ديكسميثيلفينيديت

ديكسميثيلفينيديت ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري فوكالين وغيره، هو منبه للجهاز العصبي المركزي يُستخدم في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) لدى من تزيد أعمارهم عن خمس سنوات. ^{[ 5 ]} يُؤخذ عن طريق الفم . ^{[ 5 ]} يستمر مفعول التركيبة سريعة الإطلاق لمدة تصل إلى خمس ساعات، بينما يستمر مفعول التركيبة ممتدة الإطلاق لمدة تصل إلى اثنتي عشرة ساعة. ^{[ 6 ]} وهو النظير الأكثر فعالية لميثيلفينيديت . ^{[ 5 ]} وقد ثبت أن ميثيلفينيديت أكثر فعالية من أتوموكسيتين ، ويتفوق عليه في علاج أعراض اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط . ^{[ 7 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة ألمًا في البطن ، وفقدان الشهية ، والحمى . ^{[ 5 ]} قد تشمل الآثار الجانبية الخطيرة الذهان ، والموت القلبي المفاجئ ، والهوس ، والتأق ، والنوبات ، والقساح . ^{[ 5 ]} ولا تزال سلامة استخدامه أثناء الحمل والرضاعة غير واضحة. ^{[ 8 ]}

تمت الموافقة على استخدام ديكسميثيلفينيديت طبيًا في الولايات المتحدة عام 2001. ^{[ 3 ]} وهو متوفر كدواء جنيس . ^{[ 5 ]} في عام 2023، كان الدواء رقم 127 من حيث شيوع وصفه في الولايات المتحدة، بأكثر من 4  ملايين وصفة طبية. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

يُستخدم ديكسميثيلفينيديت كعلاج لاضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD)، عادةً بالتزامن مع العلاج النفسي أو التربوي أو السلوكي أو غيرها من أشكال العلاج. يُعتقد أن المنبهات تُساعد في تخفيف أعراض اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط من خلال تسهيل التركيز وتجنب التشتت والتحكم في السلوك. وقد أظهرت التجارب المضبوطة بالغفل أن ديكسميثيلفينيديت XR، الذي يُؤخذ مرة واحدة يوميًا، كان فعالًا وجيد التحمل بشكل عام. ^{[ 11 ]}

كان التحسن في أعراض اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه لدى الأطفال أكبر بكثير عند استخدام ديكسميثيلفينيديت XR مقارنةً بالدواء الوهمي. ^{[ 11 ]} كما أظهر فعالية أكبر من ميثيلفينيديت المُعطى عن طريق الفم بنظام الإطلاق المُتحكم به بالتناضح ( OROS ) خلال النصف الأول من اليوم الدراسي في المختبر، إلا أن التقييمات التي أُجريت في وقت متأخر من اليوم أظهرت تفوق ميثيلفينيديت المُعطى عن طريق الفم بنظام الإطلاق المُتحكم به بالتناضح (OROS). ^{[ 11 ]}

يُمنع استخدام ميثيلفينيديت للأفراد الذين يعانون من الهياج، أو التشنجات اللاإرادية ، أو الجلوكوما ، أو عيوب القلب ، أو فرط الحساسية لأي من المكونات الموجودة في الأدوية التي تحتوي على ميثيلفينيديت. ^{[ 12 ]}

يُنصح النساء الحوامل بتناول ميثيلفينيديت فقط إذا كانت فوائده تفوق مخاطره المحتملة. ^{[ 13 ]} لم تُجرَ دراسات كافية على البشر لإثبات تأثير ميثيلفينيديت على نمو الجنين بشكل قاطع . ^{[ 14 ]} في عام 2018، خلصت مراجعة إلى أنه لم يكن مُشوِّهًا للأجنة في الفئران والأرانب، وأنه "ليس مُشوِّهًا رئيسيًا للأجنة لدى البشر". ^{[ 15 ]}

تتمتع المنتجات التي تحتوي على ديكسميثيلفينيديت بآثار جانبية مماثلة لتلك التي تحتوي على ميثيلفينيديت. ^{[ 18 ]}

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا المرتبطة بالميثيلفينيديت (في تركيباته القياسية والممتدة المفعول) فقدان الشهية ، وجفاف الفم ، والقلق /التوتر، والغثيان ، والأرق . ^{[ 20 ]} قد تشمل الآثار الجانبية على الجهاز الهضمي ألمًا في البطن ^{[ 21 ]} وفقدان الوزن . أما الآثار الجانبية على الجهاز العصبي فقد تشمل الأكاتيزيا (الهياج/التململ)، والتهيج ، وخلل الحركة (التشنجات اللاإرادية)، والخمول (النعاس/التعب)، والدوخة . وتشمل الآثار الجانبية على القلب الخفقان ، وتغيرات في ضغط الدم ومعدل ضربات القلب (عادةً ما تكون طفيفة)، وتسرع القلب. ^{[ 22 ]} أما الآثار الجانبية على العين فقد تشمل تشوش الرؤية وجفاف العين ، مع تقارير أقل تكرارًا عن ازدواج الرؤية وتوسع حدقة العين . ^{[ 23 ] [ 24 ]} في بعض الحالات، قد يمثل التحمل مشكلة مع المنبهات مثل الميثيلفينيديت. ^{[ 25 ]}

