عامل إطلاق أحادي الأمين

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 54 صور
الموسوعة الحرة

الأمفيتامين ، وهو العامل النموذجي لإطلاق أحادي الأمين، والذي يحفز إطلاق الدوبامين والنورإبينفرين . [ 1 ]

مُحفِّز إطلاق أحادي الأمين ( MRA )، أو ببساطة مُحرِّر أحادي الأمين ، هو دواء يُحفِّز إطلاق واحد أو أكثر من النواقل العصبية أحادية الأمين من العصبون قبل المشبكي إلى المشبك العصبي ، مما يؤدي إلى زيادة تركيز هذه النواقل خارج الخلية ، وبالتالي تعزيز الإشارات العصبية التي تُرسلها. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 1 ] [ 5 ] تشمل النواقل العصبية أحادية الأمين السيروتونين ، والنورأدرينالين ، والدوبامين ؛ ويمكن لمُحفِّزات إطلاق أحادي الأمين أن تُحفِّز إطلاق واحد أو أكثر من هذه النواقل. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 1 ] [ 5 ]

تعمل مضادات مستقبلات أحادي الأمين ( MRAs) عن طريق عكس اتجاه عمل نواقل أحادي الأمين (MATs)، بما في ذلك ناقل السيروتونين (SERT) وناقل النورأدرينالين (NET) و/أو ناقل الدوبامين (DAT)، مما يؤدي إلى تعزيز تدفق الناقل العصبي أحادي الأمين غير الحويصلي من السيتوبلازم بدلاً من إعادة امتصاصه من المشبك العصبي . [ 5 ] [ 6 ] [ 1 ] [ 7 ] كما أن العديد من مضادات مستقبلات أحادي الأمين، وليس جميعها، تعكس اتجاه عمل ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2)، مما يؤدي بالتالي إلى تدفق الناقل العصبي أحادي الأمين الحويصلي إلى السيتوبلازم. [ 5 ]

تُحدث فئاتٌ مختلفةٌ من الأدوية تأثيراتها في الجسم و/أو الدماغ عبر إطلاق النواقل العصبية أحادية الأمين. [ 2 ] [ 3 ] وتشمل هذه الأدوية المنشطات النفسية ومثبطات الشهية التي تعمل كمحفزات لإطلاق الدوبامين والنورأدرينالين، مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين والفينترمين؛ والعوامل المحاكية للجهاز العصبي الودي التي تعمل كمحفزات لإطلاق النورأدرينالين، مثل الإيفيدرين والسودوإيفيدرين ؛ ومثبطات الشهية غير المنشطة التي تعمل كمحفزات لإطلاق السيروتونين ، مثل الفينفلورامين والكلورفينترمين ؛ والمواد المُحفزة للمشاعر التي تعمل كمحفزات لإطلاق السيروتونين و/أو أحاديات الأمين الأخرى، مثل MDMA. [2] [3] وتُعد الأمينات النزرة، مثل الفينيثيلامين والتريبتامين ، بالإضافة إلى النواقل العصبية أحادية الأمين نفسها ، من مُحفزات إطلاق أحاديات الأمين الداخلية. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] يُعتقد أن إطلاق أحادي الأمين بواسطة الوسائط الداخلية قد يلعب دورًا تنظيميًا فسيولوجيًا. [ 4 ]

يجب التمييز بين مضادات مستقبلات أحادي الأمين (MRAs) ومثبطات إعادة امتصاص أحادي الأمين (MRIs) ومعززات نشاط أحادي الأمين (MAEs)، والتي تزيد بشكل مماثل من مستويات الناقلات العصبية أحادية الأمين في المشابك العصبية وتعزز الإشارات أحادية الأمين، ولكنها تعمل عبر آليات مختلفة. [ 5 ] [ 1 ] [ 8 ] [ 9 ]

الأنواع والانتقائية

يمكن تصنيف مضادات مستقبلات الألدوستيرون حسب الأمينات الأحادية التي تطلقها بشكل رئيسي، على الرغم من أن هذه الأدوية تقع على طيف واسع: [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

إن الاختلافات في انتقائية مضادات مستقبلات أحادي الأمين هي نتيجة لاختلاف التقارب كركائز لناقلات أحادي الأمين ، وبالتالي اختلاف القدرة على الوصول إلى الخلايا العصبية أحادية الأمين وتحفيز إطلاق الناقلات العصبية أحادية الأمين.

حتى الآن، لا توجد ناهضات انتقائية لمستقبلات الدوبامين معروفة. ويعود ذلك إلى صعوبة فصل ألفة ناقل الدوبامين عن ألفة ناقل النورإبينفرين مع الحفاظ على فعالية الإطلاق في الوقت نفسه. [ 10 ] توجد عدة ناهضات انتقائية لمستقبلات السيروتونين، منها التريبتامين ، و(+)- α-إيثيل تريبتامين (αET)، و5-كلورو-αMT، و5-فلورو-αET . [ 11 ] [ 12 ] ومع ذلك، فإلى جانب إطلاقها للسيروتونين، تعمل العديد من هذه المركبات أيضًا كناهضات غير انتقائية لمستقبلات السيروتونين ، بما في ذلك مستقبل السيروتونين 5-HT2A ( مع ما يصاحب ذلك من تأثيرات مهلوسة)، ومن المعروف أن بعضها يعمل كمثبطات لأكسيداز أحادي الأمين . [ 11 ] [ 12 ]

الآثار والاستخدامات

يمكن أن تُحدث مضادات مستقبلات المانوز تأثيرات متفاوتة اعتمادًا على انتقائيتها في تحفيز إطلاق ناقلات عصبية أحادية الأمين مختلفة. [ 3 ]

وُصفت مضادات مستقبلات السيروتونين الانتقائية، مثل الكلورفينترمين، بأنها تسبب الاكتئاب والخمول . [ 13 ] [ 14 ] أما مضادات مستقبلات السيروتونين الأقل انتقائية، والتي تحفز أيضًا إفراز الدوبامين، مثل ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (MDMA)، فوُصفت بأنها أكثر متعة ، وأكثر فعالية في تحسين المزاج وزيادة الطاقة والتواصل الاجتماعي . [ 15 ] وقد استُخدمت مضادات مستقبلات السيروتونين كمثبطات للشهية ومحفزات للمشاعر الإيجابية . كما اقتُرح استخدامها كمضادات اكتئاب ومضادات قلق أكثر فعالية من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) نظرًا لقدرتها على إحداث زيادات أكبر بكثير في مستويات السيروتونين. [ 16 ]

تُعرف مضادات مستقبلات الدوبامين، التي لا تُؤثر عادةً بشكل انتقائي على كلٍ من النورأدرينالين والدوبامين، بتأثيراتها المنشطة نفسيًا ، مما يُسبب زيادة في الطاقة والدافعية وتحسين المزاج والشعور بالنشوة . [ 17 ] ويمكن أن تُؤثر متغيرات أخرى بشكل كبير على التأثيرات الذاتية، مثل معدل التسريب (الذي يزيد من التأثيرات الإيجابية لمضادات مستقبلات الدوبامين) وتأثيرات التوقع النفسي . [ 18 ] وتُستخدم هذه الأدوية في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط، وككابحات للشهية، ومُحفزات لليقظة ، ولتحسين الدافعية ، كما أنها تُستخدم لأغراض ترفيهية ويُساء استخدامها .

تتميز مضادات مستقبلات النورأدرينالين الانتقائية بتأثيرها النفسي المحدود، ولكن كما هو الحال مع الإيفيدرين ، يمكن تمييزها عن الدواء الوهمي، وقد يميل تأثيرها إلى أن يكون مرغوبًا . [ 19 ] كما أنها قد تُحسّن الأداء ، [ 20 ] على عكس الريبوكسيتين الذي يُعد مثبطًا لإعادة امتصاص النورأدرينالين فقط . [ 21 ] [ 22 ] بالإضافة إلى تأثيراتها المركزية ، تُنتج مضادات مستقبلات النورأدرينالين تأثيرات محاكية للجهاز العصبي الودي في الأطراف ، مثل زيادة معدل ضربات القلب وضغط الدم وقوة انقباضات القلب . تُستخدم هذه المضادات كمزيلات لاحتقان الأنف وموسعات للشعب الهوائية ، ولكنها تُستخدم أيضًا كمنشطات لليقظة، ومثبطات للشهية، وخافضات لضغط الدم . كما تُستخدم أيضًا كأدوية لتحسين الأداء، على سبيل المثال في الرياضة .

آلية العمل

آليات إطلاق أحادي الأمين بواسطة مستقبلات أحادي الأمين

تحفز مضادات مستقبلات أحادي الأمين (MRAs) إطلاق النواقل العصبية أحادية الأمين ، السيروتونين والنورأدرينالين والدوبامين، من الخلايا العصبية أحادية الأمين في الدماغ أو الأنسجة المحيطية . [ 3 ] [ 23 ] [ 24 ] تُعد مضادات مستقبلات أحادي الأمين ركائزًا لناقلات أحادي الأمين المرتبطة بالغشاء البلازمي (MATs)، بما في ذلك ناقل السيروتونين (SERT) وناقل النورأدرينالين (NET) وناقل الدوبامين (DAT)، وتدخل الخلايا العصبية أحادية الأمين قبل المشبكية عبر هذه الناقلات. [ 23 ] [ 3 ] [ 24 ] [ 25 ] وبدرجة أقل بكثير، قد تنتشر مضادات مستقبلات أحادي الأمين المحبة للدهون بدرجة كافية بشكل سلبي إلى داخل الخلايا العصبية أحادية الأمين. [ 23 ] [ 24 ] بمجرد دخولها إلى الحيز داخل الخلوي للعصبون، تعكس مضادات مستقبلات أحادي الأمين (MRAs) اتجاه ناقلات أحادي الأمين (MATs)، وكذلك ناقل الكاتيونات العضوية 3 (OCT3)، [ 23 ] [ 26 ] بحيث تتوسط تدفق الناقلات العصبية أحادية الأمين السيتوبلازمية إلى الشق المشبكي خارج الخلوي بدلاً من إعادة امتصاصها المعتادة . [ 23 ] [ 24 ] العديد من مضادات مستقبلات أحادي الأمين، وإن لم يكن جميعها، [ 5 ] [ 27 ] [ ملاحظة 1 ] تعمل أيضًا على ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2) على الحويصلات المشبكية لزيادة مخزون الناقلات العصبية أحادية الأمين السيتوبلازمية المتاحة للتدفق الخارجي. [ 23 ] [ 5 ] [ 31 ] [ 24 ] ومع ذلك، لا يزال بإمكان مضادات مستقبلات أحادي الأمين تحفيز إطلاق أحادي الأمين دون VMAT2، على سبيل المثال عن طريق إطلاق الناقلات العصبية السيتوبلازمية المصنعة حديثًا . [ 23 ] [ 32 ] [ 33 ]إضافةً إلى تحفيزها لإطلاق أحادي الأمين، تعمل مضادات مستقبلات أحادي الأمين (MRAs) بشكل أقل فعالية كمثبطات لإعادة امتصاص أحادي الأمين (MRIs). [ 23 ] [ 24 ] [ 2 ] [ 1 ] ويعود ذلك إلى تنافسها مع النواقل العصبية أحادية الأمين على مستقبلات أحادي الأمين (MATs) [ 25 ] [ 6 ] [ 1 ] و/أو تحفيزها لاستيعاب مستقبلات أحادي الأمين (MATs) وما يترتب على ذلك من تعطيلها. [ 23 ] [ 34 ] ترتبط النواقل العصبية أحادية الأمين التي تطلقها مضادات مستقبلات أحادي الأمين (MRAs) بمستقبلات أحادي الأمين على الخلايا العصبية قبل المشبكية وبعد المشبكية وتنشطها لتسهيل انتقال الإشارات العصبية أحادية الأمين . [ 25 ] [ 35 ] وبذلك، يمكن وصف مضادات مستقبلات أحادي الأمين (MRAs) بأنها ناهضات غير مباشرة لمستقبلات أحادي الأمين . [ 35 ] [ 1 ]

إن الآليات التي تحفز بها مستقبلات الميثيونين (MRAs) النقل العكسي وإخراج MAT معقدة وغير مفهومة تمامًا. [ 23 ] [ 24 ] [ 36 ] [ 37 ] ويبدو أن هذه العملية تعتمد على عدد من التغيرات داخل الخلايا ، بما في ذلك ارتفاع أيونات الصوديوم (Na + ) والكالسيوم (Ca2 + )، وتنشيط بروتين كيناز C (PKC)، وتنشيط بروتين كيناز II ألفا المعتمد على الكالسيوم/الكالمودولين ( CaMKIIα )، وغيرها. [ 24 ] [ 23 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] ويؤدي تنشيط بروتينات الكيناز، بما في ذلك PKC وCaMKIIα وغيرها، إلى فسفرة MATs، مما يجعلها تتوسط الإخراج بدلًا من إعادة الامتصاص. [ 23 ] [ 36 ] [ 39 ] [ 34 ] مع ذلك، لا يزال من غير الواضح تمامًا كيف تُحفز مضادات مستقبلات الألدوستيرون التأثيرات السابقة. [ 23 ] [ 24 ] [ 36 ] [ 34 ] [ 37 ] تشير دراسة أحدث إلى أن ارتفاع مستوى الكالسيوم داخل الخلايا، وتفعيل بروتين كيناز C ، وإنزيم كيناز الكالسيوم/كالمودولين II ألفا قد تكون جميعها غير ضرورية لإطلاق أحادي الأمين الناتج عن مضادات مستقبلات الألدوستيرون، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من البحث. [ 40 ]

يُعدّ مستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1) مستقبلًا للأمينات النزرة مثل بيتا -فينيثيلامين والتريبتامين ، بالإضافة إلى النواقل العصبية أحادية الأمين مثل الدوبامين والسيروتونين، وهو هدف معروف للعديد من مضادات مستقبلات الأمينات النزرة ، مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين . [ 41 ] يُعتبر TAAR1 مستقبلًا داخل خلويًا في الغالب، ويُعبّر عنه في كل من الخلايا العصبية أحادية الأمين قبل المشبكية وبعد المشبكية، ويبدو أنه يتواجد بشكل كبير مع ناقلات الأمينات النزرة (MATs) في الدماغ. [ 42 ] [ 41 ] وقد وجدت بعض الدراسات المختبرية أن تنشيط TAAR1 بواسطة ركائز ناقلات الأمينات النزرة مثل مضادات مستقبلات الأمينات النزرة يمكن أن يُنتج تنشيط بروتين كيناز C (PKC)، وبالتالي يحفز النقل العكسي لناقلات الأمينات النزرة وتدفق الأمينات الأحادية إلى الخارج. [ 42 ] [ 43 ] وبناءً على ذلك، فإن تنشيط مستقبلات TAAR1، مقترنًا بنشاط ركيزة MAT، قد يُساهم في إطلاق أحادي الأمين من مضادات مستقبلات الألدوستيرون. [ 42 ] [ 43 ] ومع ذلك، فإن النتائج في هذا المجال متضاربة، حيث لم تتمكن دراسات أخرى من تكرار النتائج. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] بالإضافة إلى ذلك، لا تزال مضادات مستقبلات الألدوستيرون قادرة على تحفيز تدفق أحادي الأمين في غياب مستقبلات TAAR1 في المختبر ، [ 50 ] [ 51 ] [ 42 ] تُظهر مضادات مستقبلات الألدوستيرون المعروفة، مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين، فعالية منخفضة فقط كمحفزات لمستقبلات TAAR1 البشرية [ 52 ] [ 53 ] [ 35 ] ذات أهمية عامة غير مؤكدة لدى البشر، [ 26 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] العديد من مضادات مستقبلات الألدوستيرون الأخرى غير نشطة كمحفزات لمستقبلات TAAR1 لدى البشر، [ 52 ] [ 53 ] [ 25 ] [ 26 ] [ ملاحظة 2 ] لا يتم الحفاظ على إطلاق أحادي الأمين والتأثيرات السلوكية للأمفيتامينات فحسب، بل يتم تعزيزها بشكل كبير في الفئران المعدلة وراثيًا TAAR1 ، [ 44 ] [ 42 ]ويقل إطلاق أحادي الأمين والتأثيرات السلوكية للأمفيتامينات بشكل كبير أو ينعدم في الفئران التي تعاني من فرط التعبير عن مستقبلات TAAR1 . [ 44 ] [ 59 ] بالإضافة إلى تحفيز إطلاق أحادي الأمين، قد يساهم تنشيط مستقبلات TAAR1، إلى جانب آليات أخرى، في استدخال أحادي الأمين. [ 23 ] [ 60 ] قد يحد استدخال أحادي الأمين من قدرة مضادات مستقبلات أحادي الأمين على تحفيز النقل العكسي لأحادي الأمين وتدفق أحادي الأمين إلى الخارج. [ 61 ] [ 62 ] كما ينشط تنشيط مستقبلات TAAR1 قنوات البوتاسيوم المقومة للداخل والمرتبطة ببروتين G (GIRKs)، وبالتالي يثبط بقوة معدلات إطلاق النبضات العصبية في الخلايا العصبية أحادية الأمين في الدماغ، ويكبح إطلاق أحادي الأمين بالإخراج الخلوي. [ 63 ] [ 42 ] [ 46 ] نتيجةً للآليات السابقة، قد يؤدي التنشيط القوي لمستقبلات TAAR1 بواسطة مضادات مستقبلات أحادي الأمين التي تمتلك هذا التأثير إلى تثبيط ذاتي وتقييد تأثيراتها أحادية الأمين. [ 56 ] [ 26 ] [ 64 ] [ 49 ]

على الرغم من أن تحفيز النقل العكسي لناقل أحادي الأمين (MAT) وما يتبعه من تدفق أحادي الأمين هو النظرية السائدة لتفسير آلية عمل مضادات مستقبلات الألدوستيرون (MRAs)، فقد اقترحت نظرية بديلة وأحدث أن الأمفيتامين، عند الجرعات العلاجية، قد لا يعمل فعليًا عن طريق تحفيز النقل العكسي لناقل الدوبامين (DAT) وتدفق الدوبامين، بل عن طريق زيادة إطلاق الدوبامين بالإخراج الخلوي، وبالتالي تعزيز الإشارات الدوبامينية الطورية بدلًا من الإشارات الدوبامينية المستمرة . [ 23 ] [ 65 ] [ 66 ] ووفقًا لهذا النموذج، قد يكون النقل العكسي لناقل الدوبامين (DAT) ذا صلة فقط عند الجرعات التي تتجاوز الجرعات العلاجية، وقد يكون أكثر ارتباطًا بالسمية ، مثل تحفيز الذهان . [ 23 ] [ 65 ] [ 66 ] ولا يزال من غير الواضح كيف يمكن للأمفيتامين أن يعزز إطلاق الدوبامين بالإخراج الخلوي، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لتقييم هذه النظرية. [ 23 ] [ 65 ] [ 66 ]

إلى جانب الآليات التي تتوسط إطلاق أحادي الأمين بواسطة مضادات مستقبلات الألدوستيرون، وُجد أن أهدافًا أخرى لبعض هذه المضادات، مثل مستقبل سيجما 1 داخل الخلايا، تثبط تدفق أحادي الأمين الناتج عن مضادات مستقبلات الألدوستيرون عبر تفاعلاتها مع ناقلات أحادي الأمين. [ 67 ] [ 68 ] في المقابل، وُجد أن تنشيط مستقبل سيجما 2 يُعزز تدفق الدوبامين الناتج عن الأمفيتامين. [ 69 ] الآلية التي تتوسط هذا التأثير غير معروفة، ولكن يُفترض أنها قد تكون ناتجة عن ارتفاع مستوى الكالسيوم داخل الخلايا وما يترتب عليه من آثار لاحقة. [ 69 ]

الاختلافات عن مثبطات الإطلاق وإعادة الامتصاص الفسيولوجية

يختلف إطلاق الناقلات العصبية الناتج عن مُحفزات مستقبلات أحادي الأمين اختلافًا كبيرًا عن إطلاق أحادي الأمين الطبيعي عبر الإخراج الخلوي ، حيث تُحفز جهود الفعل الحويصلات المشبكية على الاندماج مع غشاء الخلية وإطلاق الناقلات العصبية في الشق المشبكي. [ 23 ] [ 3 ] وفي هذا السياق، تُعزز مُحفزات مستقبلات أحادي الأمين الإشارات أحادية الأمين المستمرة ، بينما يتضمن إطلاق أحادي الأمين الطبيعي عبر الإخراج الخلوي إشارات أحادية الأمين الطورية . [ 23 ]

يختلف تعزيز الإشارات أحادية الأمين بواسطة مُحسِّنات مستقبلات الرنين المغناطيسي (MRAs) عن تعزيزها بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي (MRIs). [ 3 ] [ 5 ] [ 23 ] [ 36 ] لأن التصوير بالرنين المغناطيسي يمنع إعادة امتصاص الناقلات العصبية أحادية الأمين وما يترتب على ذلك من تعطيل بعد جهد الفعل والإفراز الخلوي، فإنه يُعزز بشكل تفضيلي الإشارات أحادية الأمين الطورية بدلاً من الإشارات التوترية. [ 3 ] بالإضافة إلى ذلك، تستجيب مستقبلات أحادية الأمين الذاتية المثبطة قبل المشبكية وفي جسم الخلية وتغصناتها ، بما في ذلك مستقبلات السيروتونين 5-HT1A و5- HT1B الذاتية ، ومستقبلات الدوبامين D2 و D3 الذاتية ، ومستقبلات ألفا 2 الأدرينالية الذاتية ، لارتفاع مستويات الناقلات العصبية أحادية الأمين في المشبك العصبي عن طريق تثبيط معدلات إطلاق النار في الخلايا العصبية أحادية الأمين قبل المشبكية، وهذا يحد بشكل كبير من تأثيرات التصوير بالرنين المغناطيسي. [ 3 ] [ 5 ] [ 35 ] على النقيض من ذلك، لا تعتمد مُحفزات إطلاق أحادي الأمين (MRAs) على جهد الفعل لتحفيز إطلاق أحادي الأمين، وبالتالي فهي قادرة على تجاوز التغذية الراجعة السلبية التي تتوسطها المستقبلات الذاتية إلى حد كبير. [ 3 ] وبالمثل، يمكن لمُحفزات إطلاق أحادي الأمين أن تُحدث زيادات قصوى أكبر بكثير في مستويات الناقلات العصبية أحادية الأمين مقارنةً بالتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI). [ 3 ] على سبيل المثال، يمكن للتصوير بالرنين المغناطيسي أن يحقق ارتفاعات قصوى في مستويات أحادي الأمين في الدماغ تتراوح بين 5 إلى 10 أضعاف في الحيوانات، بينما يمكن لمُحفزات إطلاق أحادي الأمين أن تُحدث ارتفاعات تصل إلى 10 إلى 50 ضعفًا، دون حد أقصى واضح . [ 1 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 3 ] [ 74 ] نظرًا لأن مُحفزات إطلاق أحادي الأمين تعتمد على امتصاصها بواسطة مستقبلات أحادي الأمين الذاتية (MATs) لتحفيز إطلاق أحادي الأمين، فإن توسطها في إطلاق أحادي الأمين والآثار المترتبة عليه يمكن أن يُحجب بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي. [ 3 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 75 ]

المتطلبات الهيكلية واتفاقيات إعادة الهيكلة الجزئية

النموذج الدوائي العام لمضادات مستقبلات الألدوستيرون. [ 5 ] تؤدي الاستبدالات في ذرة النيتروجين أو ذرة الكربون ألفا أو حلقة الفينيل الممتدة خارج الدائرة الحمراء إلى مُحررات جزئية أو مثبطات للناقلات أو إلى عدم الفعالية. [ 5 ]

