختبار مكافحة المنشطات عن وجود مادة محظورة» . BBC.co.uk. 4 أبريل 2023.
  118. ↑ كوبينجر م (2 مايو 2024). "الملاكم غارسيا تثبت إيجابية عينته لمادة محظورة" . ESPN.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أغسطس 2024 .

للمزيد من القراءة