أظهرت نتائج مراجعة منهجية أجريت عام 2024 أن ميثيلفينيديت يُحسّن بشكل ملحوظ أعراض اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط ومقاييسه واسعة النطاق، ولكنه قد يُسبب فقدان الشهية وآثارًا جانبية أخرى لدى الأطفال والمراهقين. ^{[ 26 ]} قد يزيد المدخنون المصابون باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط والذين يتناولون ميثيلفينيديت من اعتمادهم على النيكوتين ، ويدخنون بوتيرة أكبر مما كانوا عليه قبل بدء استخدامهم له، مع ازدياد الرغبة الشديدة في النيكوتين، وبمعدل زيادة قدره 1.3 سيجارة يوميًا. ^{[ 27 ]} 

توجد بعض الأدلة على انخفاض طفيف في الطول مع العلاج المطوّل لدى الأطفال. ^{[ 28 ]} وقد قُدِّر هذا الانخفاض بسنتيمتر واحد (0.4  بوصة) أو أقل سنويًا خلال السنوات الثلاث الأولى، مع انخفاض إجمالي قدره 3 سنتيمترات (1.2  بوصة) على مدى 10 سنوات. ^{[ 29 ] [ 30 ]}

قد تُسجّل حالات فرط حساسية (بما في ذلك الطفح الجلدي ، والشرى ، والحمى ) عند استخدام ميثيلفينيديت عبر الجلد. ويُلاحظ أن لصقة دايترانا تُسبب تفاعلات جلدية أكثر بكثير من ميثيلفينيديت الفموي. ^{[ 31 ]}

قد يؤدي الميثيلفينيديت إلى تفاقم الذهان لدى الأشخاص المصابين به، وفي حالات نادرة جدًا، ارتبط بظهور أعراض ذهانية جديدة. ^{[ 32 ]} يجب استخدامه بحذر شديد لدى مرضى الاضطراب ثنائي القطب نظرًا لاحتمالية تحفيزه للهوس أو الهوس الخفيف . ^{[ 33 ]} وردت تقارير نادرة جدًا عن أفكار انتحارية . ويزعم بعض الباحثين أن الأدلة لا تدعم وجود صلة بينهما. ^{[ 28 ]} يُبلغ أحيانًا عن كثرة الكلام ، ونادرًا ما تُبلغ الهلوسات البصرية. ^{[ 23 ]} يُعدّ القساح حدثًا ضارًا نادرًا جدًا، ولكنه قد يكون خطيرًا. ^{[ 34 ]}

تشير الدراسات التي أجرتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2011 إلى أنه لا توجد علاقة بين الأحداث القلبية الوعائية الضارة الخطيرة ( الموت المفاجئ ، والنوبة القلبية ، والسكتة الدماغية ) والاستخدام الطبي للميثيلفينيديت أو غيره من المنبهات المستخدمة لعلاج اضطراب فرط النشاط ونقص الانتباه لدى الأطفال والشباب والبالغين. ^{[ 35 ]}

نظراً لأن بعض الآثار الجانبية قد لا تظهر إلا أثناء الاستخدام المزمن للميثيلفينيديت، يُنصح بالمراقبة المستمرة للآثار الجانبية. ^{[ 36 ]}

خلصت مراجعة كوكرين لعام 2018 إلى أن الدواء "قد يرتبط بعدد من الآثار الجانبية الخطيرة، بالإضافة إلى عدد كبير من الآثار الجانبية غير الخطيرة لدى الأطفال والمراهقين". وذكرت المراجعة أنه "لا يمكن تقدير المخاطر الفعلية للآثار الجانبية بدقة" لأن جودة الأدلة في الدراسات الـ 260 التي تم تقييمها كانت "منخفضة للغاية". ^{[ 37 ] [ أ ]}

يُوصَف الميثيلفينيديت (MPH) على نطاق واسع في الأدبيات الدوائية بأنه يُستقلب بشكل أساسي، وحصري تقريبًا، بواسطة إنزيم كاربوكسيل إستراز 1 إلى مستقلبه غير النشط، حمض الريتالينيك (RA). ومع ذلك، فإن بيانات تحفيز وتثبيط الإنزيم، إلى جانب التحليلات الكيميائية الحيوية البنيوية للميثيلفينيديت ونظائره ذات الصلة، تُشكك في هذا الإطار الذي يقتصر على إنزيم كاربوكسيل إستراز 1 فقط. وتشير الأدلة المتراكمة بقوة إلى أن إنزيمات CYP2B6 وCYP2E1 وCYP3A4 تُساهم بشكل كبير في تصفية الميثيلفينيديت ومصيره الأيضي.