يُشترط أن يكون حجم الجزيئات صغيرًا نسبيًا لكي تعمل المركبات كمحفزات لإطلاق أحادي الأمين (MRAs). [ 5 ] وذلك لأنها يجب أن تكون صغيرة بما يكفي لتكون ركائز لناقلات أحادي الأمين ، وبالتالي يتم نقلها داخل الخلايا العصبية أحادية الأمين بواسطة هذه البروتينات، مما يسمح لها بدوره بتحفيز إطلاق الناقلات العصبية أحادية الأمين. [ 5 ] [ 23 ] أما المركبات ذات الخصائص الكيميائية التي تتجاوز قيود الحجم المحددة للمحفزات، فستعمل كمحفزات جزئية، أو مثبطات لإعادة الامتصاص، أو ستكون غير فعالة. [ 5 ] [ 23 ] وتُظهر المحفزات الجزئية فعالية قصوى أقل في إطلاق الناقلات العصبية أحادية الأمين مقارنةً بالمحفزات الكاملة التقليدية. [ 5 ] [ 6 ] [ 23 ] وبينما تُعد معظم محفزات إطلاق أحادي الأمين محفزات كاملة، إلا أن هناك عددًا من المحفزات الجزئية المعروفة والتي قد تمتلك خصائص غير نمطية. [ 5 ] [ 6 ] تشمل أمثلة المواد المُطلقة جزئيًا: 3،4-ميثيلين ديوكسي إيثيل أمفيتامين (MDEA)، و N- إيثيل نافثيل أمينوبروبان (ENAP)، و3-تريفلوروميثيل-4-كلوروفينيل بيبيرازين (TFMCPP)، وبارا -نيتروفينيلبيبرازين (pNPP)، وبريتيسيلوسين ، وسيلوسين . [ 5 ] [ 6 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] لا تزال الآليات المسؤولة عن الاختلافات بين المواد المُطلقة كليًا والمواد المُطلقة جزئيًا غير معروفة إلى حد كبير. [ 6 ]

مضادات مستقبلات ناقل الدوبامين "العكسية"

صُنفت مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين (DRIs) إلى نوعين: مثبطات نموذجية أو تقليدية مثل الكوكايين ، وWIN-35428 (β-CFT)، والميثيلفينيديت، والتي تُنتج تأثيرات منشطة نفسيًا قوية ، ومُسببة للنشوة ، ومعززة للنشاط ؛ ومثبطات غير نموذجية مثل فانوكسيرين (GBR-12909)، ومودافينيل ، وبنزتروبين ، وبوبروبيون ، والتي لا تُنتج هذه التأثيرات أو تُنتج تأثيرات مُخففة للغاية. [ 7 ] [ 6 ] [ 5 ] [ 79 ] وقد طُرحت فرضية مفادها أن مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين النموذجية قد لا تعمل في الأساس كمثبطات لإعادة امتصاص الدوبامين، بل كعوامل مُحررة للدوبامين (DRAs) عبر آليات تختلف عن آليات عوامل تحرير الدوبامين التقليدية من نوع الركيزة، مثل الأمفيتامينات. [ 7 ] وتدعم هذه الفرضية مجموعة متنوعة من الأدلة، مما يُساعد في تفسير نتائج كانت مُبهمة. [ 7 ] على سبيل المثال، يمكن لمثبطات إعادة امتصاص الدوبامين التقليدية، مثل الكوكايين والميثيلفينيديت، أن تزيد مستويات الدوبامين في الدماغ بشكل ملحوظ، على غرار مضادات مستقبلات الدوبامين من النوع الركيزة، مثل الأمفيتامين، بينما تحقق مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين غير التقليدية، التي تُعتبر مثبطات تنافسية بسيطة لإعادة الامتصاص، زيادات أقل بكثير. [ 7 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] وفقًا لهذا النموذج، أُطلق على مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين التقليدية الشبيهة بالكوكايين اسم " مضادات عكسية " لناقل الدوبامين (DAT) لتمييزها عن مضادات مستقبلات الدوبامين التقليدية من النوع الركيزة. [ 7 ] ثمة نظرية بديلة مفادها أن مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين التقليدية وغير التقليدية تُثبّت ناقل الدوبامين في هيئات مختلفة، حيث تُنتج مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين التقليدية هيئة مفتوحة مواجهة للخارج، مما يُنتج تأثيرات دوائية مختلفة عن تلك التي تُنتجها مثبطات إعادة امتصاص الدوبامين غير التقليدية. [ 6 ] [ 5 ] [ 79 ] [ 83 ]

معززات نشاط أحادي الأمين

بعض مضادات مستقبلات المورفين ، مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين ، بالإضافة إلى الأمينات النزرة مثل فينيل إيثيل أمين ، وتريبتامين ، وتيرامين ، تُعدّ أيضًا مُعززات لنشاط أحادي الأمين (MAEs). [ 8 ] [ 9 ] [ 84 ] أي أنها تُعزز إطلاق النواقل العصبية أحادية الأمين بوساطة جهد الفعل (على عكس مضادات مستقبلات المورفين، التي تُحفز إطلاقًا غير مُنضبط لأحادي الأمين بغض النظر عن إطلاق الخلايا العصبية). [ 8 ] [ 9 ] [ 84 ] وعادةً ما تكون هذه المُعززات فعّالة بتركيزات أقل بكثير من تلك التي تُحفز عندها إطلاق أحادي الأمين. [ 8 ] [ 9 ] [ 84 ] وقد يكون تأثير مُعززات نشاط أحادي الأمين ناتجًا عن تنشيط مستقبلات TAAR1، والتي أشارت بعض الدراسات أيضًا إلى دورها في إطلاق أحادي الأمين. [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] تم تطوير مستخلصات أحادية الأمين (MAEs) بدون تأثيرات قوية مصاحبة لإطلاق أحادي الأمين، مثل سيليجيلين ( L- ديبرينيل)، وفينيل بروبيل أمينوبنتان (PPAP)، وبنزوفورانيل بروبيل أمينوبنتان (BPAP). [ 8 ] [ 9 ]

مضادات مستقبلات الميثيل الداخلية

من المعروف أن عددًا من المركبات الداخلية تعمل كمضادات مستقبلات الألدوستيرون (MRAs). [ 4 ] [ 88 ] [ 77 ] [ 11 ] [ 5 ] وتشمل هذه المركبات النواقل العصبية أحادية الأمين: الدوبامين (مضاد مستقبلات الدوبامين)، [88] والنورإبينفرين (مضاد مستقبلات النورإبينفرين)، [88] والسيروتونين ( مضاد مستقبلات السيروتونين ) ، [ 88 ] بالإضافة إلى الأمينات النادرة : فينيل إيثيل أمين ( مضاد مستقبلات غير دوائية)، [ 5 ] [ 84 ] [ 89 ] [ 90 ] والتريبتامين (مضاد مستقبلات دوائية أحادي الأمين أو مضاد مستقبلات غير دوائية أحادي الأمين غير متوازن)، [ 77 ] [ 11 ] والتيرامين ( مضاد مستقبلات غير دوائية أحادي الأمين). [ 88 ] [ 4 ] وتعتمد مضادات مستقبلات الألدوستيرون الاصطناعية بشكل كبير على التعديل البنيوي لهذه المركبات الداخلية، وأبرزها الفينيثيل أمينات والتريبتامينات المستبدلة . [ 88 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 77 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ]

يُشار إلى إطلاق النواقل العصبية أحادية الأمين ذاتيًا، كما في حالة السيروتونين والنورأدرينالين والدوبامين، باسم "الإطلاق الذاتي". [ 4 ] ولا تزال الأهمية الفيزيولوجية لاكتشاف قدرة النواقل العصبية أحادية الأمين على العمل كعوامل إطلاق ذاتية غير واضحة. [ 4 ] ومع ذلك، قد يشير ذلك إلى أن التدفق الخارجي آلية تنظيمية شائعة للنواقل العصبية، ويمكن تحفيزها بواسطة أي ركيزة ناقلة. [ 4 ]

من المحتمل أن يكون الإطلاق الذاتي للناقلات العصبية أحادية الأمين آلية وقائية. [ 4 ] [ 94 ] ومن الجدير بالذكر في هذا الصدد أن الدوبامين داخل الخلايا، سواءً كان غير حويصلي أو سيتوبلازمي، سام للخلايا العصبية ، وأن ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2) يحمي الخلايا العصبية عن طريق تغليف هذا الدوبامين في الحويصلات المشبكية . [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] [ 94 ] وبالمثل، تحفز مضادات مستقبلات أحادي الأمين (MRAs) تدفق الناقلات العصبية أحادية الأمين غير الحويصلية إلى خارج الخلية، وبالتالي تنقل الناقلات العصبية السيتوبلازمية إلى الفضاء خارج الخلوي. [ 5 ] من ناحية أخرى، تعمل العديد من مضادات مستقبلات أحادي الأمين، وليس جميعها، كمثبطات وعكسات لـ VMAT2، وبالتالي تحفز في الوقت نفسه إطلاق الناقلات العصبية أحادية الأمين الحويصلية، مثل الدوبامين، إلى السيتوبلازم. [ 5 ] يبدو أن تحفيز تدفق VMAT2 بواسطة مضادات مستقبلات الألدوستيرون مرتبط بسميتها العصبية أحادية الأمين. [ 35 ] [ 98 ] [ 29 ]

السمية العصبية أحادية الأمين

وُجد أن بعض مضادات مستقبلات المورفين تعمل كسموم عصبية أحادية الأمين ، وبالتالي تُسبب تلفًا طويل الأمد للخلايا العصبية أحادية الأمين . [ 99 ] [ 100 ] ومن الأمثلة على ذلك السمية العصبية الدوبامينية الناتجة عن الميثامفيتامين، والسمية العصبية السيروتونينية الناتجة عن ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (MDMA). [ 99 ] [ 100 ] كما يمكن أن تُسبب جرعات عالية من الأمفيتامين سمية عصبية دوبامينية لدى بعض الحيوانات، بما في ذلك الرئيسيات غير البشرية. [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] في المقابل، تشير مراجعات دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) لدى البشر المصابين باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه إلى أن العلاج طويل الأمد بجرعات علاجية من الأمفيتامين يُقلل من التشوهات في بنية الدماغ ووظيفته. [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 103 ]

تم تطوير نظائر لـ MDMA تحتفظ بنشاط مضادات مستقبلات الميثيلين ديوكسي ريبونوكلياز (MRAs) ولكن مع انخفاض أو انعدام السمية العصبية السيروتونينية، مثل 5،6-ميثيلين ديوكسي-2-أمينوإندان (MDAI) و5 -يودو-2-أمينوإندان (5-IAI). [ 28 ] [ 108 ] وقد وُجد أن بعض الأدوية تمنع السمية العصبية لمضادات مستقبلات الميثيلين ديوكسي ريبونوكلياز في الحيوانات. [ 100 ] على سبيل المثال، وُجد أن مثبط MAO-B الانتقائي سيليجيلين يمنع السمية العصبية السيروتونينية لـ MDMA في القوارض. [ 100 ]

العائلات الكيميائية

عادةً ما تكون مثبطات إعادة امتصاص أحادي الأمين (MRAs) من نوع أريل ألكيل أمينات . وقد وُجد أن العديد من العائلات التركيبية المختلفة للمركبات تعمل كمثبطات لإعادة امتصاص أحادي الأمين. وتُحدَّد الأشكال التركيبية الممكنة لهذه المثبطات بصغر حجم الجزيء اللازم لنشاطها. [ 5 ] أما الجزيئات الكبيرة جدًا فتُصبح مثبطات لإعادة امتصاص أحادي الأمين، إذ لا يُمكن نقلها إلى الخلايا العصبية بواسطة نواقل أحادي الأمين، وبالتالي لا تُحفز إطلاق أحادي الأمين داخل الخلايا. [ 5 ]

شبيه بالفينيثيلامين

الأمين المدمج في الحلقة

سلسلة ألكيل مدمجة في حلقة

شبيه بالتربتامين

بدون حلقة (ألكيلامينات)

أمثلة على التركيب الكيميائي لعائلة عوامل إطلاق الأمينات الأحادية

ملفات تعريف النشاط

تم توصيف أنشطة العديد من مضادات مستقبلات أحادي الأمين (MRAs) من حيث فعاليتها وكفاءتها وانتقائيتها في تحفيز إطلاق أحادي الأمين في المختبر، وذلك في العديد من الدراسات المنشورة في الأدبيات العلمية . [ 2 ] [ 71 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 149 ] وقد أُجريت هذه الدراسات بشكل خاص في مختبر الأبحاث الذي يقوده ريتشارد ب. روثمان ومايكل هـ. باومان في المعهد الوطني لتعاطي المخدرات (NIDA). [ 2 ] [ 71 ] [ 3 ] [ 149 ] وقد طور هؤلاء الباحثون في عام 1999 طريقة لقياس إطلاق أحادي الأمين من جسيمات المشابك العصبية في دماغ الفئران ، والتي استُخدمت على نطاق واسع منذ ذلك الحين. [ 149 ] [ 71 ] [ 88 ] [ 150 ] [ 151 ] وتُقدم البيانات المتعلقة بهذه الطريقة من العديد من الدراسات ذات الصلة في الجدول أدناه. [ 2 ] [ 3 ] يشير مختبر روثمان وباومان إلى هذه البيانات باسم "مكتبة فينيل أمين"، أو "مكتبة فينيل إيثيل أمين"، أو "مكتبة فينيل إيثيل أمين"، أو مكتبة "PAL"، وهي مكتبة كبيرة تضم قيمًا لنظائر فينيل إيثيل أمين في ناقلات أحادي الأمين (1400 مركب اعتبارًا من عام 2015)، وقد خصصت PAL-# أسماءً رمزية للأدوية المدرجة فيها. [ 152 ] [ 5 ] [ 149 ] 

تتضمن إحدى طرق قياس إطلاق أحادي الأمين استخدام خلايا HEK293 البشرية المُعدّلة وراثيًا والمُعبِّرة عن ناقلات أحادي الأمين . [ 51 ] [ 58 ] [ 28 ] [ 153 ] [ 110 ] ومع ذلك، تُظهر مُحفزات إطلاق أحادي الأمين فعاليةً مختلفةً وأقل بكثير في هذا النظام مقارنةً بالجسيمات المشبكية في دماغ الفئران، ولذا فهي تُستخدم بشكل أقل شيوعًا. [ 51 ] [ 58 ] [ 28 ] [ 153 ] [ 110 ] أسباب هذه الاختلافات غير واضحة تمامًا، ولكنها قد تكون مرتبطةً باختلافات بين الأنواع، أو اختلافات في طرق قياس الإطلاق، أو غياب بروتينات غشائية عصبية مهمة في خلايا HEK293 غير العصبية. [ 110 ] [ 50 ]

بالإضافة إلى فعالية مثبطات إعادة امتصاص أحادي الأمين من حيث نشاطها كمثبطات لإعادة امتصاص أحادي الأمين، فقد تم نشر بيانات حول تقارب (K i ) مثبطات إعادة امتصاص أحادي الأمين المختلفة مع ناقلات أحادي الأمين (MATs) وفعاليتها ( IC 50 Tooltip تركيز التثبيط النصفي الأقصى ) في العمل كمثبطات لإعادة امتصاص أحادي الأمين (MRIs). [ 2 ] [ 88 ] [ 224 ] [ 225 ] [ 206 ] [ 190 ] [ 212 ] [ 188 ] [ 172 ] [ 175 ] [ 226 ] [ 227 ] [ 116 ] [ 158 ] [ 219 ] [ 163 ] [ 117 ] [ 228 ] [ 131 ] [ 156 ] كما نُشرت أنشطة مضادات مستقبلات الألدوستيرون (MRAs) على ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2). [ 27 ]

ملحوظات

  1. تشمل مضادات مستقبلات الألدوستيرون غير النشطة على ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2) الفينترمين ، والفينميترازين ، والبنزيلبيبرازين (BZP). [ 5 ] [ 27 ] كما تُظهر مضادات أخرى، بما في ذلك الكاثينونات مثل الميفيدرون ، والميثكاثينون ، والميثيلون ، نشاطًا ضعيفًا على VMAT2 (على سبيل المثال، أضعف بحوالي 10 أضعاف من الأمفيتامينات المقابلة). [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]
  2. تشمل مضادات مستقبلات الميثيلين (MRAs) غير النشطة على مستقبل TAAR1 البشري معظم الكاثينونات (مثل الميثكاثينون ، والميفيدرون ، والفليفيدرون ، والبريفيدرون )، والإيفيدرين ، و4-ميثيل أمفيتامين (4-MA)، وبارا -ميثوكسي أمفيتامين (PMA)، و4-ميثيل ثيو أمفيتامين (4-MTA)، و MDMA ، وMDEA ، وMBDB ، و5-APDB ، و5-MAPDB ، ومشتقات 4-ميثيل أمينوركس ، وميتا -كلوروفينيل بيبيرازين (mCPP)، و TFMPP ، وميثيل هيكسانامين (DMAA)، وغيرها. [ 52 ] [ 53 ] [ 26 ] [ 50 ] [ 58 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 هيل دي جيه، سميث إس إل، جوسدن جيه، نوت دي جيه (يونيو 2013). "الأمفيتامين، الماضي والحاضر - منظور دوائي وسريري" . مجلة علم الأدوية النفسية . 27 (6): 479-496 . doi : 10.1177/0269881113482532 . PMC 3666194. PMID 23539642. على الرغم من أن التأثير الدوائي للأمفيتامين يتوسطه في الغالب إطلاق أحادي الأمين، إلا أن هذه الآلية تُستكمل بتثبيط إعادة الامتصاص [...] الذي يتضافر بشكل تراكمي أو تآزري لزيادة تركيزات أحادي الأمين في المشابك العصبية. غالبًا ما يُسبب وصف الأمفيتامين بأنه "مثبط لإعادة امتصاص أحادي الأمين" بعض الالتباس، ويُوضح الشكل 3 الفرق بين آليات عمل الأمفيتامين، الذي يُعد ركيزة نقل تنافسية لإعادة الامتصاص، ومثبطات إعادة الامتصاص التقليدية. [...] يُعتبر د-أمفيتامين عمومًا مثبطًا ضعيفًا لإعادة امتصاص الدوبامين بقيمة Ki تبلغ حوالي 100 نانومتر، ومثبطًا متوسط ​​الفعالية لإعادة امتصاص النورأدرينالين (Ki = 40-50 نانومتر)، ومثبطًا ضعيفًا جدًا لإعادة امتصاص السيروتونين (Ki = 1.4-3.8 ميكرومتر). [...] لا يُمكن تقدير فعالية الأمفيتامين مقارنةً بمحفزات أحادي الأمين غير المباشرة الأخرى، مثل مثبطات إعادة الامتصاص التقليدية، إلا من خلال التجارب الحية. [...] زاد كل من د- و ل-أمفيتامين، بشكلٍ متناسب مع الجرعة، من تركيز النورأدرينالين خارج الخلية في قشرة الفص الجبهي، وتركيز الدوبامين في الجسم المخطط. تتسم ديناميكيات تأثيرها الدوائية بالخصائص النموذجية لتلك المُبلغ عنها لعوامل إطلاق أحادي الأمين، أي بداية سريعة للتأثير مع ذروة زيادة تدفق النورأدرينالين والدوبامين خلال 30-45 دقيقة، وتأثيرات كبيرة (400-450% من المستوى الأساسي للنورأدرينالين و700-1500% من المستوى الأساسي للدوبامين)، مع انخفاض سريع نسبيًا بعد بلوغ الذروة (الشكل 4). [...] إن حجم الزيادات التي تُحدثها نظائر الأمفيتامين أكبر من تلك المُبلغ عنها لمثبطات إعادة الامتصاص الكلاسيكية مثل أتوموكسيتين أو بوبروبيون، ولا يوجد حد أقصى لتأثير جرعة الأمفيتامين [...] يتمثل التأثير الأساسي للأمفيتامين في زيادة تركيزات الناقلات العصبية أحادية الأمين في المشابك العصبية، وبالتالي تعزيز النقل العصبي النورأدرينالي والدوباميني في الجهاز العصبي المركزي بشكل غير مباشر.  
  2. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ روثمان آر بي، باومان إم إتش (أكتوبر ٢٠٠٣). "ناقلات أحادي الأمين والأدوية المنشطة نفسياً". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . ٤٧٩ ( ١-٣ ): ٢٣-٤٠ . doi : 10.1016/j.ejphar.2003.08.054 . PMID 14612135 . 
  3. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ ٢٤ ٢٥ روثمان آر بي، باومان إم إتش (٢٠٠٦). "الإمكانات العلاجية لركائز ناقلات أحادي الأمين". المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . ٦ (١٧): ١٨٤٥-١٨٥٩ . doi : 10.2174/156802606778249766 . PMID 17017961 . 
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 بلو، ب. (يوليو 2008). "عوامل إطلاق الدوبامين" (ملف PDF) . في: تروديل، م. ل.، وإيزنواسير ، س. (محرران). ناقلات الدوبامين: الكيمياء، والبيولوجيا، وعلم الأدوية . هوبوكين [نيوجيرسي]: وايلي. الصفحات 305-320 . رقم الكتاب المعياري الدولي (ISBN)  978-0-470-11790-3. OCLC 181862653 . OL 18589888W .  
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 ريث، إم . إي . ، بلو، بي. إي.، هونغ، دبليو. سي.، جونز، كيه. تي.، شميت، كيه. سي.، باومان، إم. إتش.، وآخرون . (فبراير 2015). "وجهات نظر سلوكية وبيولوجية وكيميائية حول العوامل غير النمطية التي تستهدف ناقل الدوبامين" . إدمان المخدرات والكحول . 147 : 1–19 . doi : 10.1016/j.drugalcdep.2014.12.005 . PMC 4297708. PMID 25548026. عززت أدلة متضافرة فكرة أن مُحررات الدوبامين هي ركائز للناقل ، وبمجرد انتقالها، فإنها تعكس الاتجاه الطبيعي لتدفق الناقل لتحفيز إطلاق النواقل العصبية الداخلية. طبيعة هذا الانعكاس غير مفهومة تمامًا، ولكن العملية برمتها تعتمد بشكل أساسي على الناقل وتتطلب تركيزات مرتفعة من الصوديوم داخل الخلايا، وفسفرة ناقل الدوبامين، واحتمالية مشاركة قليل الوحدات من الناقل (Khoshbouei et al., 2003, 2004; Sitte and Freissmuth, 2010). [...] تم فحص مكتبة تضم حوالي 1400 مركب فينيل إيثيل أمين (مركبات PAL) باستخدام هذه البروتوكولات. من بين المركبات النشطة، وُجد أن روابط DAT الأصغر حجمًا تعمل كمحفزات لإطلاق الدوبامين، بينما تعمل المركبات الأكبر حجمًا كمثبطات لامتصاص DAT. [...] نموذج دوائي عام لروابط ناقلات الأمينات الحيوية. تجدر الإشارة إلى أن روابط الركائز القابلة للنقل تُظهر قيودًا على الحجم محددة بالدائرة الحمراء. المجموعات الوظيفية المرتبطة بالنيتروجين أو ذرة الكربون ألفا أو حلقة الفينيل والتي تمتد إلى ما وراء "حافة" النموذج الدوائي ستُنتج ركائز جزئية أو مثبطات للناقل أو ستكون غير نشطة. [...] وُجد أن الفينميترازين غير نشط تمامًا على VMAT2، مما يشير إلى أن التفاعل المباشر للمحفز مع VMAT2 ليس ضروريًا لتحفيز تدفق الناقل العصبي إلى الفضاء خارج الخلوي (بارتيلا وآخرون، 2006). كما وُجد في الدراسة نفسها أن الفينترمين والبنزيل بيبيرازين يفتقران إلى نشاط VMAT2 (الجدول 5).   
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 شميت كيه سي، روثمان آر بي، ريث إم إي (يوليو 2013). "علم الأدوية غير التقليدي لناقل الدوبامين: مثبطات غير نمطية، ومعدلات تفاعلية، وركائز جزئية" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 346 (1): 2-10 . doi : 10.1124/jpet.111.191056 . PMC 3684841. PMID 23568856 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 هيل دي جيه، جوسدن جيه، سميث إس إل (ديسمبر 2014). "التأثير العكسي لناقل إعادة امتصاص الدوبامين (DAT) - فرضية جديدة لتفسير علم الأدوية الغامض للكوكايين". علم الأدوية العصبية . 87 : 19-40 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.06.012 . PMID 24953830 . 
  8. 1 2 3 4 5 شيمازو إس، ميكليا آي (مايو 2004). "دراسات دوائية على مواد مُحسِّنة داخلية المنشأ: بيتا-فينيل إيثيل أمين، تريبتامين، ومشتقاتهما الاصطناعية". التقدم في علم الأدوية النفسية العصبية والطب النفسي البيولوجي . 28 (3): 421-427 . doi : 10.1016/j.pnpbp.2003.11.016 . PMID 15093948. S2CID 37564231 .  
  9. 1 2 3 4 5 كنول، ج. (أغسطس 2003). "تنظيم المُعززات/مركبات المُعززات الداخلية والاصطناعية: مفهوم كيميائي عصبي للدوافع الفطرية والمكتسبة". أبحاث الكيمياء العصبية . 28 (8): 1275-1297 . doi : 10.1023/a:1024224311289 . PMID 12834268 . 
  10. ↑ روثمان، آر. بي.، بلو، بي. إي.، باومان، إم. إتش. (يناير 2007). " مُحرِّرات الدوبامين/السيروتونين المزدوجة كأدوية محتملة لإدمان المنشطات والكحول" . مجلة الجمعية الأمريكية لعلماء الصيدلة . 9 (1): E1-10. doi : 10.1208/aapsj0901001 . PMC 2751297. PMID 17408232 .  
  11. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ ٢٤ ٢٥ ٢٦ ٢٧ ٢٨ ٢٩ ٣٠ ٣١ بلو، بي. إي.، لاندافازو، أ . ، بارتيلا، جيه. إس.، ديكر، إيه. إم.، بيج، كيه. إم.، باومان، إم. إتش.، وآخرون . (أكتوبر ٢٠١٤). " ألفا-إيثيل تريبتامينات كمحررات مزدوجة للدوبامين والسيروتونين" . رسائل الكيمياء العضوية والطبية الحيوية . ٢٤ (١٩): ٤٧٥٤-٤٧٥٨ . doi : 10.1016/j.bmcl.2014.07.062 . PMC ٤٢١١٦٠٧. PMID ٢٥١٩٣٢٢٩ .   
  12. 1 2 3 4 5 6 7 بانكس إم إل، باور سي تي، بلو بي إي، روثمان آر بي، بارتيلا جيه إس، باومان إم إتش، وآخرون . (يونيو 2014). "الآثار المرتبطة بإساءة استخدام مُحرِّرات الدوبامين/السيروتونين المزدوجة ذات الفعالية المتفاوتة في إطلاق النورأدرينالين لدى ذكور الجرذان وقرود الريسوس" . علم الأدوية النفسية التجريبي والسريري . 22 (3): 274-284 . doi : 10.1037/a0036595 . PMC 4067459. PMID 24796848 .   
  13. ↑ بروست، ج. س. (2004). الجوانب العصبية لإدمان المواد المخدرة . باتروورث-هاينمان. ص 117 وما بعدها. ISBN  978-0-7506-7313-6.
  14. ↑ مشاكل المنافسة في صناعة الأدوية: جلسات استماع أمام اللجنة الفرعية المعنية بالاحتكار والأنشطة المناهضة للمنافسة التابعة للجنة المختارة المعنية بالمشاريع الصغيرة، مجلس الشيوخ الأمريكي، الدورة الأولى للكونغرس التسعين . مكتب الطباعة الحكومي الأمريكي. 1976. ص 2–. 
  15. ↑ باروت، أ. س.، وستيوارت، م. (1 سبتمبر 1997). "الإكستاسي (MDMA)، والأمفيتامين، وLSD: مقارنة بين أنماط المزاج لدى متعاطي المخدرات المتعددة لأغراض الترفيه". علم الأدوية النفسية البشرية: السريري والتجريبي . 12 (5): 501-504 . CiteSeerX 10.1.1.515.2896 . doi : 10.1002/(sici)1099-1077(199709/10)12:5 < 501::aid-hup913 > 3.3.co ; 2-m . ISSN 1099-1077 .  
  16. ↑ سكورتزا سي، سيلفيرا آر، نيكولز دي إي، رييس-بارادا إم (يوليو 1999). "تأثيرات عوامل إطلاق السيروتونين على السيروتونين خارج الخلايا في الحصين لدى الفئران. الآثار المترتبة على تطوير مضادات اكتئاب جديدة ذات بداية تأثير سريعة". علم الأدوية العصبية . 38 (7): 1055-1061 . doi : 10.1016/s0028-3908(99)00023-4 . PMID 10428424 . 
  17. ↑ موريان، م. إي.، دي ويت، هـ.، كينغ، أ. س.، سوفوغلو، م.، رويغر، س. ي.، أومالي، س. س. (مايو 2013). " استبيان تأثيرات الأدوية: الدعم السيكومتري عبر ثلاثة أنواع من الأدوية" . علم الأدوية النفسية . 227 (1): 177-192 . doi : 10.1007/s00213-012-2954-z . PMC 3624068. PMID 23271193 .  
  18. ↑ نيلسون وآخرون (مارس 2006). "تأثير معدل الإعطاء على التأثيرات الذاتية والفسيولوجية للكوكايين الوريدي لدى البشر". إدمان المخدرات والكحول . 82 (1): 19-24 . doi : 10.1016/j.drugalcdep.2005.08.004 . PMID 16144747 .  
  19. ↑ برلين، آي.، وارو، د.، أيمارد، ج.، أكوافيفا، إي.، ليجراند، م.، لابارث، ب.، وآخرون . (سبتمبر 2001). "الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية لجرعات مفردة من الإيفيدرين عن طريق الأنف (5 ملغ و10 ملغ) والفم (50 ملغ) لدى أشخاص أصحاء". المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية . 57 ( 6-7 ): 447-455 . doi : 10.1007/s002280100317 . PMID 11699608. S2CID 12410591 .   
  20. ↑ باورز، م. إي. (أكتوبر 2001). "الإيفيدرا وتطبيقها على الأداء الرياضي: هل هي مصدر قلق آخر للمدرب الرياضي؟" . مجلة التدريب الرياضي . 36 (4): 420-424 . PMC 155439. PMID 16558668 .  
  21. ^ Meeusen R، Watson P، Hasegawa H، Roelands B، Piacentini MF (1 يناير 2006). “التعب المركزي: فرضية السيروتونين وما بعدها”. الطب الرياضي . 36 (10): 881-909 . دوى : 10.2165/00007256-200636100-00006 . بميد 17004850 . S2CID 5178189 .  
  22. ↑ رويلاندز ب، ميوسن ر (مارس 2010). "تغيرات في الإرهاق المركزي نتيجة التلاعب الدوائي بالناقلات العصبية في درجات حرارة محيطة طبيعية وعالية". الطب الرياضي . 40 (3): 229-246 . doi : 10.2165/11533670-000000000-00000 . PMID 20199121. S2CID 25717280 .  
  23. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 ريث، م . إي.، وجنيجي، م. إي. (2020). "الآليات الجزيئية للأمفيتامينات". اضطرابات تعاطي المواد . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 258. الصفحات 265-297 . doi : 10.1007/164_2019_251 . ISBN   978-3-030-33678-3PMID 31286212. على الرغم من معرفة أن الأمفيتامين يُعد ركيزةً لناقل الدوبامين (DAT ) وناقل النورإبينفرين (NET)، لا تزال هناك تساؤلات حول الآلية الفيزيولوجية لعمل الأمفيتامين. [...] عند الجرعات المنخفضة، يُطلق الأمفيتامين بشكل تفضيلي مخزونًا مُصنّعًا حديثًا من الدوبامين. [...] لن تُستنفد مخازن الدوبامين بواسطة ناقل الأمفيتامين (AMPT) في هذه الأطر الزمنية القصيرة، مما يؤدي إلى استنتاج أن الدوبامين المُصنّع حديثًا هو ركيزة أساسية لتدفق الدوبامين المُحفّز بالأمفيتامين. [...] وقد دار جدل حول دور ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2) والحويصلات المشبكية في آلية عمل الأمفيتامين. [...] لا شك أن الحويصلات تساهم بشكل كبير في إطلاق الدوبامين الأقصى بواسطة الأمفيتامين، على الرغم من أن VMAT2 ليس ضروريًا بشكل مطلق لإطلاق الأمفيتامين للدوبامين من النهايات العصبية (Pifl et al. 1995; Fon et al. 1997; Wang et al. 1997; Patel et al. 2003). [...] مؤخرًا، تم وضع نموذج جديد لآلية عمل الأمفيتامين، يقترح أن الأمفيتامين يرفع مستوى إشارات الدوبامين المستمرة (غير الإفرازية) من خلال النقل العكسي واستنزاف مخازن الحويصلات، ولكنه ينشط إشارات الدوبامين الطورية عن طريق تعزيز إطلاق الدوبامين من الحويصلات من المخزون الجاهز للإطلاق (Covey et al. 2013). وقد استُخلصت هذه النتائج من تجارب باستخدام قياس الفولتية الدورية السريع على فئران حرة الحركة أو مخدرة (Avelar et al. 2013; Daberkow et al. 2013). مرة أخرى، يجب على المرء أن يأخذ في الاعتبار جرعة الأمفيتامين عند تفسير هذه الإجراءات (Calipari and Ferris 2013). {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  24. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 سولزر د، سوندرز إم إس، بولسن إن دبليو، غالي أ (أبريل 2005). "آليات إطلاق الناقلات العصبية بواسطة الأمفيتامينات: مراجعة". بروغ نيوروبيول . 75 (6): 406-433 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003 . PMID 15955613. في حين أن الخاصية الأساسية للأمفيتامين في ناقلات أحادي الأمين هي تعزيز إطلاق أحادي الأمين عبر النقل العكسي، لا تزال هناك ألغاز عميقة في فهم كيفية عمل ذلك. من الواضح أيضًا أن الأمفيتامين هو مثبط للامتصاص بالإضافة إلى كونه محفزًا للإطلاق، وقد يكون من الصعب التمييز بين رفع مستويات أحادي الأمين خارج الخلية عن طريق النقل العكسي أو تثبيط الامتصاص. بطبيعة الحال، تحتفظ مشتقات الأمفيتامين المتعددة والناقلات المختلفة بخصائص تركيبية متباينة، وهو موضوع هام يتجاوز نطاق هذه المقالة. [...] آلية حدوث النقل العكسي غير معروفة، ولا تزال مسألة قديمة جدًا حول كيفية تثبيط الريزيربين للامتصاص دون إيقاف النقل العكسي غامضة. 
  25. 1 2 3 4 سيت إتش إتش، فريسموث إم (يناير 2015). "الأمفيتامينات ، الأدوية النفسية الجديدة ودورة ناقل أحادي الأمين" . تريندز فارماكول ساينس . 36 (1): 41-50 . doi : 10.1016/j.tips.2014.11.006 . PMC 4502921. PMID 25542076. [...] معظم الأمفيتامينات هي ركائز [ناقل أحادي الأمين]، والتي تعطل عملية النقل لتحفيز تدفق أحادي الأمين إلى الشق المشبكي. ومع ذلك، تعمل بعض الأمفيتامينات كمثبطات للناقل. [...] ترتبط الأمفيتامينات أيضًا بمستقبلات الأمينات النزرة TAR1، [...] لا يتم تنشيط TAR1 بواسطة جميع الأمفيتامينات النفسية (على سبيل المثال، p-كلورو أمفيتامين غير نشط)؛ يؤدي تحفيز مستقبل TAR1 إلى تقليل إطلاق الدوبامين، وبالتالي تقليل الحساسية للأمفيتامين [18، 19]. [...] تُمتص الأمفيتامينات بواسطة نواقل أحادي الأمين في غشاء البلازما كركائز خارجية [31]. وبناءً على ذلك، فإنها تثبط إعادة امتصاص أحادي الأمين الفيزيولوجي بطريقة تنافسية [36]. ونتيجةً لكلٍ من النقل العكسي الناتج عن الأمفيتامين وتثبيط إعادة الامتصاص، يزداد تركيز أحادي الأمين المشبكي، مما يؤدي بدوره إلى تنشيط المستقبلات قبل وبعد المشبكية [37]. وينشر تنشيط المستقبلات بعد المشبكية الإشارة ويساهم في الاستجابة البيولوجية. ويؤدي تحفيز المستقبلات الذاتية قبل المشبكية إلى تقليل الإطلاق الكمي لأحادي الأمين عند المدخلات الاستثارية؛ [...]  
  26. 1 2 3 4 5 كوربكا، ب.، زافادزكي، م.، سزبوت، ب. (مايو 2023). "مراجعة سردية لعلم الأدوية العصبية للكاثينونات الاصطناعية - بدائل شائعة للأدوية التقليدية المُسيئة". علم الأدوية النفسية البشرية . 38 (3) e2866. doi : 10.1002/hup.2866 . PMID 36866677 . تُعدّ التفاعلات بين المركبات التي تعمل كمثبطات والركائز مسألةً كيميائيةً عصبيةً مثيرةً للاهتمام. [...] تستخدم الركائز (مثل الميفيدرون) بروتينات MAT لإطلاق النواقل العصبية، بينما تمنع المثبطات (مثل [MDPV]) نقل أي مركبات عبر هذه البروتينات. وبناءً على ذلك، يُفترض أن يؤدي الاستخدام المتزامن للركيزة والمثبط إلى آليةٍ مُضادةٍ تُقلل من الفعالية المُتبادلة. ومن المُفارقات، أن MDPV والميفيدرون يتواجدان معًا في مخاليط، كما أنهما يُعززان تأثير بعضهما البعض، مما يُؤدي إلى تحفيزٍ قويٍ للغاية. وقد أفاد المُستخدمون بالاستخدام المُتزامن لكلا المادتين، وأظهرت الدراسات التي أُجريت على القوارض والتي تضمنت إعطاء الدواءين معًا زيادةً ملحوظةً في النشاط الحركي وتأثيرًا تراكميًا مُقارنةً بإعطاء كل دواءٍ على حدة (Allen et al., 2019; Benturquia et al., 2019). [...] يُمكن إيجاد تفسيرٍ لهذه الظاهرة في عمل بروتينات ناقل الكاتيونات العضوية (OCT). تُعدّ ناقلات الكاتيونات العضوية (OCTs) عائلة من البروتينات المسؤولة عن النقل البطاني للجزيئات الصغيرة العضوية المحبة للماء والموجبة الشحنة، بما في ذلك النواقل العصبية والمواد الغريبة (Couroussé & Gautron، 2015). يُعدّ OCT3 بروتينًا موجودًا في المناطق الدوبامينية للجهاز العصبي المركزي، حيث يُعزز إعادة امتصاص الدوبامين عند تثبيطه بواسطة ناقلات عالية الألفة (DAT) (Couroussé & Gautron، 2015). كما يمكن لناقلات الكاتيونات العضوية إطلاق أحاديات الأمين. [...] أظهرت دراسات خارج الجسم الحي على خلايا العقدة العنقية العلوية الغنية بناقلات النورإبينفرين (NET) وناقل الكاتيونات العضوية OCT3 أنه في وجود بروتينات MAT التي تحجب MDPV، يتسبب الميفيدرون في تدفق الناقلات العصبية عبر OCT3، وهو غير حساس للتأثيرات المثبطة لـ MDPV. يُعزى إطلاق أحاديات الأمين عبر ناقل OCT3، وهو ناقل ذو ألفة منخفضة، على الأرجح إلى التأثيرات التآزرية المتناقضة للمثبطات والركائز (ماير وآخرون، 2019). [...] ومن السمات الأخرى التي تميز الكاثينونات الاصطناعية عن الأمفيتامينات، تفاعلها الضئيل مع مستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1). يُقلل تنشيط هذا المستقبل من نشاط الخلايا العصبية الدوبامينية، مما يُقلل من التأثيرات المنشطة نفسيًا وإمكانية الإدمان (ميلر، 2011؛ ​​سيملر وآخرون، 2016). تُعد الأمفيتامينات منبهات قوية لهذا المستقبل، مما يجعلها عرضة لتثبيط تأثيراتها المنشطة ذاتيًا. في المقابل، تُظهر المواد الكيميائية الاصطناعية نشاطًا ضئيلاً تجاه مستقبلات TAAR1 (كولاكزينسكا وآخرون، 2021؛ ريكلي وآخرون، 2015؛ سيملر وآخرون، 2014، 2016). [...] مع ذلك، تجدر الإشارة إلى وجود تباين كبير بين الأنواع في تفاعل مستقبلات TAAR1 مع الروابط، ومن المحتمل ألا يُترجم النشاط المختبري لمُحفزات مستقبلات TAAR1 في القوارض إلى نشاط مماثل في جسم الإنسان (سيملر وآخرون، 2016). قد يُفسر غياب التنظيم الذاتي لمستقبلات TAAR1 جزئيًا ارتفاع احتمالية الإدمان للمواد الكيميائية الاصطناعية مقارنةً بالأمفيتامينات (ميلر، 2011؛ ​​سيملر وآخرون، 2013).