أظهرت الدراسات التي تناولت إنزيم CYP2B6 أن تحفيزه بواسطة عوامل مثل كاربامازيبين يُحدث انخفاضًا ملحوظًا في تركيز ميثيلفينيديت في الدورة الدموية، بينما يؤدي تثبيطه - بما في ذلك التقارير المتعلقة بمكونات الكركم - إلى ارتفاع مستوياته في البلازما وإطالة مدة تأثيره. وقد ثبت أن إنزيم CYP2E1 يحفز عملية الهيدروكسيل ألفا لسلسلة ميثيلفينيديت الجانبية الإسترية، وهو تفاعل يعزز تحلله التلقائي إلى حمض الريتالينيك؛ ويؤدي تثبيط هذا الإنزيم، وخاصةً بواسطة الكحول، إلى زيادة تعرض الجسم لميثيلفينيديت. كما يلعب إنزيم CYP3A4 دورًا سريريًا مهمًا، لا سيما في وجود الإيثانول، حيث يتوسط عملية تحويل ميثيلفينيديت إلى إيثيلفينيديت، وهو مستقلب نشط. ويؤدي تحفيز إنزيم CYP3A4، بما في ذلك الملاحظات المرتبطة بالمسارات المحفزة بالجلوكوز، إلى زيادة التدفق الأيضي عبر هذا المسار، ويمكن أن يُغير مستويات الدواء مع تقصير مدة تأثيره.

تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن النظرة التقليدية لاستقلاب ميثيلفينيديت، التي تُعتبر خاضعةً فقط لإنزيم CES1، غير مكتملة. يُفسر نموذج متعدد الإنزيمات بشكلٍ أفضل الحركية الدوائية السريرية والتفاعلات الدوائية، حيث يعمل إنزيم CYP2B6 كمسار رئيسي للتخلص من الدواء، ويُنتج إنزيم CYP2E1 حمض الريتالينيك من خلال عملية الهيدروكسيل ألفا، ويُنتج إنزيم CYP3A4 إيثيلفينيديت في وجود الإيثانول. قد يُثبط ميثيلفينيديت استقلاب مضادات التخثر من نوع فيتامين K ، وبعض مضادات الاختلاج ، وبعض مضادات الاكتئاب ( مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ). قد يتطلب تناول هذه الأدوية بالتزامن مع ميثيلفينيديت تعديل الجرعة، وربما يُساعد في ذلك مراقبة تركيز الدواء في البلازما . ^{[ 12 ]} وقد سُجلت عدة حالات لمتلازمة السيروتونين التي يُسببها ميثيلفينيديت عند تناوله بالتزامن مع مضادات الاكتئاب. ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]}

عند تناول ميثيلفينيديت مع الإيثانول ، يتكون مستقلب يُسمى إيثيلفينيديت عبر عملية تبادل الأسترة الكبدية ، ^{[ 52 ] [ 53 ]} على غرار تكوين كوكايثيلين الكبدي من الكوكايين والإيثانول. ونظرًا لانخفاض فعالية إيثيلفينيديت وقلة تكوينه، فإنه لا يُساهم في التأثير الدوائي عند الجرعات العلاجية، وحتى في حالات الجرعة الزائدة، تبقى تركيزات إيثيلفينيديت ضئيلة. ^{[ 54 ] [ 53 ]}

يؤدي تناول الكحول بالتزامن مع الميثيلفينيديت إلى زيادة مستويات الميثيلفينيديت في بلازما الدم بنسبة تصل إلى 40%. ^{[ 55 ]}

يُعدّ التسمم الكبدي الناتج عن ميثيلفينيديت نادرًا للغاية، ولكن تشير أدلة محدودة إلى أن تناول ناهضات مستقبلات بيتا الأدرينالية مع ميثيلفينيديت قد يزيد من خطر التسمم الكبدي. ^{[ 56 ]}

ديكسميثيلفينيديت هو متصاوغ د-ثريو لميثيلفينيديت، مما يعني أن كلا المركزين الكيراليين في التكوين R. يحتوي على حلقة بيبيريدين ، وحلقة فينيل ، ومجموعة ميثيل إستر . وهو مشابه بنيويًا للدوبامين والنورإبينفرين لاحتواء الجزيئات الثلاثة على جزء فينيل إيثيل أمين . ^{[ 74 ]} هذا التشابه هو ما يسمح لديكسميثيلفينيديت بالارتباط بناقل الدوبامين (DAT) وناقل النورإبينفرين (NET). ^{[ 75 ]}