  27. 1 2 3 بارتيلا جيه إس، ديمبسي إيه جي، ناجبال إيه إس، بلو بي إي، باومان إم إتش، روثمان آر بي (أكتوبر 2006). "تفاعل الأمفيتامينات والمركبات ذات الصلة عند ناقل أحادي الأمين الحويصلي". مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 319 (1): 237-246 . doi : 10.1124/jpet.106.103622 . PMID 16835371. لم يُظهر عدد من الأدوية المختبرة أي نشاط في اختبار تثبيط امتصاص الدوبامين [3H] (الجدول 1). على سبيل المثال، كان كل من (+)-فينميترازين و(–)-فينميترازين، وهما المستقلبان الرئيسيان للفينديميترازين (روثمان وآخرون، 2002)، غير نشطين بشكل أساسي. [...] في المقابل، تُعدّ عوامل أخرى شبيهة بالأمفيتامين، مثل الفينترمين والفينميترازين و1-بنزيلبيبرازين، مُحرِّرات قوية للدوبامين العصبي (باومان وآخرون، 2000، 2005؛ روثمان وآخرون، 2002)، لكنها غير فعّالة على ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2). قد تُثبت عوامل كهذه أنها مركبات تحكم قيّمة لتحديد أهمية الإطلاق الحويصلي لتأثيرات عوامل الأمفيتامين في الجسم الحي. 
  28. 1 2 3 4 أوري، هـ. إي. (مايو 2021). "ما وراء الإكستاسي: بدائل مُحسِّنة للمشاعر لـ 3،4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين مع تطبيقات محتملة في العلاج النفسي" . مجلة علم الأدوية النفسية . 35 (5): 512-536 . doi : 10.1177/0269881120920420 . PMC 8155739. PMID 32909493 .  
  29. 1 2 بيفل سي، ريثر إتش، هورنيكويتش أو (مايو 2015). "يختلف تأثير الميفيدرون على ناقلات أحادي الأمين البشري عن تأثير 3،4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين بشكل أساسي بانخفاض فعاليته على ناقل أحادي الأمين الحويصلي". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 755 : 119-126 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.03.004 . PMID 25771452 . 
  30. ↑ كوزي إن في، سيفرت إم كيه، شولجين إيه تي، جاكوب بي، روهو إيه إي (سبتمبر 1999). "تثبيط ناقلات أحادي الأمين في غشاء البلازما بواسطة بيتا-كيتو أمفيتامينات". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 381 (1): 63-69 . doi : 10.1016/s0014-2999(99)00538-5 . PMID 10528135 . 
  31. ↑ ويمالاسينا ك (يوليو 2011). " ناقلات أحادي الأمين الحويصلية: البنية والوظيفة، وعلم الأدوية، والكيمياء الطبية" . مجلة البحوث الطبية . 31 (4): 483-519 . doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297. PMID 20135628 .  
  32. ↑ سيملر، إل دي (2018). "ملامح تفاعل ناقلات ومستقبلات أحادي الأمين مع الكاثينونات الاصطناعية". الكاثينونات الاصطناعية . المواضيع الحالية في السمية العصبية. المجلد 12. تشام: دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 97-115 . doi : 10.1007/978-3-319-78707-7_6 . ISBN   978-3-319-78706-0بينما يُمكن لتحديد تأثيرات الدواء على الهدف المعزول (مثل ناقل الدوبامين، وناقل النورإبينفرين، وناقل السيروتونين) أن يُحدد التأثير المباشر للدواء على البروتين المستهدف، إلا أن مكونات فيزيولوجية أخرى قد تُساهم بشكل كبير في التأثير الكلي للدواء. وقد اقتُرح أن تدفق الناقل العصبي الناتج عن الدواء، والذي يتوسطه الناقل، يحدث من خلال تأثيرات على ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2)، مما يؤدي إلى استنزاف الناقل العصبي من الحويصلات إلى السيتوسول (نيكيل وآخرون، 2014). وبناءً على ذلك، يتطلب التقييم الكامل للإطلاق اختبار تأثيرات الدواء على نواقل الغشاء (SERT، وDAT، وNET) وتأثيراته على VMAT2. وبدلاً من ذلك، يُمكن استخدام نظام أكثر فسيولوجية، مثل الجسيمات المشبكية أو شرائح الدماغ. ومع ذلك، يمكن أن يحدث النقل العكسي أيضًا في خطوط الخلايا التي تعبر فقط عن ناقلات غشاء البلازما ولكن ليس VMAT2 (Eshleman et al. 2013؛ Scholze et al. 2000) وفي الجسيمات المشبكية عندما يتم تثبيط VMAT2 (Rothman et al. 2001).
  33. 1 2 3 4 5 6 7 هالبرشتات إيه إل، براندت إس دي، والثر دي، باومان إم إتش (مارس 2019). " يتفاعل 2-أمينوإندان ومشتقاته الحلقية البديلة مع ناقلات أحادي الأمين في غشاء البلازما ومستقبلات ألفا 2 الأدرينالية" . علم الأدوية النفسية (برلين) . 236 (3): 989-999 . doi : 10.1007/s00213-019-05207-1 . PMC 6848746. PMID 30904940. على عكس أنظمة الفحص التي تتضمن خلايا غير عصبية مُعدلة وراثيًا ببروتينات ناقلة، تمتلك الجسيمات المشبكية جميع الآليات الخلوية اللازمة لتخليق الناقلات العصبية وإطلاقها واستقلابها وإعادة امتصاصها. مع ذلك، لا تُحاكي الجسيمات المشبكية جميع تأثيرات عوامل الأمفيتامين، لأن استخدام الريزيربين يُلغي أي مساهمة لناقل أحادي الأمين الحويصلي VMAT2 (SLC18A2) في عملية الإطلاق. فبالإضافة إلى عمل الأمفيتامين كركيزة لناقلات أحادي الأمين في غشاء البلازما، فإنه يرتبط أيضًا بـ VMAT، مما يؤدي إلى إعادة توزيع أحادي الأمين من المخازن الحويصلية إلى السيتوبلازم (Sulzer et al. 1995; Partilla et al. 2006; Freyberg et al. 2016). ورغم أن ركائز الناقلات قادرة على تحفيز إطلاق أحادي الأمين في غياب ارتباط VMAT (Fon et al. 1997)، فمن المهم إدراك أن 2-أمينوإيندان قد يكون لها تأثيرات في النهايات العصبية السليمة لا تتكرر بالكامل في الجسيمات المشبكية. وستُجرى دراسات لاحقة لتقييم ما إذا كان 2-أمينوإيندان قادرًا على التفاعل مع VMAT.  
  34. 1 2 3 سولزر د، كراغ إس جيه، رايس إم إي (أغسطس 2016). "انتقال الدوبامين العصبي في الجسم المخطط: تنظيم الإطلاق والامتصاص" . العقد القاعدية . 6 (3): 123-148 . doi : 10.1016/j.baga.2016.02.001 . PMC 4850498. PMID 27141430. 2.2.1 . تنظيم ناقل الدوبامين بواسطة المنشطات النفسية [...] تدعم أدلة كثيرة دور ركائز ناقل الدوبامين، مثل الأمفيتامين، في تحفيز استدخال ناقل الدوبامين في الجسم الحي وفي المختبر، مما يقلل من امتصاص الدوبامين [390-395]. [ ...] في حين أن العديد من الكينازات تشارك في تنظيم ناقل الدوبامين، فإن بروتين كيناز سي هو الأكثر دراسة حتى الآن [388، 403]. يؤدي تنشيط PKC إلى استدخال DAT [393,404–406] على الرغم من أن آلية تنشيط PKC بواسطة ركائز DAT لا تزال غير معروفة إلى حد كبير [388,389,403,407,408].  
  35. 1 2 3 4 5 6 7 دوشيرتي جيه آر، السفياني إتش إيه (أغسطس 2021). "علم الأدوية المستخدمة كمنشطات" . مجلة علم الصيدلة السريرية . 61 ملحق 2: S53– S69. doi : 10.1002/jcph.1918 . PMID 34396557. يُطلق على إطلاق الناقل العصبي بواسطة ناهض غير مباشر اسم النقل العكسي، وقد يتطلب تراكم الناقل العصبي في سيتوبلازم العصب [...] يمكن للمنشطات أن تعمل على تحفيز مستقبلات ما قبل المشبك (الجهاز العصبي المركزي) أو ما قبل المشبك (الطرفية) للناقل العصبي على النهايات العصبية للتحكم في إطلاقه من تلك النهايات. عادةً ما تكون هذه المستقبلات مثبطة، ويُشار إليها بالرمز I (مستقبل مثبط إما للنورأدرينالين أو الدوبامين أو السيروتونين) في الشكل 1، وبالرمز α2 (مستقبل مثبط من نوع ألفا-2 الأدرينالي) في الشكل 2. على سبيل المثال، توجد مستقبلات ألفا-2 الأدرينالية كمستقبلات ذاتية على الأعصاب النورأدرينالية، وتتوسط تثبيط إطلاق النورأدرينالين في كل من الجهاز العصبي المحيطي والمركزي (انظر الشكلين 1 و2).<sup>71</sup> [...] يمكن للمنبهات أن تحفز، إما بشكل مباشر أو غير مباشر عبر زيادة إطلاق الناقل العصبي أحادي الأمين، مستقبلات هذا الناقل العصبي على الأعصاب أو الخلايا المستجيبة الموجودة بعد المشبك العصبي للعصبون أحادي الأمين. [...] قد تتضمن التأثيرات التي تتوسطها المستقبلات للأمفيتامين ومشتقاته الأخرى [...] مستقبلات مرتبطة بالأمينات النزرة (TAARs)، والتي يتمتع فيها الأمفيتامين وMDMA بفعالية كبيرة أيضًا.<sup>85-87</sup> تتمتع العديد من المنشطات بفعالية في مستقبل TAAR1 لدى الفئران في نطاق الميكرومول، ولكنها تميل إلى أن تكون أقل فعالية بحوالي 5 إلى 10 مرات في مستقبل TAAR1 لدى الإنسان. [...] يؤدي تنشيط مستقبل TAAR1 إلى تثبيط انتقال الدوبامين في الجهاز الميزوكورتيكوليمبي، كما أن منبهات TAAR1 تخفف من السلوكيات المرتبطة بإساءة استخدام المنشطات النفسية.<sup>89</sup> من المرجح أن تساهم مستقبلات TAARs في تأثيرات منشطات محددة لتعديل إشارات الدوبامين والسيروتونين والغلوتامات،<sup>90</sup> وقد يكون للأدوية التي تعمل على مستقبل TAAR1 إمكانات علاجية.<sup>91</sup> في الأطراف، تعمل منشطات مثل MDMA والكاثينون تُسبب هذه الأدوية تضيق الأوعية الدموية، والذي قد يشمل جزئياً مستقبلات TAAR، على الرغم من أن التركيزات العالية نسبياً فقط هي التي تُنتج انقباضات وعائية مقاومة لمزيج من أدوية مضادات أحادي الأمين.86 
  36. 1 2 3 4 5 فوغان، ر. أ.، هنري، ل. ك.، فوستر، ج. د.، براون، س. ر. (2024). "الآليات ما بعد الترجمة في تدفق الناقلات العصبية الناجم عن المنشطات النفسية" . التقدم في علم الأدوية . المجلد 99. إلسيفير. الصفحات 1-33 . doi : 10.1016/bs.apha.2023.10.003 . ISBN   978-0-443-21933-7ISSN 1054-3589 . PMID 38467478. إن خصائص وآليات التدفق الخارجي معقدة وغير مفهومة تمامًا، وقد تم تلخيصها في العديد من المراجعات الشاملة بما في ذلك (Reith & Gnegy, 2020; Robertson, Matthies, & Galli, 2009; Sitte & Freissmuth, 2015) . [...] أجريت دراسات مبكرة تشير إلى تورط فسفرة البروتين في تدفق الدوبامين الناتج عن الأمفيتامين بواسطة جيامبالفو، الذي أثبت أن امتصاص الأمفيتامين بوساطة ناقل الدوبامين يؤثر على نشاط وتوطين بروتين كيناز C (PKC) داخل الخلية بخصائص ترتبط بتدفق الدوبامين (جيامبالفو، 1992)، وجنيجي وزملاؤه، الذين عززت دراساتهم العديدة العلاقة بين التدفق، والكينازات، والظروف الأيونية بما في ذلك PKC، وPKCβ، وCa2+، وCa1+-كالمودولين بروتين كيناز المنظم (CaMK) (جنيجي وآخرون، 2004؛ جونسون، جوبتاروي، لوند، شامبان، وجنيجي، 2005؛ كانتور، هيوليت، وجنيجي، 1999). [...] فيما يتعلق بناقل الدوبامين (DAT)، ركزت معظم الدراسات على بروتين كيناز C (PKC) وكيناز الكالسيوم/كالمودولين (CaMK) وكينازات البروتين المنشطة بالميتوجين (MAPKs)، ولكن العديد من مسارات الإشارات والكيناز الأخرى متورطة في آليات التدفق الخارجي لجميع ناقلات الدوبامين (Bermingham & Blakely، 2016؛ Vaughan & Foster، 2013). [...] يحدث فسفرة ناقل الدوبامين (DAT) المحفزة بواسطة الأمفيتامين أو الميثامفيتامين (AMPH) أيضًا في هذا النطاق، ويتم تثبيطها بواسطة مثبطات بروتين كيناز C (PKC) (Cervinski et al.، 2005؛ Karam et al.، 2017)، مما يشير إلى قدرة هذه الأدوية على التأثير في مسار بروتين كيناز C. لا يُعرف كيف يحدث هذا، ولكنه قد ينتج عن اضطراب الأدوية في تركيزات الأيونات/الكالسيوم الموضعية التي تؤثر على إنزيمات تعديل ما بعد الترجمة (PTM)، أو بدلاً من ذلك، قد يحدث عن طريق تحفيز تكوينات الناقل بواسطة الركيزة، حيث تصبح مواقع الفسفرة متاحة بشكل أكبر أو أقل لعمل الإنزيم. [...] توجد العديد من بقايا السيرين والثريونين الأخرى على الحلقات والمجالات داخل الخلوية لبروتين ناقل الدوبامين (DAT) والتي قد تعمل كمواقع فسفرة، وقد أظهرت الدراسات المختبرية فسفرة تسلسلات الببتيد الطرفية N وC بواسطة العديد من الكينازات بالإضافة إلى PKC وERK وCaMK التي لها دور في التنظيم والإخراج، بما في ذلك كيناز البروتين A (PKA) وكيناز البروتين G (PKG) وكيناز الكازين 2 (CK2) وكيناز p38 وJNK2 وCdk5 وAkt1 (Gorentla I et al., 2009; Vaughan & Foster, 2013). [...] تُظهر الخصائص التنظيمية والإخراجية وما بعد الترجمة لبروتين ناقل النورإبينفرين (NET) وبروتين ناقل السيروتونين (SERT) العديد من أوجه التشابه مع بروتين ناقل الدوبامين (DAT) مما يشير إلى الحفاظ على الآلية، ولكن أيضًا بعض الخصائص المميزة التي تعكس متطلبات مجموعات عصبية محددة. [...] فيما يتعلق بالإخراج، هناك العديد من أوجه التشابه بين SERT وNET وDAT مما يشير إلى الحفاظ على الآليات.  
  37. 1 2 3 شميت كيه سي، ريث إم إي (فبراير 2010). "تنظيم ناقل الدوبامين: جوانب ذات صلة بالأدوية المنشطة النفسية التي يُساء استخدامها". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1187 : 316-340 . doi : 10.1111/j.1749-6632.2009.05148.x . PMID 20201860. ومع ذلك، يبقى سؤال مهم آخر: كيف يمكن للركائز الأمفيتامينية أن تُفعّل بروتين كيناز سي (PKC) في المقام الأول؟ يتم تنظيم نشاط PKC بواسطة أيونات الكالسيوم (Ca2+ ) وثنائي أسيل جليسرول، وهو مستقلب فوسفوليبيدي يتم إنتاجه بالتزامن مع إينوزيتول ثلاثي الفوسفات بواسطة إنزيم فوسفوليباز سي (PLC)، والذي يعتمد أيضًا على أيونات الكالسيوم (Ca2+). [...] عادةً ما يتم تنشيط إنزيم فوسفوليباز C (PLC) عن طريق ارتباط المُحفِّز بمستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج (GPCRs) المرتبطة بالوحدة الفرعية ألفا من النوع Gq/11؛ ومع ذلك، تفتقر مركبات مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين إلى ألفة كبيرة لمستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج باستثناء مستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1)، وهو مستقبل مقترن ببروتين Gs.<sup>74</sup> [...] ومن المثير للاهتمام أن تثبيط ناقل الصوديوم/الكالسيوم (Na+/Ca2+) باستخدام الأميلوريد قد منع أيضًا تنشيط بروتين كيناز C (PKC) الناتج عن الأمفيتامين، مما يشير إلى أن التأثيرات الأيونية لانتقال ركائز ناقل الدوبامين (DAT) يمكن أن تؤثر بشكل مباشر على تنشيط مسارات الإشارات داخل الخلايا. عندما تُنقل الركائز عبر غشاء البلازما بواسطة ناقل الدوبامين، تُنقل أيونات الصوديوم بشكل مشترك، وقد تؤدي هذه الزيادة في تركيز الصوديوم داخل الخلايا إلى عمل نواقل الصوديوم/الكالسيوم في أغشية الميتوكوندريا والشبكة الإندوبلازمية بشكل عكسي، مما يُفضِّل تدفقًا صافيًا لأيونات الكالسيوم إلى الحيز السيتوبلازمي. [...] 
  38. ↑ ستينكيلنر تي، مونتغمري تي آر، هوفماير تي، كودلاسيك أو، يانغ جيه دبليو، ريكهاغ إم، وآخرون . (مايو 2015). " يُعدَّل تأثير الأمفيتامين على ناقل السيروتونين الحساس للكوكايين ومضادات الاكتئاب بواسطة αCaMKII" . مجلة علم الأعصاب . 35 (21): 8258-8271 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4034-14.2015 . PMC 4444546. PMID 26019340. وقد ثبت سابقًا أن انعكاس النقل الناجم عن الأمفيتامين في ناقل الدوبامين (DAT) ذي الصلة الوثيقة يعتمد على تعديله بواسطة كيناز الكالمودولين IIα (αCaMKII) . نُبين هنا أن ناقل الدوبامين (DAT) وناقل السيروتونين (SERT) يخضعان لتنظيم αCaMKII. وقد أدى تثبيط نشاط αCaMKII إلى انخفاض ملحوظ في تدفق الركيزة المُحفز بالأمفيتامين عبر ناقل السيروتونين، وذلك في كلٍ من الخلايا التي تُعبر عن كلٍ من ناقل السيروتونين وαCaMKII، وفي عينات أنسجة المخ. [...] علاوة على ذلك، وجدنا أن الحذف الجيني لـ αCaMKII يُضعف استجابة الفئران الحركية لـ[MDMA] ويُثبط إفراز البرولاكتين المُحفز بـd-فينفلورامين، مما يُؤكد أهمية تعديل αCaMKII لتأثير الأمفيتامين على ناقل السيروتونين في الجسم الحي. ولم يتأثر امتصاص الركيزة عبر ناقل السيروتونين بتثبيط αCaMKII أو نقصه الجيني.   
  39. ↑ بيرمنغهام دي بي، وبليكلي آر دي (أكتوبر 2016). " التنظيم المعتمد على الكيناز لناقلات النواقل العصبية أحادية الأمين" . مراجعة علم الأدوية . 68 (4): 888-953 . doi : 10.1124/pr.115.012260 . PMC 5050440. PMID 27591044 .  
  40. ↑ ستوير جيه إف، كونومي-بيلكاتي إيه، أبوشكين إم، هيربورغ إف، غيثر يو (أغسطس 2023). "لا يتطلب النقل العكسي للدوبامين الناتج عن الأمفيتامين وجود الكالسيوم في السيتوبلازم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 299 (8) 105063. doi : 10.1016/j.jbc.2023.105063 . PMC 10448275. PMID 37468107. [...] يُعد الأمفيتامين ركيزةً لناقل الدوبامين ( DAT ) ويُسبب تدفق الدوبامين غير الإفرازي عن طريق عكس اتجاه النقل عبر ناقل الدوبامين من خلال آلية لم تُفهم بالكامل بعد (4-7). لتحسين فهمنا لتدفق الدوبامين الناتج عن الأمفيتامين، مع التركيز على الدور غير الواضح لأيونات الكالسيوم (Ca2+)، نقدم هنا منهجًا جديدًا يُمكّن من التقييم المتزامن لتدفق الدوبامين ومسارات الإشارات داخل الخلايا العصبية باستخدام التصوير الفلوري الحي لخلايا عصبية دوبامينية مزروعة في الدماغ المتوسط. [...] تُقدم بياناتنا أدلة قوية على أن تدفق الدوبامين الناتج عن الأمفيتامين عبر ناقل الدوبامين (DAT) في الخلايا العصبية الدوبامينية لا يتطلب أيونات الكالسيوم، بل يعتمد بشكل أساسي على التأثير المتضافر للأمفيتامين على ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2) وناقل الدوبامين (DAT). [...] [...] باختصار، نستخدم منهج التصوير الحي الذي يُمكّن من المراقبة المتوازية لتدفق الدوبامين وتفعيل مسارات الإشارات داخل الخلايا العصبية الدوبامينية المزروعة. تكشف بياناتنا في الخلايا العصبية عن تدفق دوبامين عميق ناتج عن الأمفيتامين، والذي لا يتطلب بشكل ملحوظ إشارات الكالسيوم ولا تفعيل كينازات البروتين كيناز C (PKC) وكيناز الكالسيوم/كالمودولين II ألفا (CaMKIIα). ومع ذلك، يعتمد التدفق الخارجي على نشاط كل من VMAT2 وDAT، مما يؤكد الأهمية المشتركة التي لا لبس فيها لكلا الناقلين للتأثير الدوائي للأمفيتامين على الخلايا العصبية الدوبامينية. [...]  
  41. 1 2 ميلر جي إم (مارس 2012). " سبل تطوير علاجات تستهدف مستقبلات الأمينات النزرة المرتبطة 1 (TAAR1)" . مجلة الكيمياء الطبية . 55 (5): 1809-1814 . doi : 10.1021/jm201437t . PMC 3618978. PMID 22214431. على الرغم من عدم التوصل بعد إلى وصف تفصيلي ودقيق للتوزيع الإقليمي لبروتين TAAR1 وتعبير mRNA الخاص به، فقد ثبت أن بروتين TAAR1 وmRNA الخاص به يُعبَّر عنهما في مناطق الدماغ أحادية الأمين.3،16،26 في مختبرنا، استغللنا براعتنا في تقييم التغيرات في النشاط الحركي لناقل الدوبامين (DAT) وناقل النورإبينفرين (NET) وناقل السيروتونين (SERT) لتقييم وظائف TAAR1. نظرًا لأن العديد من الروابط المحددة التي تُفعّل مستقبل TAAR1 هي أيضًا ركائز لناقلات أحادي الأمين، ولأن تم تحديد موقع TAAR1 في الخلايا المُعدّلة وراثيًا يبقى في الغالب داخل الخلايا،<sup>4</sup> فقد افترضنا مُبكرًا أن ناقلات أحادي الأمين قد تعمل كقنوات لدخول مُنشطات TAAR1 إلى الخلايا، مما يُتيح وصول المُنشط إلى مجموعة داخل خلوية من مستقبلات TAAR1. وتكهّنا بأنه إذا كان هذا هو الحال، فقد تكون هناك علاقة خاصة بين TAAR1 وناقلات أحادي الأمين نظرًا لاشتراكهما في بعض الروابط نفسها. في الواقع، لاحظنا تعزيزًا كبيرًا لإشارات CRE-luciferase في الخلايا المحولة التي تعبر بشكل مشترك عن كل من TAAR1 وناقل أحادي الأمين (DAT أو NET أو SERT).9،16 ولأن تنظيم حركية ناقل أحادي الأمين واستدخاله هو نتيجة لزيادة سلسلة فسفرة الخلايا،27،28،29 فقد استنتجنا أن تعزيز إشارات TAAR1 يمكن أن يؤدي بدوره إلى تغييرات في النشاط الحركي لناقلات أحادي الأمين في ظل ظروف التموضع المشترك. وقد تأكد ذلك أيضًا من خلال سلسلة من الدراسات التي أجراها مختبرنا، والتي أظهرت أن تنشيط مستقبل TAAR1 يحفز مسارات الإشارات الخلوية لبروتين كيناز A (PKA) وبروتين كيناز C (PKC)، مما يؤدي إلى تثبيط امتصاص أحادي الأمين وانعكاس عمل الناقل (التدفق الخارجي) في الخلايا المحولة وراثيًا بشكل مشترك ببروتينات DAT/TAAR1 وNET/TAAR1 وSERT/TAAR1 في المختبر، وكذلك في الجسيمات المشبكية في الجسم المخطط (DAT، SERT) والمهاد (NET) للفئران والرئيسيات خارج الجسم الحي.<sup>22،23،24،25،30</sup> وقد تم تأكيد خصوصية مستقبل TAAR1 في التوسط في التأثيرات الحركية الملحوظة على ناقلات أحادي الأمين في هذه الدراسات من خلال إثبات غياب التأثيرات غير التنافسية للأمين النزري بيتا-فينيل إيثيل أمين (β-PEA)،<sup>23</sup> والأمينات الحيوية الشائعة،<sup>24</sup> والميثامفيتامين،<sup>25</sup> على تثبيط الامتصاص والتدفق الخارجي لأحادي الأمين الناتج عن الركيزة في الجسيمات المشبكية المتولدة من مستقبل TAAR1. الفئران المعدلة وراثيًا. وبناءً على ذلك، من المرجح أن تؤدي الأدوية المحددة التي تستهدف مستقبلات TAAR1 إلى تغييرات في وظيفة حركية أحادي الأمين ومستويات أحادي الأمين في الدماغ عبر هذه الآلية.  
  42. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ميلر، جي إم (يناير ٢٠١١). "الدور الناشئ لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط ١ في التنظيم الوظيفي لناقلات أحادي الأمين والنشاط الدوباميني" . مجلة الكيمياء العصبية . ١١٦ (٢): ١٦٤-١٧٦ . doi : 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101. PMID 21073468 .  في دراسة لاحقة، حلّ شي وميلر (2009أ) هذه المشكلة بإثبات أن الميثامفيتامين قادر على تحفيز تدفق الدوبامين الموسوم بالنظير المشع [3H] في خلايا ناقل الدوبامين (DAT) أو في جسيمات المشابك العصبية المخططية لفئران معدلة وراثيًا (TAAR1 knockout) عند تحميل الخلايا أو جسيمات المشابك العصبية بتركيزات عالية من الدوبامين الموسوم بالنظير المشع [3H] (1 ميكرومولار أو أعلى)، مما يشير إلى أن التأثير المباشر للميثامفيتامين على ناقل الدوبامين، والذي يُسبب تدفق الدوبامين الموسوم بالنظير المشع [3H]، يعتمد على تركيز الدوبامين الموسوم بالنظير المشع [3H] قبل التحميل. إلا أن التدفق الناتج عن الميثامفيتامين في خلايا ناقل الدوبامين في ظل هذه الظروف لم يكن مرتبطًا بمسارات فسفرة البروتين كيناز A (PKA) أو البروتين كيناز C (PKC)، بينما تم تثبيطه بواسطة ميثيل فينيدات. أظهرت دراسات أخرى أن تأثيرات الميثامفيتامين على تدفق الدوبامين الموسوم بالنظير المشع [3H]، والتي تتوسطها مستقبلات TAAR1، تحدث عند تركيزات تحميل منخفضة وعالية (1 ميكرومول) من الدوبامين الموسوم بالنظير المشع [3H] في خلايا TAAR1-DAT أو في جسيمات متشابكة من الجسم المخطط لفئران من النوع البري، ويمكن تثبيط هذه التأثيرات ليس فقط بواسطة ميثيل فينيدات، بل أيضًا بواسطة مثبط بروتين كيناز C (PKC) Ro32-0432 (Xie and Miller 2009a). عند تركيز التحميل الأعلى، لوحظ تدفق أكبر للدوبامين في وجود مستقبلات TAAR1 (في خلايا TAAR1-DAT أو جسيمات متشابكة من الجسم المخطط لفئران من النوع البري) مقارنةً بغيابها (في خلايا DAT أو جسيمات متشابكة من الجسم المخطط لفئران معدلة وراثيًا لحذف جين TAAR1)، وكانت هذه الكمية النسبية الأكبر من التدفق هي فقط التي تتأثر بتثبيط بروتين كيناز C. وبناءً على ذلك، فإن تأثيرات الميثامفيتامين على تدفق الدوبامين الموسوم بالنظير المشع [3H]، والتي تتوسطها مستقبلات TAAR1، تعتمد على فسفرة بروتين كيناز C (PKC)، بينما يحدث تدفق مستقل عن TAAR1 وPKC عند تحميل الخلايا أو الجسيمات المشبكية بتركيزات عالية من الدوبامين الموسوم بالنظير المشع [3H]. [...] في سلالة فئران مختلفة، أفاد ليندمان وآخرون (2008) أن الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبلات TAAR1 تُظهر استجابة حركية متزايدة للأمفيتامين بعد جرعة واحدة إما 1 أو 2.5 ملغم/كغم. وارتبطت هذه الحركة المتزايدة بزيادة تتراوح بين ضعفين إلى ثلاثة أضعاف في مستويات الدوبامين والنورأدرينالين والسيروتونين خارج الخلية في الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبلات TAAR1 مقارنةً بالفئران البرية. [...] في دراسات أخرى، كشف التحليل الفيزيولوجي الكهربائي للخلايا العصبية الدوبامينية في منطقة السقيف البطنية للفئران المعدلة وراثيًا TAAR1 والفئران البرية أن معدل إطلاق النار التلقائي للخلايا العصبية الدوبامينية كان أعلى بمقدار 8.6 مرة في الفئران المعدلة وراثيًا TAAR1، وأن تنشيط TAAR1 بواسطة 10 ميكرومتر من p-tyramine قلل من معدل إطلاق النار للخلايا العصبية الدوبامينية في الفئران البرية ولكن ليس في الفئران المعدلة وراثيًا TAAR1 (Lindemann et al. 2008).
  43. 1 2 جراندي دي كيه، ميلر جي إم، لي جيه إكس (فبراير 2016). ""استهداف الإدمان" - ألامو تشهد ثورة أخرى: نظرة عامة على الندوة العامة لمؤتمر السلوك والبيولوجيا والكيمياء لعام 2015. مجلة إدمان المخدرات والكحول . 159 : 9-16 . doi : 10.1016 /j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540. PMID 26644139 .  
  44. جينغ إل ، لي جيه إكس (أغسطس 2015). "مستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1: هدف واعد لعلاج إدمان المنشطات النفسية" . المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 761 : 345-352 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.06.019 . PMC 4532615. PMID 26092759 .  في كل من الفئران البرية وفئران Taar 1-/-، أدى الأمفيتامين إلى زيادة ملحوظة في إطلاق الدوبامين والنورأدرينالين والسيروتونين في الجسم المخطط، إلا أن هذا التأثير كان أكبر بكثير في فئران Taar 1-/- مقارنةً بالفئران البرية (ليندمان وآخرون، 2008؛ وولينسكي وآخرون، 2007). تدعم هذه النتائج فكرة أن مستقبل TAAR 1 يعمل وظيفيًا كمنظم سلبي لانتقال النواقل العصبية أحادية الأمين. [...] لم يكن للأمفيتامين أي تأثير على إطلاق الدوبامين والنورأدرينالين في النواة المتكئة لفئران Taar 1 Tg، مما يفسر جزئيًا ملاحظة أن الأمفيتامين أدى إلى فرط نشاط حركي أضعف في فئران Taar 1 Tg مقارنةً بنظيراتها البرية. [...] هناك أدلة على أن مستقبل TAAR 1 قادر على تعديل وظيفة ناقل الدوبامين في تجارب زراعة الخلايا المخبرية. أفاد شي وآخرون أن بيتا-فينيثيلامين (β-PEA) يثبط امتصاص أحاديات الأمين ويحفز تدفقها في المشابك العصبية المهادية لقرود الريسوس والفئران البرية، ولكن ليس في المشابك العصبية لفئران Taar 1-/-. علاوة على ذلك، تم حجب تأثير β-PEA على التدفق الخارجي بواسطة مثبطات الناقل في كل من الخلايا المحولة أو المشابك العصبية للفئران البرية (شي وميلر، 2008). كما وجدوا أن الميثامفيتامين يثبط امتصاص الدوبامين، ويعزز تدفقه الخارجي، ويحفز استدخال ناقل الدوبامين (DAT) من خلال عمله كمحفز لمستقبل TAAR 1 (شي وميلر، 2009). مع ذلك، تُظهر دراسات أحدث نتائج غير متسقة. (ليو وآخرون). أظهرت دراسة (ليو وآخرون، 2014) أن معدل إزالة الدوبامين لم يتغير في فئران Taar 1-/- مقارنةً بنظيراتها من النوع البري، مما يشير إلى سلامة وظيفة ناقل الدوبامين (DAT). إضافةً إلى ذلك، لم تُلاحظ أي تغييرات جوهرية في امتصاص الدوبامين في شرائح دماغية من فئران Taar 1-/-، مما يُشير إلى أن تأثير تنشيط مستقبلات TAAR 1 على وظيفة الدوبامين مستقل عن ناقل الدوبامين (ليو وآخرون، 2014). قد تُعزى هذه الاختلافات الظاهرة إلى اختلاف طرق التحليل والأنسجة المستخدمة في الدراسات. فقد استخدم شي وآخرون مستحضرات من جسيمات متشابكة خلوية من الفئران والقرود مع أنسجة من النواة العدسية والمهاد (شي وميلر، 2008)، بينما استخدم ليو وآخرون قياس الفولتية الدورية بالمسح السريع لقياس امتصاص الدوبامين في شرائح الجسم المخطط للفئران (ليو وآخرون، 2014). [...] أظهرت فئران Taar 1-/- نمطًا سلوكيًا يتمثل في فرط الحساسية للأمفيتامين والكوكايين، كما يتضح من الزيادة الناتجة عن تعاطي المخدرات في كل من النشاط الحركي والوقوف على القدمين الخلفيتين مقارنةً بفئران النوع البري من نفس الفصيلة (Lindemann et al., 2008; Wolinsky et al., 2007). في المقابل، استجابت فئران Taar Tg للأمفيتامين بطريقة معاكسة، حيث أظهرت استجابةً أقل وأبطأ للأمفيتامين مقارنةً بفئران النوع البري، مما يشير إلى أن فئران Taar Tg تعاني من نقص الحساسية للأمفيتامين (Revel et al., 2012a). كما أدى الميثامفيتامين إلى نتائج سلوكية مماثلة في فئران Taar 1-/- (Achat-Mendes et al., 2012).
  45. ↑ مينر ن (2019). الدور التنظيمي لمستقبل TAAR1 في السمية العصبية للأمفيتامينات المستبدلة (أطروحة). جامعة شمال أريزونا. ص 33-34 . doi : 10.6083/qf85nb81p . وقد بحثت مجموعة كبيرة من الدراسات المخبرية، ولا سيما في مختبر ميلر، تأثير مستقبل TAAR1 على تنظيم ناقل الدوبامين (DAT). [...] كما يتأثر عمل ناقل الدوبامين (DAT) بمستقبل TAAR1، حيث أدى تطبيق الدوبامين إلى تثبيط امتصاص الدوبامين الموسوم بالتريتيوم ([3H]DA) وتحفيز إطلاقه في خلايا TAAR1/DAT مقارنةً بالخلايا التي تعبر عن ناقل الدوبامين (DAT) فقط (شي وميلر، 2007؛ شي وآخرون، 2008ب). [...] ومع ذلك، فقد أشير إلى أن إجراء هذه الأبحاث في المختبر يقلل من صحتها. يُقلل إعطاء β-PEA أو مُحفز مستقبلات TAAR1، RO5166017، من فرط الحركة لدى فئران DAT-KO، مما يُشير إلى تنشيط وظائف TAAR1 بشكل مستقل عن ناقل الدوبامين (DAT) (سوتنيكوفا وآخرون، 2004؛ ريفيل وآخرون، 2011). وتدعم تجارب FSCV هذه النظرية. إذ أن إطلاق الدوبامين المُستحث وامتصاصه، المُقاس بفترة تاو ونصف العمر، متماثلان بين الأنماط الجينية. ويكون تدفق الدوبامين أكبر في النواة المتكئة (NAc) لدى فئران Taar1-KO مقارنةً بفئران Taar1-WT، ويُعزى ذلك إلى زيادة مستويات الدوبامين القاعدية، إلا أن امتصاص الدوبامين يبقى متماثلاً بين الأنماط الجينية (ليو وآخرون، 2014). وبالمثل، يُقلل مُحفز مستقبلات TAAR1 الجزئي، RO5203648، من تدفق الدوبامين المُستحث بالكوكايين في النواة المتكئة (NAc) دون التأثير على امتصاص الدوبامين، مما يُشير أيضاً إلى آلية مستقلة عن ناقل الدوبامين (بي وآخرون، 2014). هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح التفاعل بين TAAR1 و DAT بشكل أفضل. 
  46. 1 2 هالف إي إف، روتيجليانو جي، غارسيا هيدالغو إيه، هاوز أو دي (يناير 2023). "تنشيط مستقبلات الأمينات النزرة المرتبطة 1 (TAAR1) كاستراتيجية علاجية جديدة للفصام والاضطرابات ذات الصلة" . تريندز نيوروساينس . 46 (1): 60-74 . doi : 10.1016/j.tins.2022.10.010 . PMID 36369028. أظهرت دراسة استخدمت مضاد مستقبلات TAAR1 النوعي EPPTB أن الحصار قبل المشبكي لمستقبلات TAAR1 عكس قدرتها على تثبيط معدل إطلاق النبضات العصبية الدوبامينية في منطقة VTA، والذي تحدثه عادةً عن طريق تنشيط قنوات البوتاسيوم ذات التقويم الداخلي [45، 48]. تشير الزيادة في معدلات إطلاق النبضات العصبية عند حجب مستقبلات TAAR1 باستخدام EPPTB إلى أن هذه المستقبلات إما نشطة بشكل دائم أو تخضع لتنشيط مستمر من ناهضات داخلية المنشأ. [...] وقد اقتُرح أيضًا وجود تفاعل قبل المشبكي بين مستقبلات TAAR1 ووظيفة ناقل الدوبامين (DAT)، حيث وجدت بعض المجموعات البحثية أدلة في مزارع الخلايا على أن ناهضات TAAR1 تثبط وظيفة ناقل الدوبامين عبر مستقبلات TAAR1 وD2AR [49، 50، 65]. ومع ذلك، وجد باحثون آخرون أن تأثيرات ناهضات ومضادات مستقبلات TAAR1 لا تتغير في فئران Dat−/− المعدلة وراثيًا، وأن إعادة امتصاص الدوبامين لا تتأثر بتطبيق ناهضات (أو مضادات) مستقبلات TAAR1 أو في حيوانات TAAR1-KO [46، 47]. إحدى الفرضيات التي يمكن أن توحد هذه النتائج المتضاربة ظاهريًا هي أن TAs تمارس تأثيرًا مثبطًا مباشرًا على ناقل الدوبامين (DAT). في الواقع، يُحفز إعطاء PEA فرط الحركة العابر في الفئران، على غرار السلوك الملاحظ في حيوانات Dat−/− [30]. وتشير دراسات أحدث إلى أن تنشيط TAAR1 يُساهم في استدخال DAT من خلال تنظيم نشاط RhoA [53]. 
  47. ↑ مينر، ن.ب.، فيليبس، ت.ج.، جانوفسكي، أ. (أكتوبر 2019). "دور ناقلات الأمينات الحيوية في تنظيم مستقبلات الأمينات النزرة المرتبطة 1 للسمية العصبية الناجمة عن الميثامفيتامين" . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 371 (1): 36-44 . doi : 10.1124/jpet.119.258970 . PMC 6750185. PMID 31320495. أسفرت الأبحاث السابقة حول تعديل مستقبلات الأمينات النزرة المرتبطة 1 لوظيفة ناقل الدوبامين عن نتائج غير حاسمة. في المختبر ، يثبط الميثامفيتامين امتصاص الدوبامين الموسوم بالتريتيوم، ويزداد إطلاق الدوبامين الموسوم بالتريتيوم في أنسجة الجسم المخطط من فئران Taar1 البرية مقارنةً بفئران Taar1 المعدلة وراثيًا (Xie and Miller, 2009). وُصفت نتائج مماثلة في الخلايا التي تم نقل جيناتها بشكل مشترك باستخدام TAAR1 وDAT، مقارنةً بالخلايا التي تم نقل جيناتها باستخدام DAT فقط، حيث زاد تثبيط امتصاص وإطلاق الدوبامين المُشعّ [3H] المُحفّز بواسطة الميثامفيتامين (Xie and Miller, 2007, 2009). ومع ذلك، تشير هذه النتائج إلى أن ضعف وظيفة DAT المُحفّز بواسطة الميثامفيتامين يزداد عند تنشيط TAAR1، على عكس المعالجة في الجسم الحي باستخدام الأمفيتامين أو MDMA، والتي تؤدي إلى زيادة مستويات الدوبامين خارج الخلية في الجسم المخطط عندما لا يكون TAAR1 مُنشطًا (Wolinsky et al., 2007; Lindemann et al., 2008; Di Cara et al., 2011). لم نتمكن من تكرار نتائج Xie and Miller (2009) في ظل ظروف مماثلة في المختبر (الشكل 3). لم يكن هناك فرق في قيم IC50 لتثبيط امتصاص [3H]DA بواسطة الميثامفيتامين بين الجسيمات المشبكية من فئران Taar1 WT وفئران Taar1 KO. [...] لا تدعم نتائجنا الفرضية السابقة القائلة بأن TAAR1 يُعدِّل DAT (Xie and Miller, 2007, 2009; Xie et al., 2008b)، إذ لم يُرصد أي دليل على وجود تفاعل في ظل الظروف المذكورة أعلاه. وتؤكد التقارير الحديثة نتائجنا التي تُشير إلى أن DAT لا يتأثر بـ TAAR1. ولم يُؤدِّ إعطاء الميثامفيتامين (MA) بالتزامن مع المُحفِّز الجزئي لـ TAAR1، RO523648، إلى تغيير امتصاص وإطلاق [3H]DA في المشابك العصبية للمخطط في الفئران (Cotter et al., 2015). كما لم يُظهر قياس الفولتية الدورية السريع أي اختلاف في إزالة الدوبامين، بوساطة DAT، في أنسجة المخطط من فئران Taar1 البرية مقارنةً بفئران KO (Leo et al., 2014). [...] ونظرًا لعدم وجود تفاعل، فمن غير المرجح أن يكون DAT وسيطًا لتنظيم TAAR1 للسمية العصبية الناجمة عن الميثامفيتامين. [...] لم يؤثر تنشيط مستقبل TAAR1 على تثبيط وظيفة ناقل الدوبامين (DAT) أو تعبيره في المختبر بواسطة MA. وبما أن تنشيط TAAR1 لم يُغير وظيفة أو تعبير ناقل الدوبامين في الجسيمات المشبكية الكاملة أو ناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2) الموجود على الحويصلات المرتبطة بالغشاء، فإن هذه النتائج تشير إلى أن TAAR1 لا يتفاعل مع هذه النواقل على غشاء البلازما، ولكنه يؤثر على وظيفة VMAT2 داخل الخلايا.  
  48. ↑ ليو د، موس ل، إسبينوزا س، هونر م.س، سوتنيكوفا ت.د، غاينتدينوف ر.ر (يونيو 2014). "تعديل النقل العصبي الدوباميني قبل المشبكي بواسطة Taar1: دور مستقبلات الدوبامين الذاتية D2". علم الأدوية العصبية . 81 : 283-291 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.02.007 . PMID 24565640. ومن الجدير بالذكر أننا وثقنا أن كلاً من تاو ونصف عمر الدوبامين المُحرر لم يتغيرا في شرائح دماغ حيوانات TAAR1-KO، مما يشير إلى أن فئران TAAR1-KO تُظهر قدرة امتصاص دوبامين غير متغيرة، وبالتالي وظيفة ناقل الدوبامين ( DAT) طبيعية. يُعتقد أن قيمة تاو ونصف عمر الدوبامين المُحرر مؤشران موثوقان لرصد التغيرات في امتصاص الدوبامين، لارتباطهما الوثيق بالتغيرات في ثابت ميكايليس (Km) لامتصاص الدوبامين بوساطة ناقل الدوبامين (DAT) (يورغاسون وآخرون، 2011). وبالتالي، فإن هذه الدراسات الكيميائية العصبية التي أُجريت على الكائنات الحية، بالإضافة إلى الدراسات السابقة التي أثبتت النشاط الوظيفي لروابط مستقبلات TAAR1 في الفئران التي تفتقر إلى ناقل الدوبامين (سوتنيكوفا وآخرون، 2004؛ ريفيل وآخرون، 2012أ)، لا تُقدم سوى دعم ضئيل للدور المفترض لمستقبلات TAAR1 في تعديل نشاط ناقل الدوبامين، والذي يستند في معظمه إلى تجارب زراعة الخلايا في المختبر (ميلر وآخرون، 2005؛ شي وآخرون، 2008؛ ميلر، 2011). [...] والجدير بالذكر أن [ناهض TAAR1 (RO5166017) أو مضاد TAAR1 (EPPTB)] لم يغير حركية امتصاص الدوبامين كما يتضح من تقديرات تاو ونصف عمر الدوبامين، مما يشير إلى أن الوظيفة التي يتوسطها ناقل الدوبامين لا تتغير بفعل الأدوية على TAAR1. 
  49. 1 2 دي كارا ب، ماجيو ر، ألويزي ج، ريفيت ج م، لوندوس إي ج، يوشيتاكي ت، وآخرون . (نوفمبر 2011). " الحذف الجيني لمستقبلات الأمينات النزرة 1 يكشف دورها في التثبيط الذاتي لتأثيرات الإكستاسي (MDMA)" . مجلة علم الأعصاب . 31 (47): 16928-16940 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2502-11.2011 . PMC 6623861. PMID 22114263 .   
  50. 1 2 3 ليوين إيه إتش، ميلر جي إم ، جيلمور بي (ديسمبر 2011). "مستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 هو موقع ارتباط انتقائي فراغي للمركبات من فئة الأمفيتامين" . الكيمياء الحيوية العضوية والطبية . 19 (23): 7044-7048 . doi : 10.1016/j.bmc.2011.10.007 . PMC 3236098. PMID 22037049. في حين تشير بياناتنا إلى دور TAAR1 في إحداث تأثيرات منشطة شبيهة بالأمفيتامين، يجب الأخذ في الاعتبار أن التأثيرات الملاحظة في الجسم الحي من المرجح أن تنتج عن التفاعل مع كل من TAAR1 ونواقل أحادي الأمين . وهكذا، فقد ثبت أن المُحفِّز الانتقائي لمستقبل TAAR1، RO5166017، يمنع تمامًا فرط النشاط الدوباميني المستمر الناجم عن المنشطات النفسية في الفئران.<sup>42</sup> وقد وُجد أن هذا التأثير مستقل عن ناقل الدوبامين (DAT)، إذ لوحظ تثبيط فرط النشاط في فئران DAT-KO.<sup>42</sup> تقودنا المعلومات المُجمَّعة إلى استنتاج أن TAAR1 هو موقع ارتباط انتقائي فراغي للأمفيتامين، وأن تنشيط TAAR1 بواسطة الأمفيتامين ومشتقاته قد يُسهم في الخصائص المُنشِّطة لهذه الفئة من المركبات. [...] وقد ثبت أن تأثيرات β-PEA والميثامفيتامين في الخلايا التي تُعبِّر عن TAAR-DAT تتجاوز بشكل ملحوظ تلك التي لوحظت في الخلايا التي تُعبِّر عن DAT فقط. ويتوافق مع هذا الاستنتاج الفعالية الأعلى لـ(S)-[أمفيتامين] في جسيمات المشابك العصبية للفئران مقارنةً بخلايا DAT البشرية المُستنسخة (EC50 60 نانومتر مقابل 240 نانومتر).  
  51. 1 2 3 جيتكا جي، أوز بي إي، تيرو-فيسكان إيه، فاري سي إي (مارس 2021). "الأدوية المؤثرة على الحالة النفسية - من التركيب الكيميائي إلى الإجهاد التأكسدي المرتبط بانتقال الدوبامين العصبي. مراجعة" . مضادات الأكسدة . 10 (3): 381. doi : 10.3390/antiox10030381 . PMC 8000782. PMID 33806320. تُعرض نسب ناقل الدوبامين (DAT) إلى ناقل السيروتونين (SERT ) للكاثينونات الاصطناعية في الجدول 1. [ ... ] الجدول 1. تثبيط ناقل امتصاص الدوبامين والسيروتونين في المختبر (قيم IC50) وبيانات الإطلاق (قيم EC50). [...] تُعرض نسب DAT إلى SERT لمشتقات الأمفيتامين والكوكايين في الجدول 2. [...] الجدول 2. بيانات تثبيط ناقل امتصاص الدوبامين والسيروتونين (قيم IC50) وإطلاقهما (قيم EC50) في المختبر. [...] * دراسات مخبرية لتثبيط إعادة امتصاص الناقلات العصبية وإطلاقها باستخدام خط خلايا HEK293 (خلايا الكلى الجنينية البشرية 293) التي تُعبر عن DAT وSERT (قيم IC50 وEC50 مُعبر عنها بوحدة ميكرومول). [(ملاحظة: تفتقر خلايا HEK293 إلى التعبير عن TAAR1: "خلايا HEK-293 لا تُعبر عن TAAR1 (Reese et al., 2007; Xie and Miller, 2007)" (Small et al., 2023 [doi:10.1124/jpet.122.001573]).)]  
  52. 1 2 3 غاينتدينوف آر آر، هونر إم سي، بيري إم دي (يوليو 2018). "الأمينات النزرة ومستقبلاتها" . مراجعة علم الأدوية . 70 (3): 549-620 . doi : 10.1124/pr.117.015305 . PMID 29941461 . 
  53. 1 2 3 سيملر إل دي، بوتشي دي، شابوز إس، هونر إم سي، ليشتي إم إي (أبريل 2016). "التوصيف المختبري للمواد المؤثرة نفسيًا في مستقبلات الأمينات النزرة المرتبطة 1 في الفئران والجرذان والبشر" (ملف PDF) . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 357 (1): 134-144 . doi : 10.1124/jpet.115.229765 . PMID 26791601. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) في 9 مايو 2025. 
  54. ↑ جراندي دي كيه (ديسمبر 2007). " مستقبلات الأمينات النزرة المرتبطة بالعائلة 1 - نموذج أصلي أم مُحطِّم للأيقونات؟" . علم الأدوية والعلاج . 116 (3): 355-390 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.06.007 . PMC 2767338. PMID 17888514. يُعزز كلٌّ من الأمفيتامين والميثامفيتامين إطلاق الدوبامين من حويصلات التخزين المشبكية إلى السيتوبلازم (بارتيلا وآخرون، 2006)، ثم إلى الفضاء خارج الخلوي عبر ناقل الدوبامين (DAT) بقيمة EC50 تبلغ 25 نانومتر، وثابت امتصاص Ki في جسيمات مشبكية للفئران يبلغ 34 نانومتر (روثمان وآخرون، 2001). هذه تراكيز دوائية أقل بحوالي 20-30 ضعفًا من قيم EC50 التي ذكرها ريس وآخرون. (2007) تم حسابها لاستحداث استجابة وظيفية في المختبر من rTAAR1 (0.8 ميكرومول). ومع ذلك، يمكن لمتعاطي الميثامفيتامين ذوي الخبرة استهلاك كميات كبيرة من المخدر يوميًا (Kramer et al., 1967) والوصول إلى ذروة تركيز في الدم تبلغ 100 ميكرومول (Derlet et al., 1989; Baselt, 2002; Peters et al., 2003). [...] يُفترض أن تركيز الميثامفيتامين الحر خارج الخلية المحيط بالمشابك الدوبامينية البشرية ذات الصلة في الدماغ هو المعلمة الدوائية الديناميكية ذات الصلة، على الأقل جزئيًا، التي تكمن وراء التأثيرات المرغوبة للمخدر. على الرغم من أن هذه القيمة غير معروفة على وجه اليقين بالنسبة للبشر، فإن مستويات الميثامفيتامين في مصل الدم تمثل عادةً عُشر ما هو موجود في دماغ الفئران (Riviere et al., 2000). وبالتالي، عند النظر إلى نتائج Reese et al. في المختبر جنبًا إلى جنب مع الأدلة الجنائية البشرية، فإن نتائج Reese et al. (2007) تتفق مع التفسير القائل بأن مستقبلات TAAR1 البشرية في الجسم الحي من المحتمل أن تكون وسيطًا لبعض تأثيرات الميثامفيتامين على الأقل.  
  55. ↑ ريس إي إيه، بونزاو جيه آر، أرتامانغكول إس، سوندرز إم إس، غراندي دي كيه (أبريل 2007). "يُظهر مستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 انتقائية فراغية تعتمد على النوع بالنسبة لمتصاوغات الميثامفيتامين والأمفيتامين وبارا-هيدروكسي أمفيتامين". مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 321 (1): 178-186 . doi : 10.1124/jpet.106.115402 . PMID 17218486 . تبلغ قيمة EC50 للأمفيتامين (+) لإطلاق الدوبامين عبر ناقل الدوبامين 25 نانومولار، بينما تبلغ قيمة Ki لامتصاص هذا الناقل العصبي في جسيمات المشابك العصبية للفئران 34 نانومولار عند ناقل الدوبامين، وهي تراكيز أقل بنحو 20 إلى 30 ضعفًا من قيم EC50 التي حسبناها لاستحداث استجابة وظيفية في المختبر من مستقبلات rTAAR1 (0.8 ميكرومولار). ويمكن لمدمني الميثامفيتامين المزمنين استهلاك كميات تصل إلى غرامات من المخدر يوميًا (Kramer et al., 1967). [...] ويمكن أن تصل تراكيز كلا المخدرين في البلازما إلى نطاق الميكرومولار العالي (Drummer and Odell, 2001; Baselt, 2002; Peters et al., 2003). على الرغم من أن تركيز الميثامفيتامين الحر خارج الخلية حول المشابك الدوبامينية البشرية ذات الصلة، والتي يُفترض أنها تُساهم في إحداث التأثيرات المرغوبة على الجهاز العصبي المركزي، غير معروف على وجه اليقين، إلا أن مستويات الميثامفيتامين في مصل الفئران تُشكل عادةً عُشر ما هو موجود في الدماغ (ريفيير وآخرون، 2000). وتشير الأدلة الجنائية إلى أن مُتعاطي الميثامفيتامين ذوي الخبرة يُمكنهم عادةً الوصول إلى ذروة تركيز في الدم تبلغ 100 ميكرومولار (باسلت، 2002؛ بيترز وآخرون، 2003). وكان كلا متماثلي الميثامفيتامين منبهين كاملين لمستقبل h-rChTAAR1 ضمن نطاق قيم EC50 من 3.5 إلى حوالي 15 ميكرومولار، وهي تركيزات غالبًا ما يتم تجاوزها في دم مدمني الميثامفيتامين من البشر (ديرليت وآخرون، 1989). إذا تعرضت مستقبلات TAAR1، سواءً كانت موجودة في الجهاز العصبي المركزي أو المحيطي، لمثل هذه التركيزات، فمن المُحتمل أن يتم تنشيطها وظيفيًا. [...] بالنظر إلى أن قيم EC50 لتنشيط METH و AMPH لـ h-rChTAAR1 في المختبر أقل بكثير من التركيزات الموجودة بشكل متكرر لدى المدمنين، فإننا نقترح أن TAAR1 قد يكون وسيطًا محتملاً لبعض آثار AMPH و METH على البشر، بما في ذلك ارتفاع درجة الحرارة والسكتة الدماغية. 
  56. 1 2 إسبينوزا إس، جاينتدينوف آر آر (2014). "الوظائف العصبية وعلم الأدوية الناشئ لـ TAAR1". التذوق والشم . مواضيع في الكيمياء الطبية. المجلد 23. تشام: دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 175-194 . doi : 10.1007/7355_2014_78 . ISBN   978-3-319-48925-4ومن المثير للاهتمام أن تركيزات الأمفيتامين اللازمة لتنشيط مستقبلات TAAR1 تتوافق مع ما وُجد لدى مدمني المخدرات [3، 51، 52]. لذا ، يُرجح أن بعض تأثيرات الأمفيتامينات قد تتوسطها مستقبلات TAAR1. في الواقع، أظهرت دراسة أُجريت على الفئران أن تأثيرات MDMA تتوسطها جزئيًا مستقبلات TAAR1، بمعنى أن MDMA يُثبط ذاتيًا تأثيراته الكيميائية العصبية والوظيفية [46]. بناءً على هذه الدراسة ودراسات أخرى (انظر قسمًا آخر)، يُقترح أن مستقبلات TAAR1 قد تلعب دورًا في آليات المكافأة، وأن تأثير الأمفيتامين على هذه المستقبلات يُعاكس تأثيراتها السلوكية والكيميائية العصبية المعروفة التي تتوسطها ناقلات الدوبامين العصبية.
  57. ↑ جراندي دي كيه، ميلر جي إم، لي جيه إكس (فبراير 2016). ""استهداف الإدمان بواسطة مستقبلات TAAR" - ألامو تشهد ثورة أخرى: نظرة عامة على الندوة العامة لمؤتمر السلوك والبيولوجيا والكيمياء لعام 2015. مجلة إدمان المخدرات والكحول . 159 : 9-16 . doi : 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540. PMID 26644139. كان ارتباط إشارات TAAR1 بتثبيط إطلاق عصبونات الدوبامين في منطقة VTA اكتشافًا مفاجئًا. [...] أشارت بيانات سابقة إلى أن تنشيط TAAR1 يؤدي إلى تثبيط امتصاص الدوبامين بواسطة ناقل الدوبامين (DAT)، وتعزيز تدفق الدوبامين إلى الخارج بواسطة DAT، واستدخال DAT، مما يُفترض أن يزيد من مستويات الدوبامين خارج الخلية، في حين أن تثبيط معدل إطلاق عصبونات الدوبامين من شأنه أن يقلل على الأرجح من مستويات الدوبامين خارج الخلية. [...] هذا التناقض في التوقعات لفت انتباه أولئك الذين يحاولون تحديد ما إذا كان TAAR1 هو مستقبل METH/AMPH و DA في الجسم الحي كما هو الحال في المختبر (Bunzow et al., 2001; Wainscott et al., 2007; Xie and Miller, 2009; Panas et al., 2012).  
  58. 1 2 3 دانلاب إل إي، أندروز إيه إم، أولسون دي إي (أكتوبر 2018). "كلاسيكيات مظلمة في علم الأعصاب الكيميائي: 3،4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين" ( ملف PDF) . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 9 (10): 2408-2427 . doi : 10.1021/acschemneuro.8b00155 . PMC 6197894. PMID 30001118. [...] من غير الواضح ما إذا كان TAAR1 يلعب أي دور في تأثيرات MDMA على البشر، حيث أن MDMA لا ينشط TAAR1 البشري في الاختبارات الخلوية كما يفعل مع TAAR1 في الفئران والجرذان .84  
  59. ↑ ليو جيه ، وو آر، لي جيه إكس (مارس 2020). " TAAR1 وإدمان المنشطات النفسية" . علم الأحياء العصبي الخلوي والجزيئي . 40 (2): 229-238 . doi : 10.1007/s10571-020-00792-8 . PMC 7845786. PMID 31974906. بالإضافة إلى فئران TAAR1-KO، تم أيضًا إنتاج حيوانات تُفرط في التعبير عن taar1 في الدماغ، والتي سُميت بفئران taar1 Tg (ريفيل وآخرون، 2012أ). قبل مناقشة سلوكيات هذا السلالة من فئران taar1 Tg، تجدر الإشارة إلى أن taar1 كان يُعبر عنه في جميع أنواع الخلايا العصبية في دماغ هذه السلالة من الفئران، وهو ما يتناقض مع نمط التعبير المحدد في الحيوانات البرية (ريفيل وآخرون، 2012أ). أظهرت نتائج الدراسات الفيزيولوجية الكهربائية تغيرات في الإشارات العصبية المحفزة والمثبطة في منطقة السقيفية البطنية (VTA) لدى فئران taar1 Tg (Revel et al. 2012a). ومن المثير للاهتمام، أنه على الرغم من ارتفاع المستويات القاعدية للدوبامين والنورأدرينالين في النواة المتكئة (NAc)، لم يؤثر الأمفيتامين على مستويات الدوبامين لدى فئران taar1 Tg (Revel et al. 2012a). وبالمثل، أظهر الاختبار السلوكي أن الأمفيتامين أدى إلى فرط النشاط لدى الفئران البرية (WT) دون فئران taar1 Tg (Revel et al. 2012a).  
  60. 1 2 3 4 5 6 سمول سي، تشينغ إم إتش، بيلاي إس إس، بولوك إس إل، زيمرمان بي، سوركين إيه، وآخرون (أغسطس 2023). "يُظهر مُنشط الألكيلامين 1،3-ثنائي ميثيل أميل أمين تنظيمًا شبيهًا بالركيزة لوظيفة ناقل الدوبامين وتوطينه" . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 386 (2): 266-273 . doi : 10.1124/jpet.122.001573 . PMC 10353075. PMID 37348963. [ ...] يُعد مستقبل TAAR1 هدفًا داخل خلوي مُقترحًا للأمفيتامين، وهو مستقبل مقترن بالبروتين G (GPCR) يُعبر عنه على الأغشية داخل الخلوية في الخلايا العصبية الدوبامينية (ميلر، 2011). يُعتقد أن منبهات الفينيثيلامين تُفعّل مستقبل TAAR1، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج cAMP وتفعيل RhoA، وبالتالي تعزيز النقل العكسي لـ DAT والبلعمة الخلوية (Xie and Miller, 2007, 2008, 2009; Underhill et al., 2021). وقد وُجد أن البلعمة الخلوية لـ DAT الناتجة عن الميثامفيتامين تعتمد على تعبير TAAR1 ونشاط PKA، كما أشارت إليه نتائج استخدام مثبط الكيناز H89 (Xie and Miller, 2009). ومع ذلك، تشمل الأدلة التي تشير إلى أن الإدخال الخلوي الناجم عن الأمفيتامين مستقل عن TAAR1 ما يلي: 1) لا تعبر خلايا HEK-293 عن TAAR1 (Reese et al., 2007; Xie and Miller, 2007) ولكنها تُظهر إدخالًا خلويًا لـ DAT الناجم عن الأمفيتامين [الدراسات الحالية و(Saunders et al., 2014; Cheng et al., 2015; Wheeler et al., 2015)]؛ 2) تنشيط cAMP وPKA، اللذان يتم تحفيزهما بواسطة TAAR1، يعاكسان الإدخال الخلوي لـ DAT الناجم عن الأمفيتامين في الخلايا غير المتجانسة وخلايا الدوبامين العصبية [الدراسات الحالية و(Wheeler et al., 2015)]. 3) في خطوط الخلايا والمشابك العصبية في الجسم المخطط للقوارض، أدى تنشيط بروتين كيناز A (PKA) إلى زيادة سرعة نقل الدوبامين القصوى (Vmax)، بما يتوافق مع زيادة التعبير عن الدوبامين في غشاء البلازما (بريستوبا وآخرون، 1998؛ بيج وآخرون، 2004؛ باتشيلور وشينك، 2018). بالإضافة إلى ذلك، حثّ ثنائي ميثيل أسيتيل أسيتيل أسيتيل (DMAA) على عملية الإدخال الخلوي للدوبامين (الشكلان 3 و4) على الرغم من عدم إظهاره أي نشاط على مستقبل TAAR1 البشري في دراسات ارتباط المستقبلات (ريكلي وآخرون، 2019). لذلك، على الرغم من أن بعض الأدلة تدعم دور مستقبل TAAR1 في تعديل عملية الإدخال الخلوي للدوبامين المحفزة بالأمفيتامين، تشير الدراسات الحالية إلى أن ثنائي ميثيل أسيتيل أسيتيل أسيتيل (DMAA) والأمفيتامين يعززان عملية الإدخال الخلوي للدوبامين من خلال آلية مستقلة عن مستقبل TAAR1.   
  61. ↑ Xu Z , Li Q (مارس 2020). "ناهضات مستقبلات TAAR" . علم الأحياء الخلوي والجزيئي العصبي . 40 (2): 257-272 . doi : 10.1007/s10571-019-00774-5 . PMC 11449014. PMID 31848873. قد يؤثر الأمفيتامين على مستقبل TAAR1 لتنشيط مسار Gαs وفسفرة ناقلات أحادي الأمين مثل ناقل الدوبامين (DAT)، مما يؤدي إلى استدخاله وتوقف نقله ( Bunzow et al. 2001; Miller 2011). سلوكياً، يؤدي تعطيل TAAR1 في الفئران إلى فرط الحساسية الحركية الناجم عن الأمفيتامين، على الرغم من أن العلاقة بتنظيم نظام أحادي الأمين غير محددة وتحتاج إلى مزيد من البحث (Achat-Mendes et al. 2012; Lindemann et al. 2008).  
  62. ↑ ريس إي. أ. (2008). مستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1: هدف جديد للميثامفيتامين (أطروحة). doi : 10.6083/M4ZK5DNR . في دراسة حديثة، أُفيد أن وظيفة الحركة المُستحثة بالأمفيتامين لدى فئران TAAR1 المُعدلة وراثيًا (Lindemann et al., 2007) كانت أعلى مقارنةً باستجابة الفئران البرية. بالإضافة إلى ذلك، أبلغوا عن زيادة بمقدار 2.5 ضعف في إطلاق الدوبامين والنورأدرينالين والسيروتونين، استجابةً للأمفيتامين، لدى فئران TAAR1 المُعدلة وراثيًا مقارنةً بالفئران البرية. تتشابه هذه النتائج مع الزيادة في إطلاق الدوبامين والنورأدرينالين التي أُبلغ عنها في دراسة أخرى على فئران TAAR1 مُعدلة وراثيًا (Wolinsky et al., 2007). تتوافق هذه النتائج المتعلقة بزيادة إطلاق الدوبامين وزيادة تأثيرات الحركة في فئران TAAR1 المُعدلة وراثيًا مع النموذج المقترح على النحو التالي. قد يعود ازدياد إطلاق الدوبامين في فئران TAAR1 KO إلى انخفاض امتصاص ناقل الدوبامين (DAT). فمع بقاء كمية أكبر من ناقل الدوبامين (أو ناقل النورإبينفرين أو ناقل السيروتونين) على سطح الخلية، يمكن تبادل المزيد من النواقل العصبية عكسيًا عند تطبيق الأمفيتامين. كما يفسر ازدياد إطلاق الدوبامين زيادة النشاط الحركي في فئران KO مقارنةً بالفئران البرية. تخضع خلايا TAAR1 البرية لامتصاص ناقل الدوبامين كما هو موضح في النموذج. ومع انخفاض عدد النواقل السطحية، يقل تبادل الدوبامين عكسيًا، مما يؤدي إلى انخفاض إطلاق الدوبامين مقارنةً بمستوياته في فئران KO.
  63. ↑ وو ر، لي جيه إكس (ديسمبر 2021). "إمكانات الروابط لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1) في إدارة اضطرابات تعاطي المواد" . أدوية الجهاز العصبي المركزي . 35 (12): 1239-1248 . doi : 10.1007/s40263-021-00871-4 . PMC 8787759. PMID 34766253. علاوة على ذلك، في حين أن حذف TAAR1 أدى إلى زيادة تواتر إطلاق النبضات العصبية التلقائية لخلايا السيروتونين في شرائح الدماغ [ 36]، فإن ناهضات TAAR1 الكاملة تثبط بشكل كبير تواتر إطلاق النبضات العصبية في خلايا السيروتونين في نواة الرفاء الظهرية [28، 38]. [...] أظهرت التسجيلات الفيزيولوجية الكهربائية في المختبر زيادة ملحوظة في معدل إطلاق النبضات العصبية التلقائية لخلايا الدوبامين في منطقة السقيفية البطنية (VTA) لدى فئران TAAR1-KO [36]. في حين أن ناهض TAAR1 الداخلي، TYR، قلل من معدل إطلاق النبضات العصبية لخلايا الدوبامين في شرائح دماغية من فئران WT، إلا أنه لم يكن له أي تأثير في شرائح دماغية من فئران TAAR1-KO [36]. [...] على غرار TYR، قلل [ناهض TAAR1 الكامل] RO5166017 من معدل إطلاق النبضات العصبية لخلايا الدوبامين في منطقة السقيفية البطنية (VTA) وخلايا السيروتونين في نواة الرفاء الظهرية (DRN) في شرائح دماغية من فئران WT، ولكن ليس من فئران TAAR1-KO، وذلك من خلال تنشيط التيار الخارجي بوساطة أيونات البوتاسيوم (K+)، والذي يمكن تثبيطه بواسطة مضاد TAAR1، EPPTB [38]. [...] أدى استخدام [المحفز الكامل لمستقبل TAAR1] RO5256390 إلى تقليل معدل إطلاق النبضات العصبية في خلايا الدوبامين في منطقة VTA وخلايا السيروتونين في منطقة DRN في شرائح دماغية من فئران WT، ولكن ليس في فئران TAAR1-KO، [...]  
  64. ↑ سيملر إل دي، بوسر تي إيه، دونزيلي إم، شرام واي، ديو إل إتش، هويلر جيه، وآخرون . (يناير 2013). " التوصيف الدوائي للكاثينونات المصممة في المختبر" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 168 (2): 458-470 . doi : 10.1111/j.1476-5381.2012.02145.x . PMC 3572571. PMID 22897747. أظهرت الكاثينونات التناظرية β-كيتو أيضًا ألفة أقل بحوالي 10 أضعاف لمستقبل TA1 مقارنةً بالأمفيتامينات غير β-كيتو المقابلة لها. [...] يؤدي تنشيط مستقبلات TA1 إلى تعديل سلبي لانتقال الدوبامين العصبي . من المهم ذكره أن الميثامفيتامين يُقلل من التعبير السطحي لناقل الدوبامين (DAT) عبر آلية تعتمد على مستقبلات TA1، وبالتالي يُقلل من وجود هدفه الدوائي (Xie and Miller, 2009). وقد أظهرت الدراسات أن عقار MDMA والأمفيتامين يُحفزان إطلاق الدوبامين والسيروتونين (5-HT) وزيادة النشاط الحركي لدى الفئران المُعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبلات TA1 مقارنةً بالفئران البرية (Lindemann et al., 2008; Di Cara et al., 2011). ولأن الميثامفيتامين وMDMA يُثبطان ذاتيًا تأثيراتهما الكيميائية العصبية والوظيفية عبر مستقبلات TA1، فإن انخفاض الألفة لهذه المستقبلات قد يُؤدي إلى تأثيرات أقوى للكاثينونات على أنظمة أحادي الأمين مقارنةً بالأمفيتامينات التقليدية.   
  65. 1 2 3 دابيركو دي بي، براون إتش دي، بانر كيه دي، كرانيوتيس إس إيه، دويلمان إم إيه، راغوزينو إم إي، وآخرون . (يناير 2013). " الأمفيتامين يزيد بشكل متناقض من إطلاق الدوبامين الإفرازي وإشارات الدوبامين الطورية" . مجلة علم الأعصاب . 33 (2): 452-463 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2136-12.2013 . PMC 3711765. PMID 23303926. تستغل عقاقير الإدمان دوائر المكافأة في الدماغ أثناء عملية الإدمان عن طريق زيادة أحداث إطلاق الدوبامين الطورية المعتمدة على جهد الفعل والمرتبطة بالتعلم والسلوك الموجه نحو الهدف. يبدو أن الأمفيتامين (AMPH) ومشتقاته استثناء بارز لهذه الفكرة، إذ يُعتقد أنها تُعطّل أنماط انتقال الدوبامين الطبيعية عن طريق استنزاف مخزون الحويصلات وتعزيز تدفق الدوبامين غير الإفرازي عبر النقل العكسي. مع ذلك، تتعارض آلية عمل الأمفيتامين هذه مع آثاره العلاجية وخصائصه الإدمانية، التي يُعتقد أنها تعتمد على إشارات الدوبامين الطورية. [...] تُشير هذه النتائج إلى أن زيادة إطلاق الدوبامين الإفرازي هي آلية عمل رئيسية للأمفيتامين في الحيوانات، وتدعم وجود آلية موحدة للأدوية المُسيئة لتنشيط إشارات الدوبامين الطورية. [...] كما تُثير نتائجنا احتمال أن يكون تعزيز إشارات الدوبامين الطورية هو السبب الكامن وراء التأثيرات السريرية الهامة للأمفيتامين. ●️ ... [...] وبالتالي، فإن تعطيل التزامن الزمني الضيق بين عابر الدوبامين والإشارات الخارجية المهمة بسبب إشارات الدوبامين الطورية المفرطة النشاط قد يساهم في الذهان الناجم عن الأمفيتامين (Featherstone et al., 2007).   
  66. 1 2 3 كوفي دي بي، جوليانو إس إيه، جاريس بي إيه (2013). "يُحدث الأمفيتامين تأثيرات متضادة على مخزون الدوبامين المتاح للإفراز ومخزونه الاحتياطي" . PLOS ONE . 8 (5) e60763. Bibcode : 2013PLoSO...860763C . doi : 10.1371/journal.pone.0060763 . PMC 3643976. PMID 23671560. على الرغم من قلة الجدل حول ارتباط التأثيرات السلوكية لهذا المنشط النفسي المهم بحالة فرط الدوبامين [3-6]، إلا أن الآليات الكامنة وراء ظهور هذه الحالة كانت موضوع دراسة مكثفة. وقد ظهرت وجهتا نظر، تبدوان ظاهريًا متناقضتين. من جهة، يعزز الأمفيتامين إشارات الدوبامين المستمرة عن طريق عكس اتجاه ناقل الدوبامين (DAT)، مما يؤدي إلى نوع من الإفراز أو التدفق الخارجي غير المعتمد على الإخراج الخلوي، والذي ينتج عن استنفاد الحويصلات وإعادة توزيع الدوبامين إلى السيتوسول [7، 8]. ومن جهة أخرى، يعزز الأمفيتامين إشارات الدوبامين الطورية عن طريق تحفيز إطلاق النبضات العصبية للدوبامين [9، 10]، وتثبيط امتصاص الدوبامين [11، 12]، وزيادة إطلاق الدوبامين من الحويصلات [13، 14]. يبقى لغز كيفية تنشيط الأمفيتامين لإشارات الدوبامين المستمرة والطورية في آنٍ واحد، وهما النمطان الأساسيان للتواصل الذي تستخدمه خلايا الدوبامين العصبية [15]، مع إحداثه تأثيرات متضادة على مخازن الدوبامين في الحويصلات، أمرًا محيرًا وغير مفهوم.  
  67. ↑ سامبو، د.و.، ليبويتز، ج.ج.، خوشبوي، ح. (يونيو 2018). "مستقبل سيغما-1 كمنظم لانتقال الدوبامين العصبي: هدف علاجي محتمل لإدمان الميثامفيتامين" . علم الأدوية والعلاج . 186 : 152-167 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2018.01.009 . PMC 5962385. PMID 29360540 .  
  68. ↑ سامبو دي أو، لين إم، أوينز إيه، ليبويتز جيه جيه، ريتشاردسون بي، جاغنارين دي إيه، وآخرون . (ديسمبر 2017). "مستقبل سيغما-1 يُعدِّل اضطراب نقل الدوبامين العصبي الناتج عن الميثامفيتامين" . نات كوميون . 8 (1) 2228. Bibcode : 2017NatCo...8.2228S . doi : 10.1038/s41467-017-02087-x . PMC 5738444. PMID 29263318. وجدنا أن تنشيط مستقبل سيغما-1 يمنع الزيادات التي يُحدثها الميثامفيتامين في نشاط إطلاق النار في الخلايا العصبية الدوبامينية، والتي يتوسطها ناقل الدوبامين (DAT ) . أظهرت القياسات الأمبيرومترية في المختبر وفي الجسم الحي أن تنشيط مستقبلات سيغما-1 يقلل من تدفق الدوبامين المحفز بالميثامفيتامين دون التأثير على انتقال الدوبامين العصبي الأساسي. وتماشياً مع هذه النتائج، يقلل تنشيط مستقبلات سيغما-1 من الحركة والسلوك التحفيزي وتعزيز وظيفة المكافأة الدماغية الناجمة عن الميثامفيتامين. والجدير بالذكر أننا كشفنا أن مستقبلات سيغما-1 تتفاعل مع ناقل الدوبامين (DAT) عند غشاء البلازما أو بالقرب منه، وتقلل من إشارات الكالسيوم (Ca2+) الناتجة عن الميثامفيتامين، مما يوفر آليات محتملة.   
  69. لام ، ف. (2017). "تحديد وتوصيف مضاد محتمل لمستقبلات TAAR1 في الجسم الحي" . TSpace . تاريخ الاسترجاع: 13 فبراير 2025. على الرغم من عدم إجراء دراسات في الجسم الحي باستخدام روابط مستقبلات سيجما 2 الانتقائية لقياس النشاط الحركي الناتج عن الأمفيتامين، فقد وُجد أن منبهات مستقبلات سيجما 2 تُعزز تدفق الدوبامين الناتج عن الأمفيتامين في خلايا PC12 في المختبر (إيزنواسير وآخرون، 1998؛ ويذرسبون وويرلينج، 1999). تشير هذه النتائج المختبرية إلى أن منبهات مستقبلات سيجما 2 قد تُعزز النشاط الحركي الناتج عن الأمفيتامين، وربما الكوكايين أيضًا، في الجسم الحي. نظراً لعدم وجود روابط انتقائية لمستقبلات سيغما 2، فإن الآلية الدقيقة لتعزيز سيغما 2 لإطلاق الدوبامين غير معروفة. مع ذلك، يُفترض أن تنشيط سيغما 2 يؤدي إلى زيادة في الكالسيوم داخل الخلايا، إما من خلال التفاعل مع قنوات الكالسيوم من النوع L المرتبطة بالغشاء البلازمي، أو عبر قنوات الكالسيوم المرتبطة بالشبكة الإندوبلازمية والمُفعّلة بروابط IP3 (تشانغ وكويفاس، 2002؛ كاسانو وآخرون، 2006، 2009). يُفترض أن هذه الزيادة في الكالسيوم داخل الخلايا تُعزز تنشيط بروتين كيناز C (PKC)، وبالتالي فسفرة ناقل الدوبامين (DAT)، مما يؤدي إلى زيادة الدوبامين خارج الخلية (ديربيز وآخرون، 2002).
  70. ↑ هيغينز ، جي. أ.، وفليتشر، ب. ج. (يوليو 2015). "الإمكانات العلاجية لمنبهات مستقبلات 5-HT2C لاضطرابات الإدمان". مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 6 (7): 1071-1088 . doi : 10.1021/acschemneuro.5b00025 . PMID 25870913. يوفر أخذ عينات من السوائل خارج الخلوية باستخدام تقنية التحليل المجهري الحيوي طريقة مباشرة لدراسة تأثيرات الأدوية على التدفق المشبكي للناقل العصبي. أظهرت مقارنات بين ديكسفينفلورامين وفلوكستين باستخدام هذه التقنية فرقًا كبيرًا بين تأثير تثبيط إعادة الامتصاص وإطلاق السيروتونين على مستويات السيروتونين خارج الخلية.<sup>34-36</sup> فعلى سبيل المثال، قارن تاو وآخرون<sup>35</sup> تأثيرات فلوكستين وديكسفينفلورامين على السيروتونين خارج الخلية في منطقة ما تحت المهاد، حيث زاد الأخير مستوى السيروتونين القاعدي بمقدار 6-16 ضعفًا، مقارنةً بـ 3 أضعاف بعد استخدام فلوكستين (الشكل 1أ). تعكس هذه الاختلافات في الحجم اختلافات في طريقة رفع كل من فلوكستين وديكسفينفلورامين لمستويات السيروتونين. وتعتمد قدرة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية على زيادة السيروتونين خارج الخلية على النشاط العصبي (أي أنها تعتمد على النبضات العصبية) وتخضع لتثبيط التغذية الراجعة الذاتية للمستقبلات. في المقابل، يزيد (ديكس)فينفلورامين من مستوى السيروتونين خارج الخلية عن طريق تعطيل التخزين الحويصلي وتعزيز إطلاقه غير الإفرازي، وهو إطلاق مستقل عن هذين العاملين التنظيميين.<sup>36</sup> [...] الشكل 1. مقارنة بين مُحرِّر السيروتونين (ديكسفينفلورامين) ومثبط استرداد السيروتونين الانتقائي (فلوكستين) من حيث (أ) إطلاق السيروتونين خارج الخلية المأخوذ من منطقة ما تحت المهاد في الفئران، [...] 
  71. 1 2 3 4 روثمان، آر. بي.، وباومان، إم. إتش. (ديسمبر 2005). "الفحص الموجه لناقلات الأمينات الحيوية: تطبيقات محتملة للمنتجات الطبيعية". علوم الحياة . 78 (5): 512-518 . doi : 10.1016/j.lfs.2005.09.001 . PMID 16202429 . 
  72. 1 2 3 روثمان، آر. بي.، وباومان، إم. إتش. (يوليو 2002). "الآثار العلاجية والضارة لركائز ناقل السيروتونين". علم الأدوية والعلاجات . 95 (1): 73-88 . doi : 10.1016/s0163-7258(02)00234-6 . PMID 12163129 . 
  73. 1 2 روثمان، آر. بي.، وباومان، إم. إتش. (أبريل 2002). "عوامل إطلاق السيروتونين: التأثيرات الكيميائية العصبية والعلاجية والضارة". علم الأدوية، والكيمياء الحيوية، والسلوك . 71 (4): 825-836 . doi : 10.1016/s0091-3057(01)00669-4 . PMID 11888573. S2CID 24296122 .  
  74. ↑ تشيثام إس سي، كولكارني آر إس، رولي إتش إل، هيل دي جيه (2007). يُظهر نموذج الفئران المصابة باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه من نوع SH استجابات كاتيكولامينية مختلفة تمامًا لنظائر الأمفيتامين مقارنةً بفئران سبريج-داولي . مؤتمر علم الأعصاب 2007، سان دييغو، كاليفورنيا، 3-7 نوفمبر 2007. جمعية علم الأعصاب. أدى كل من د- و ل- [الأمفيتامين (AMP)] إلى زيادات سريعة في تركيزات النورأدرينالين (NA) والدوبامين (DA) خارج الخلايا العصبية، والتي بلغت ذروتها بعد 30 أو 60 دقيقة من الإعطاء. ومع ذلك، كانت الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم التلقائي (SHRs) أكثر استجابة لنظائر الأمفيتامين من فئران سبريج-داولي (SDs). وبالتالي، أدى إعطاء 3 ملغم/كغم من د-AMP إلى زيادة قصوى في تركيز النورأدرينالين في قشرة الفص الجبهي بنسبة 649 ± 87% (p<0.001) لدى فئران SHR مقارنةً بنسبة 198 ± 39% (p<0.05) لدى فئران SD؛ وكانت النسب المقابلة للدوبامين في الجسم المخطط 4898 ± 1912% (p<0.001) مقابل 1606 ± 391% (p<0.001). عند جرعة 9 ملغم/كغم، زاد ل-AMP تدفق النورأدرينالين إلى أقصى حد بنسبة 1069 ± 105% (p<0.001) لدى فئران SHR مقارنةً بنسبة 157 ± 24% (p<0.01) لدى فئران SD. كانت أرقام DA هي 3294 ± 691% (p<0.001) مقابل 459 ± 107% (p<0.001).{{cite conference}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  75. ↑ سيملر إل دي، وانديلر آر، ليشتي إم إي (يونيو 2013). "يُثبّط كلٌّ من بوبروبيون وميثيلفينيديت و3،4-ميثيلين ديوكسي بيروفاليرون تدفق الدوبامين الناتج عن الميثامفيتامين وفقًا لفعاليتهما كمثبطات لامتصاص الدوبامين: دلالات على علاج إدمان الميثامفيتامين" . بي إم سي ريس نوتس . 6 220. doi : 10.1186/1756-0500-6-220 . PMC 3679734. PMID 23734766 .  
  76. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 روثمان، آر. بي . ، بارتيلا، جيه. إس.، باومان، إم. إتش.، لايتفوت-سيورديا، سي.، بلو، بي. إي. (أبريل 2012). "دراسات حول ناقلات الأمينات الحيوية. 14. تحديد الركائز "الجزئية" منخفضة الفعالية لناقلات الأمينات الحيوية" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 341 (1): 251-262 . doi : 10.1124 / jpet.111.188946 . PMC 3364510. PMID 22271821 .  
  77. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 بلو، بي. إي .، لاندافازو، أ.، ديكر، أ. م.، بارتيلا، ج. س.، باومان، م. هـ.، روثمان، ر. ب. (أكتوبر 2014). "تفاعل التريبتامينات ذات التأثير النفسي مع ناقلات الأمينات الحيوية وأنواع مستقبلات السيروتونين الفرعية" . علم الأدوية النفسية . 231 (21): 4135-4144 . doi : 10.1007/s00213-014-3557-7 . PMC 4194234. PMID 24800892 .  
  78. 1 2 3 4 "طرق علاج اضطرابات المزاج" . براءات اختراع جوجل . 2022. تم الاطلاع عليه في 14 نوفمبر 2024 .
  79. 1 2 شميت كيه سي، ريث إم إي (2011). "يتفاعل المودافينيل، وهو منبه غير نمطي ومحسن للوظائف الإدراكية، مع ناقل الدوبامين بطريقة مختلفة عن مثبطات الكوكايين التقليدية" . PLOS ONE . 6 (10) e25790. Bibcode : 2011PLoSO...625790S . doi : 10.1371/journal.pone.0025790 . PMC 3197159. PMID 22043293 .  
  80. ↑ هيل دي جيه، سميث إس إل، فايندلينغ آر إل (2012). "اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط: العلاجات الحالية والمستقبلية". علم الأعصاب السلوكي لاضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط وعلاجه . مواضيع حديثة في علم الأعصاب السلوكي. المجلد 9. الصفحات 361-390 . doi : 10.1007/7854_2011_125 . ISBN   978-3-642-24611-1PMID 21487953​​ 
  81. ↑ هيل دي جيه، سميث إس إل (يونيو 2022). "آفاق الأدوية الجديدة لعلاج اضطراب نهم الطعام: رؤى من علم الأمراض النفسية وعلم الأدوية العصبية" . مجلة علم الأدوية النفسية . 36 (6): 680-703 . doi : 10.1177/02698811211032475 . PMC 9150143. PMID 34318734 .  
  82. ↑ نوميكوس جي جي، دامسما جي، وينكستيرن دي، فيبيجر إتش سي (1990). "الخصائص الحيوية لمثبطات امتصاص الدوبامين المطبقة موضعياً بواسطة التحليل المجهري للمخطط". سينابس . 6 (1): 106-112 . doi : 10.1002/syn.890060113 . PMID 1697988 . 
  83. ↑ تاندا جي، هيرسي إم، هيمبل بي، شي زد إكس، نيومان إيه إتش (فبراير 2021). "المودافينيل ونظائره التركيبية كمثبطات غير نمطية لامتصاص الدوبامين وأدوية محتملة لاضطراب تعاطي المنشطات النفسية" . الرأي الحالي في علم الأدوية . 56 : 13-21 . doi : 10.1016/j.coph.2020.07.007 . PMC 8247144. PMID 32927246 .  
  84. 1 2 3 4 كنول ج، ميكليا إ، كنول ب، ماركو ر، راتش د (1996). "فينيل إيثيل أمين وتيرامين أمينات محاكية للودي ذات تأثير مختلط في الدماغ". علوم الحياة . 58 (23): 2101-2114 . doi : 10.1016/0024-3205(96)00204-4 . PMID 8649195 . 
  85. ↑ هارسينغ إل جي، نول جيه، ميكليا آي (أغسطس 2022). "تنظيم مُعزِّز لانتقال الإشارات العصبية الدوبامينية في الجسم المخطط" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (15): 8543. doi : 10.3390/ijms23158543 . PMC 9369307. PMID 35955676 .  
  86. ↑ هارسينغ إل جي، تيمار جيه، ميكليا آي (أغسطس 2023). "اختلافات عصبية كيميائية وسلوكية لافتة في آلية عمل سيليجيلين وراساجيلين" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (17) 13334. doi : 10.3390/ijms241713334 . PMC 10487936. PMID 37686140 .  
  87. ↑ هارسينغ إل جي، سيناسي جي، فيهير بي، ميكليا آي (فبراير 2025). "تنظيم مستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1) للتفاعل الدوباميني-غابارجي في الجسم المخطط: تأثيرات دواء (-)BPAP المُحسِّن" . أبحاث الكيمياء العصبية . 50 (2) 94. doi : 10.1007/ s11064-025-04337-7 . PMC 11794408. PMID 39903411 .  
  88. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ روثمان آر بي، باومان إم إتش، ديرش سي إم، روميرو دي في، رايس كيه سي، كارول إف آي، وآخرون . (يناير ٢٠٠١). "تُطلق منبهات الجهاز العصبي المركزي من نوع الأمفيتامين النورأدرينالين بقوة أكبر من إطلاقها للدوبامين والسيروتونين". سينابس . ٣٩ (١): ٣٢-٤١ . doi : 10.1002/1098-2396(20010101)39:1 < 32::AID-SYN5 > ​​3.0.CO ; 2-3 . PMID 11071707 . S2CID 15573624 .   
  89. ↑ ناكامورا م، إيشي أ، ناكاهارا د (مايو 1998). "توصيف إطلاق أحادي الأمين الناتج عن بيتا-فينيل إيثيل أمين في النواة المتكئة للفئران: دراسة باستخدام تقنية الميكرودياليز". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 349 ( 2-3 ): 163-169 . doi : 10.1016/s0014-2999(98)00191-5 . PMID 9671094 . 
  90. ↑ زسيلا جي، هيجي دي إي، باراني إم، فيزي إي إس (أكتوبر 2018). "يُحرر 3،4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين، والميفيدرون، وبيتا-فينيل إيثيل أمين الدوبامين من السيتوبلازم عبر نواقل، ويحافظون على تركيزه عاليًا وثابتًا عن طريق منع إعادة امتصاصه". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 837 : 72-80 . doi : 10.1016/j.ejphar.2018.08.037 . PMID 30172789 . 
  91. ↑ شولجين أ.ت، شولجين أ (1991). بيهكال: قصة حب كيميائية . سيرة ذاتية/علم. دار ترانسفورم للنشر. رقم ISBN 978-0-9630096-0-9تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 أغسطس 2024 .
  92. ^ شولجين إيه تي، شولجين أ (1997). تيكال : الاستمرار . تحويل الصحافة. رقم ISBN 978-0-9630096-9-2تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 أغسطس 2024 .
  93. 1 2 3 شولجين أ، مانينغ ت، دالي ب ف (2011). فهرس شولجين: فينيل إيثيل أمينات مهلوسة ومركبات ذات صلة . المجلد 1. دار ترانسفورم للنشر. ISBN  978-0-9630096-3-0.
  94. 1 2 أندرهيل إس إم، هوليهين بي دي، تشين جيه، فينولار-فيرير سي، ريزو إم إيه، إنغرام إس إل، وآخرون . (أبريل 2021). "تُرسل الأمفيتامينات إشاراتها عبر مستقبلات TAAR1 داخل الخلايا المرتبطة بـ Gα13 وGαS في نطاقات خلوية فرعية منفصلة" . الطب النفسي الجزيئي . 26 (4): 1208-1223 . doi : 10.1038/s41380-019-0469-2 . PMC 7038576. PMID 31399635 . على الرغم من أن الدور الفسيولوجي الدقيق لاستيعاب ناقل الدوبامين (DAT) عبر مستقبلات TAAR1/G13 لم يُحدد بعد، فمن المرجح أن هذا المسار قد تطور لتنظيم عمل الأمينات الداخلية، بما في ذلك β-PEA، والتيرامين، و3-ميثوكسي تيرامين، والدوبامين. يُعد الدوبامين منبهًا لمستقبلات TAAR1 (الشكل 1ج)، وقد أظهرت دراسة حديثة أن الارتفاع المستمر في مستوى الدوبامين خارج الخلية، والذي يُلاحظ بعد إطلاق النبضات العصبية، يبدو أنه نتيجة لاستيعاب ناقل الدوبامين عبر آلية تعتمد على بروتين Rho [51]. تُقدم هذه النتائج أول دليل على أن الدوبامين نفسه يمكن أن يعمل كمنبه لمستقبلات TAAR1 لتحفيز استيعاب الناقل في الجسم الحي. كما أن لإشارات مستقبلات TAAR1 القدرة على العمل كمستشعر للدوبامين السيتوبلازمي ومستقلباته. عند التركيزات العالية في السيتوبلازم، يصبح الدوبامين سامًا للأعصاب نتيجة لتكوّن أنواع الأكسجين التفاعلية والكينونات التي قد تُسبب تلفًا للخلايا العصبية [52]. في الظروف الطبيعية، يُعاد تغليف الدوبامين المنقول عبر ناقل الدوبامين (DAT) من الفضاء خارج الخلوي بسرعة في حويصلات متشابكة أو يُستقلب إنزيميًا. مع ذلك، إذا تشبعت هذه الآليات بتركيزات الدوبامين في السيتوبلازم، فقد يوفر انخفاض مستويات ناقل الدوبامين على سطح الخلية، بوساطة إشارات TAAR1/G13، وسيلة إضافية للحفاظ على الدوبامين الحر في السيتوبلازم دون المستويات السامة.   
  95. ↑ غيلو تي إس، ميلر جي دبليو (أبريل 2009). "التأثيرات الوقائية لناقل أحادي الأمين الحويصلي 2 (VMAT2) في الخلايا العصبية أحادية الأمين". علم الأحياء العصبي الجزيئي . 39 (2): 149-170 . doi : 10.1007/s12035-009-8059-y . PMID 19259829 . 
  96. ↑ مولفيهيل كيه جي (يناير 2019). "التنظيم قبل المشبكي لإطلاق الدوبامين: دور ناقلات DAT وVMAT2". مجلة الكيمياء العصبية الدولية . 122 : 94-105 . doi : 10.1016/j.neuint.2018.11.004 . PMID 30465801 . 
  97. ↑ غولدشتاين دي إس، كوبين آي جيه، شرابي واي (ديسمبر 2014). "التسمم الذاتي للكاتيكولامينات: آثاره على علم الأدوية وعلاج مرض باركنسون والاضطرابات ذات الصلة" . فارماكول ثير . 144 (3): 268-282 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2014.06.006 . PMC 4591072. PMID 24945828 .  
  98. ↑ أنغوا-بيريز م، أنيكن جيه إتش، كون دي إم (2017). "علم السموم العصبية لنظائر الكاثينون الاصطناعية". علم الأدوية العصبية للمواد النفسية الجديدة (NPS) . المواضيع الحالية في علم الأعصاب السلوكي. المجلد 32. الصفحات 209-230 . doi : 10.1007/7854_2016_21 . ISBN   978-3-319-52442-9PMC 6100737. PMID 27753008. يُعتقد أن هذا التدفق الهائل للدوبامين ( DA) القابل للأكسدة إلى السيتوبلازم والفراغ المشبكي يُعد خطوة أولى حاسمة في سلسلة التفاعلات السامة للأعصاب التي تُسببها الأمفيتامينات [73]. وقد تتفاقم هذه الظروف من ارتفاع تركيزات أحاديات الأمين في السيتوبلازم نتيجة تثبيط إنزيم أوكسيداز أحادي الأمين (MAO) [91]. على عكس الأمفيتامينات، لا يمتلك الميفيدرون والميثيلون أي ألفة تُذكر لبروتين VMAT-2 [33]. لذلك، قد ينجم انعدام سميتهما العصبية عن عدم قدرتهما على تحفيز إطلاق الدوبامين من الحويصلات التخزينية إلى السيتوبلازم.  
  99. 1 2 كوسترزيوا، ر.م. (2022). "دراسة استقصائية للسموم العصبية أحادية الأمين الانتقائية التي تستهدف الخلايا العصبية الدوبامينية والنورأدرينالية والسيروتونينية". دليل السمية العصبية . تشام: دار نشر سبرينغر الدولية. ص 159-198 . doi : 10.1007/978-3-031-15080-7_53 . ISBN  978-3-031-15079-1.
  100. موراتالا ر، خيرنار أ، سيمولا ن، غرانادو ن، غارسيا مونتيس جيه آر، بورسيدو بي إف، وآخرون . ( أغسطس 2017). " السمية العصبية للأدوية المرتبطة بالأمفيتامين في البشر والحيوانات التجريبية: الآليات الرئيسية". بروغ نيوروبيول . 155 : 149-170 . doi : 10.1016 / j.pneurobio.2015.09.011 . hdl : 10261/156486 . PMID 26455459 .  
  101. ↑ باوميستر ، أ.أ. (2021). "هل يُعد اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط متلازمة خطر للإصابة بمرض باركنسون؟" (ملف PDF) . مجلة هارفارد لمراجعة الطب النفسي . 29 (2): 142-158 . doi : 10.1097/HRP.0000000000000283 . PMID 33560690. وقد أشير إلى أن العلاقة بين مرض باركنسون واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط قد تُفسر جزئيًا بالتأثيرات السامة لهذه الأدوية على الخلايا العصبية الدوبامينية.<sup>241</sup> [...] ويُطرح تساؤل هام حول ما إذا كانت الأمفيتامينات، كما تُستخدم سريريًا لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط، سامة للخلايا العصبية الدوبامينية. في معظم الدراسات الحيوانية والبشرية المذكورة أعلاه، تكون مستويات التعرض للمنشطات عالية نسبيًا مقارنةً بالجرعات السريرية، ونادرًا ما تُحاكي أنظمة الجرعات (كمنشطات) طريقة استخدام هذه الأدوية سريريًا. تُعدّ دراسة ريكورت وزملاؤه<sup>248</sup> استثناءً. ففي تلك الدراسة، تناول قرود البابون ذاتيًا مزيجًا من الأمفيتامين (3:1 d/l) عن طريق الفم مرتين يوميًا بجرعات متزايدة تتراوح من 2.5 إلى 20 ملغ/يوم لمدة أربعة أسابيع. وكانت تركيزات الأمفيتامين في البلازما، التي قُيست على فترات أسبوعية، مماثلة لتلك التي لوحظت لدى الأطفال الذين يتناولون الأمفيتامين لعلاج اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. وبعد أسبوعين إلى أربعة أسابيع من التوقف عن تناول الأمفيتامين، انخفضت العديد من مؤشرات وظيفة الدوبامين في الجسم المخطط، بما في ذلك الدوبامين وناقل الدوبامين. وفي مجموعة أخرى من الحيوانات (قرود السنجاب)، تم تعديل تركيز الأمفيتامين في الدم (d/l) إلى مستويات مماثلة سريريًا لمدة أربعة أسابيع عن طريق إعطاء جرعات متفاوتة من الأمفيتامين عن طريق التغذية الأنبوبية. كما لوحظ انخفاض في مؤشرات وظيفة الدوبامين في الجسم المخطط لدى هذه الحيوانات أيضًا، وذلك بعد أسبوعين من التوقف عن تناول الأمفيتامين. 
  102. ↑ آسر أ ، تابا ب (2015). "المنشطات النفسية واضطرابات الحركة" . فرونت نيورول . 6 : 75. doi : 10.3389/fneur.2015.00075 . PMC 4403511. PMID 25941511. لقد ثبت أن العلاج بالأمفيتامين، المشابه للعلاج المستخدم في اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه، يُسبب سمية عصبية دوبامينية في دماغ الرئيسيات، مما يؤدي إلى تلف النهايات العصبية الدوبامينية في الجسم المخطط ، وهو ما قد يحدث أيضًا في اضطرابات أخرى مع العلاج طويل الأمد بالأمفيتامين (57).  
  103. 1 2 أدفوكات سي (يوليو 2007). "تحديث حول السمية العصبية للأمفيتامين وأهميتها في علاج اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه". مجلة اضطرابات الانتباه . 11 (1): 8-16 . doi : 10.1177/1087054706295605 . PMID 17606768. تُظهر دراسات التصوير للأفراد الذين تم تشخيصهم باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه زيادة في توافر ناقل الدوبامين في الجسم المخطط، والتي قد تنخفض عن طريق العلاج بالميثيلفينيديت . 
  104. ↑ بيرمان إس إم، كوتشينسكي آر، مكراكين جيه تي، لندن إي دي (فبراير 2009). "الآثار الجانبية المحتملة لعلاج الأمفيتامين على الدماغ والسلوك: مراجعة" . الطب النفسي الجزيئي . 14 (2): 123-142 . doi : 10.1038/mp.2008.90 . PMC 2670101. PMID 18698321. على الرغم من أن النموذج الذي استخدمه ريكورت وآخرون<sup > 53 </sup> لا يزال يتضمن، على الأرجح، التعرض للأمفيتامين بمستوى أعلى من الاستخدام السريري الشائع<sup>14،55</sup>، إلا أنه يثير تساؤلات مهمة لم تتم الإجابة عليها. هل هناك عتبة للتعرض للأمفيتامين تتجاوزها التغيرات المستمرة في نظام الدوبامين؟ [...]  
  105. ↑ هارت هـ، رادوا ج، ناكاو ت، ماتايكس-كولز د، روبيا ك (فبراير 2013). "تحليل تلوي لدراسات التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي للكبح والانتباه في اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط: استكشاف تأثيرات المهام المحددة، والأدوية المنشطة، والعمر" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للطب النفسي . 70 (2): 185-198 . doi : 10.1001/jamapsychiatry.2013.277 . PMID 23247506 . 
  106. ↑ سبنسر تي جيه، براون إيه، سيدمان إل جيه، فاليرا إي إم، ماكريس إن، لوميديكو إيه، وآخرون . (سبتمبر 2013). "تأثير المنشطات النفسية على بنية الدماغ ووظيفته في اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه: مراجعة نوعية للأدبيات لدراسات التصوير العصبي القائمة على التصوير بالرنين المغناطيسي" . مجلة الطب النفسي السريري . 74 (9): 902-917 . doi : 10.4088/JCP.12r08287 . PMC 3801446. PMID 24107764 .   
  107. ↑ فرودل تي، سكوكاوسكاس إن (فبراير 2012). "تحليل تلوي لدراسات التصوير بالرنين المغناطيسي الهيكلي لدى الأطفال والبالغين المصابين باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط يشير إلى تأثيرات العلاج" . مجلة أكتا سايكياتريكا سكاندينافيكا . 125 (2): 114-126 . doi : 10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x . PMID 22118249. S2CID 25954331. تتأثر مناطق العقد القاعدية ، مثل الكرة الشاحبة اليمنى، والبطامة اليمنى، والنواة المذنبة، هيكليًا لدى الأطفال المصابين باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط. وتكون هذه التغيرات والتحولات في المناطق الحوفية ، مثل القشرة الحزامية الأمامية واللوزة الدماغية، أكثر وضوحًا لدى الأفراد غير المعالجين، ويبدو أنها تتضاءل بمرور الوقت من الطفولة إلى البلوغ. ويبدو أن للعلاج آثارًا إيجابية على بنية الدماغ.  
  108. ↑ بينتيروفا ن، هورسلي ر ر، بالينيسيك ت (2017). " الأمينويندانات الاصطناعية: ملخص للمعرفة الحالية" . فرونت سايكاتري . 8 236. doi : 10.3389/fpsyt.2017.00236 . PMC 5698283. PMID 29204127 .  
  109. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 ناغاي ف، نوناكا ر، ساتوه هيساشي كاميمورا ك (مارس 2007). "تأثيرات الأدوية النفسية غير المستخدمة طبيًا على انتقال النواقل العصبية أحادية الأمين في دماغ الفئران". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 559 ( 2-3 ): 132-137 . doi : 10.1016/j.ejphar.2006.11.075 . PMID 17223101 . 
  110. 1 2 3 4 5 6 ديل بيلو إف، ساكلوث إف، بارتيلا جيه إس، باومان إم إتش، غلينون آر إيه (سبتمبر 2015). "متجانسات الإيثيلين ديوكسي لـ N-ميثيل-(3،4-ميثيلين ديوكسي فينيل)-2-أمينوبروبان (MDMA) ونظيره الكاثينوني المقابل ميثيلين ديوكسي ميثكاثينون: التفاعلات مع نواقل السيروتونين والدوبامين والنورإبينفرين" . بيوأورغ ميد كيم . 23 (17): 5574-5579 . doi : 10.1016/j.bmc.2015.07.035 . PMC 4562428. PMID 26233799. تتوافق النتائج الحالية مع MDMA مع بياناتنا السابقة [15 ، 17] وتلك التي أوردها سيملر وآخرون . [4] وإيشلمان وآخرون [23] الذين درسوا تأثيرات MDMA والأدوية ذات الصلة في خلايا الكلى الجنينية البشرية (HEK) المُعدلة وراثيًا بناقلات السيروتونين (SERT) والدوبامين (DAT) والنورأدرينالين (NET) البشرية. وبالتالي، فإن الآلية الجزيئية لعمل MDMA على ناقلات أحادي الأمين متشابهة في الفئران والبشر. من ناحية أخرى، فإن فعالية (±)MDMA في إطلاق أحادي الأمين في جسيمات المشابك العصبية في دماغ الفئران، كما هو موضح هنا (أي 60-70 نانومتر)، أكبر من فعاليته في خلايا HEK المُعدلة وراثيًا (أي 1-20 ميكرومتر). قد تُعزى هذه الاختلافات في الفعالية المطلقة إلى اختلافات بين الأنواع في استجابة الدواء، أو اختلافات في طرق قياس الإطلاق المستخدمة، أو غياب بروتينات غشائية عصبية مهمة في خلايا HEK غير العصبية.  
  111. ↑ نيكولز دي إي، أوبرليندر آر، بوريس كيه، هوفمان إيه جيه، جونسون إم بي (نوفمبر 1989). "دراسات على نظائر 3،4-ميثيلين ديوكسي أمفيتامين (MDA) المستبدلة بحلقة ديوكسول". علم الأدوية والكيمياء الحيوية والسلوك . 34 (3): 571-576 . doi : 10.1016/0091-3057(89)90560-1 . PMID 2623014 . 
  112. ↑ نيكولز، دي إي (1994). "الكيمياء الطبية وعلاقات التركيب والنشاط" . في: تشو، إيه كيه، وسيغال، دي إس (محرران). الأمفيتامين ونظائره: علم الأدوية النفسية، وعلم السموم، وإساءة الاستخدام . دار النشر الأكاديمية. الصفحات 3-41 . ISBN  978-0-12-173375-9.
  113. 1 2 3 4 5 6 7 براندت إس دي، والترز إتش إم، بارتيلا جيه إس، بلو بي إي، كافانا بي في، باومان إم إتش (ديسمبر 2020). "مشتقات أمينو ألكيل بنزوفوران ذات التأثير النفسي، 5-APB و6-APB، تحاكي تأثيرات 3،4-ميثيلين ديوكسي أمفيتامين (MDA) على انتقال أحادي الأمين في ذكور الجرذان" . علم الأدوية النفسية (برلين) . 237 (12): 3703-3714 . doi : 10.1007/s00213-020-05648-z . PMC 7686291. PMID 32875347 .  
  114. 1 2 فووا تي، سوزوكي جيه، تاناكا تي، إينوماتا إيه، هوندا واي، كوداما تي (2016). "مركبات البنزوفوران النفسية الجديدة تزيد بشكل كبير من مستوى السيروتونين خارج الخلية في الجسم المخطط للفأر" . مجلة علم السموم . 41 (3): 329-337 . doi : 10.2131/jts.41.329 . PMID 27193726 . 
  115. مونتي إيه بي، مارونا-ليفيكا دي، كوزي إن في، نيكولز دي إي (نوفمبر 1993). "تخليق ودراسة دوائية لنظائر البنزوفوران، والإندان، والتترالين من 3،4-(ميثيلين ديوكسي)أمفيتامين". مجلة الكيمياء الطبية . 36 ( 23): 3700-3706 . doi : 10.1021/jm00075a027 . PMID 8246240 . 
  116. 1 2 3 4 5 6 7 8 جونسون سي بي، والثر دي، باجوت إم جيه، بيكر إل إي، باومان إم إتش (سبتمبر 2024). " مشتقات البنزوفوران الجديدة تحفز إطلاق أحادي الأمين وتحل محل التأثيرات التحفيزية التمييزية لـ 3،4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين" . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 391 (1): 22-29 . doi : 10.1124/jpet.123.001837 . PMC 11413916. PMID 38272669 .  
  117. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ رودين د، ماكورفي جيه دي، غلاتفيلتر جي سي، لويثي د، زولوسي د، ليوبيسيتش ت، وآخرون . (مارس ٢٠٢٢). "أمينوبروبيل بنزوثيوفينات (APBTs) هي روابط جديدة لناقلات أحادي الأمين تفتقر إلى التأثيرات المنشطة ولكنها تُظهر نشاطًا شبيهًا بالمؤثرات العقلية في الفئران" . علم الأدوية النفسية العصبية . ٤٧ (٤): ٩١٤-٩٢٣ . doi : 10.1038/s41386-021-01221-0 . PMC 8882185. PMID 34750565 .   
  118. 1 2 3 4 ماروسيتش، جيه إيه، وأنتونازو، كيه آر، وبلو، بي إي، وبراندت، إس دي، وكافانا، بي في، وبارتيلا، جيه إس، وآخرون . (فبراير 2016). "تتفاعل المادتان النفسيتان الجديدتان 5-(2-أمينوبروبيل)إندول (5-IT) و6-(2-أمينوبروبيل)إندول (6-IT) مع ناقلات أحادي الأمين في أنسجة المخ" . علم الأدوية العصبية . 101 : 68-75 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.09.004 . PMC 4681602. PMID 26362361 .   
  119. ↑ باركر إم إيه، مارونا-ليفيكا دي، كوراش دي، شولجين إيه تي، نيكولز دي إي (مارس 1998). "تخليق وتقييم دوائي لمشتقات 3،4-(ميثيلين ديوكسي) أمفيتامين (MDA) الحلقية الميثيلية". مجلة الكيمياء الطبية . 41 (6): 1001-1005 . doi : 10.1021/jm9705925 . PMID 9526575 . 
  120. 1 2 3 4 غلينون، ر. أ.، يونغ، ر.، هاوك، أ. إ.، ماكيني، ج. د. (ديسمبر 1984). "دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط على نظائر الأمفيتامين باستخدام منهجية التمييز الدوائي". علم الأدوية والكيمياء الحيوية والسلوك . 21 (6): 895-901 . doi : 10.1016/s0091-3057(84)80071-4 . PMID 6522418 . 
  121. 1 2 3 4 5 6 ألبرتو-سيلفا إيه إس، هيمر إس، بوك إتش إيه، ألفيس دا سيلفا إل، سكوت كيه آر، كاستنر إن، وآخرون . (أبريل 2024). "نظائر متماثلة بيولوجيًا لـ MDMA ذات خصائص دوائية محسّنة". bioRxiv 10.1101/2024.04.08.588083 .  
  122. 1 2 3 تراشسيل د، ليمان د، إنزينسبيرجر سي (2013). "[الفصل 5:] Ersatz des Arylteils durch nichtaromatische Reste" [ [الفصل 5:] استبدال جزء الأريل بمخلفات غير عطرية ] . فينيثيلامين: von der Struktur zur Funktion [ فينيثيلامين: من الهيكل إلى الوظيفة ] . Nachtschatten-Science (باللغة الألمانية). سولوتورن: Nachtschatten-Verlag. ص 289 – 346. ISBN  978-3-03788-700-4. OCLC 858805226 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 يناير 2025 . 
  123. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 فورسيث، أ. ن. (22 مايو 2012). "تخليق وتقييم بيولوجي لنظائر صلبة من الميثامفيتامين" . ScholarWorks@UNO . تم الاطلاع عليه في 4 نوفمبر 2024 .
  124. ↑ ماكينا دي جيه، غوان إكس إم، شولجين إيه تي (مارس 1991). "تُظهر نظائر 3،4-ميثيلين ديوكسي أمفيتامين (MDA) تأثيرات متباينة على إطلاق الدوبامين-3H والسيروتونين-5-هيدروكسي تريبتامين-3H من المشابك العصبية" . علم الأدوية والكيمياء الحيوية والسلوك . 38 (3): 505-512 . doi : 10.1016/0091-3057(91)90005-m . PMID 1829838 . 
  125. 1 2 برونسون، إم إي، باريوس-زامبرانو، إل، جيانغ، دبليو، كلارك، سي آر، ديرويتر، جيه، نيولاند، إم سي (ديسمبر 1994). "الآثار السلوكية والنمائية لمشتقين من 3،4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (MDMA)". إدمان المخدرات والكحول . 36 (3): 161-166 . doi : 10.1016/0376-8716(94)90141-4 . PMID 7889806 . 
  126. 1 2 3 تراشسيل د، ليمان د، إنزينسبيرجر سي (2013). "[الفصل 4:] Heteroarylalkylamine" [ [الفصل 4:] Heteroarylalkylamine ] . فينيثيلامين: von der Struktur zur Funktion [ فينيثيلامين: من الهيكل إلى الوظيفة ] . Nachtschatten-Science (باللغة الألمانية). سولوتورن: Nachtschatten-Verlag. ص 289 – 346. ISBN  978-3-03788-700-4. OCLC 858805226 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 يناير 2025 . 
  127. 1 2 3 ديكر إيه إم، بارتيلا جيه إس، باومان إم إتش، روثمان آر بي، بلو بي إي (2016). "نشاط ناقل الأمينات الحيوية لنظائر الأمفيتامين الفينيلوجية". MedChemComm . 7 (8): 1657-1663 . doi : 10.1039/C6MD00245E . ISSN 2040-2503 . 
  128. 1 2 3 "فينيثيلامينات متماثلة الفينيل كمحفزات لإطلاق النواقل العصبية" . براءات اختراع جوجل . 11 مايو 2017. تم الاطلاع عليه في 7 ديسمبر 2024 .
  129. 1 2 ماير ج، راوتر ل، رودين د، نيلو م، هولي م، شميد د، وآخرون . (يونيو 2021). "ألفا-PPP ومشتقاته مُحررات جزئية انتقائية لناقل النورإبينفرين البشري: توصيف دوائي للتفاعلات بين بيروليدينوبروبيونوفينونات ونواقل أحادي الأمين ذات الألفة العالية والمنخفضة" . علم الأدوية العصبية . 190 108570. doi : 10.1016/j.neuropharm.2021.108570 . PMID 33864800 .  
  130. 1 2 إيشلمان إيه جيه، وولفروم كيه إم، ريد جيه إف، كيم إس أو، سوانسون تي، جونسون آر إيه، وآخرون . (يناير 2017). "علاقات التركيب والنشاط للكاثينونات المستبدلة، مع ارتباط الناقل، والامتصاص، والإطلاق" . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 360 (1): 33-47 . doi : 10.1124 / jpet.116.236349 . PMC 5193076. PMID 27799294 .   
  131. 1 2 3 4 5 6 7 8 سيفيرينسن ك، كرافت جيه إف، كولدسو إتش، فينبرغ كيه إيه، روثمان آر بي، بارتيلا جيه إس، وآخرون . (سبتمبر 2012). "ارتباط 1-فينيل-بيبرازين الشبيه بالأمفيتامين بناقلات أحادي الأمين" . مجلة ACS Chem Neurosci . 3 (9): 693-705 . doi : 10.1021/cn300040f . PMC 3447394. PMID 23019496 .   
  132. 1 2 3 4 نيكولز دي إي، مارونا-ليويكا دي، هوانغ إكس، جونسون إم بي (1993). "عوامل السيروتونين الجديدة" . اكتشاف الأدوية . 9 ( 3-4 ): 299-312 . PMID 8400010 . 
  133. ↑ WO 2022/032147 ، باجوت م، "مركبات 2-أمينوإندان للاضطرابات العقلية أو التحسين."، نُشر في 10 فبراير 2022، مُسند إلى شركة تاكتوجين. 
  134. ↑ هاثاواي، ب. أ.، نيكولز، د. إ.، نيكولز، م. ب.، ييم، ج. ك. (مايو 1982). "نظير جديد وفعال ومقيد بنيوياً للأمفيتامين: 2-أمينو-1،2-ثنائي هيدرونافثالين". مجلة الكيمياء الطبية . 25 (5): 535-538 . doi : 10.1021/jm00347a011 . PMID 6123601 . 
  135. ↑ أوبرليندر ر، نيكولز دي إي (مارس 1991). "التغير البنيوي وخصائص التحفيز التمييزي الشبيهة بالأمفيتامين (+)". علم الأدوية والكيمياء الحيوية والسلوك . 38 (3): 581-586 . doi : 10.1016/0091-3057(91)90017-v . PMID 2068194 . 
  136. 1 2 3 4 فيكاريا ر (2012). "نحو فهم آلية عمل الكاثينونات المُساء استخدامها". أطروحات ورسائل جامعة فرجينيا كومنولث . doi : 10.25772/AR93-7024 .
  137. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 بلو، بي. إي . ، ديكر، إيه. إم.، لاندافازو، إيه.، نامجوشي، أو. إيه.، بارتيلا، جيه. إس.، باومان، إم. إتش.، وآخرون . (مارس 2019). "أنشطة إطلاق الدوبامين والسيروتونين والنورأدرينالين لسلسلة من نظائر الميثكاثينون في جسيمات المشابك العصبية في دماغ ذكور الجرذان" . علم الأدوية النفسية . 236 (3): 915-924 . doi : 10.1007/s00213-018-5063-9 . PMC 6475490. PMID 30341459 .   
  138. 1 2 US 20240335414 ، ماثيو ج. باجوت وشون دالزيل، "تركيبات متخصصة للاضطرابات العقلية أو تعزيز القدرات العقلية"، نُشر في 10 أكتوبر 2024، مُسند إلى شركة تاكتوجين. 
  139. براءة اختراع منظمة التجارة العالمية رقم 2023183613A2 ، باجوت إم جيه ، "مركبات الإندوليزين لعلاج الاضطرابات العقلية أو الالتهابات"، نُشرت في 28 سبتمبر 2023، مُسجلة باسم شركة تاكتوجين. 
  140. ↑ براءة اختراع منظمة الأغذية والزراعة رقم 2023081306A1 ، ماثيو ج. باجوت ، "مركبات الإندوليزين لعلاج الاضطرابات العقلية أو تحسين القدرات العقلية"، نُشرت في 11 مايو 2023، مُسجلة باسم شركة تاكتوجين. 
  141. 1 2 ريكلي أ، هونر إم سي، ليشتي إم إي (سبتمبر 2019). "الخصائص الدوائية للمركبات في مكملات ما قبل التمرين ("المعززات")". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 859 172515. doi : 10.1016/j.ejphar.2019.172515 . PMID 31265842 . 
  142. 1 2 3 دوهرتي جيه آر (يونيو 2008). " علم الأدوية للمنشطات المحظورة من قبل الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA)" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 154 (3): 606-622 . doi : 10.1038/bjp.2008.124 . PMC 2439527. PMID 18500382 .  
  143. 1 2 Delicado EG, Fideu MD, Miras-Portugal MT, Pourrias B, Aunis D (أغسطس 1990). "تأثير التوامين والهيبتامينول ونظائرهما على امتصاص وإطلاق الكاتيكولامينات في خلايا الكرومافين المستنبتة". بيوكيم فارماكول . 40 (4): 821-825 . دوى : 10.1016/0006-2952(90)90322-ج . بميد 2386550 . 
  144. ↑ السفياني، ح. أ.، ودوشيرتي، ج. ر. (يناير 2019). "يُسبب ميثيل هكسانامين تسرع القلب وارتفاع ضغط الدم بشكل غير مباشر عن طريق إطلاق النورأدرينالين في الفئران". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 843 : 121-125 . doi : 10.1016/j.ejphar.2018.10.047 . PMID 30395850 . 
  145. ↑ كاتالاني ف، بريلوتسكايا م، الإمام أ، مارينان س، الغربلي ي، زلوه م، وآخرون . (فبراير 2018). " أوكتودرين: أسئلة وتحديات جديدة في المكملات الرياضية" . علوم الدماغ . 8 (2): 34. doi : 10.3390/brainsci8020034 . PMC 5836053. PMID 29461475 .   
  146. 1 2 راسموسن ن، كايزرز ب.هـ (2016). "التاريخ يعود إلى نقطة البداية: محاكيات الجهاز العصبي الودي 'الجديدة' في المكملات الغذائية". تحليل اختبار الأدوية . 8 ( 3-4 ): 283-286 . doi : 10.1002/dta.1852 . PMID 27072841 . 
  147. ↑ فينهويس بي جيه، دي كاست دي (2012). "الرأي العلمي حول الوضع التنظيمي لـ 1،3-ثنائي ميثيل أميل أمين (DMAA)" (ملف PDF) . المجلة الأوروبية لبحوث ومراجعات الأغذية . 2 (4): 93-100 .
  148. ↑ شليسنجر أ، جير إي، فان هـ، إيروين جيه جيه، شويشيت بي كيه، جياكوميني كيه إم، وآخرون . (سبتمبر 2011). "اكتشاف الأدوية الموصوفة التي تتفاعل مع ناقل النورإبينفرين، NET، بناءً على بنيتها الجزيئية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (38): 15810-15815 . Bibcode : 2011PNAS..10815810S . doi : 10.1073 / pnas.1106030108 . PMC 3179104. PMID 21885739 .   
  149. 1 2 3 4 بارتيلا جيه إس، باومان إم إتش، ديكر إيه إم، بلو بي إي، روثمان آر بي (2016). "استقصاء نشاط الروابط في ناقلات أحادي الأمين في جسيمات المشابك العصبية في دماغ الفئران". ناقلات النواقل العصبية . المجلد 118. نيويورك، نيويورك: سبرينغر نيويورك. الصفحات 41-52 . doi : 10.1007/978-1-4939-3765-3_3 . ISBN   978-1-4939-3763-9.
  150. ↑ روثمان، آر. بي.، ديرش، سي. إم.، باومان، إم. إتش.، كارول، إف. آي.، بارتيلا، جيه. إس. (1999). "تطوير اختبار عالي الإنتاجية لركائز ناقلات الأمينات الحيوية". مشاكل الإدمان على المخدرات 1999: وقائع الاجتماع العلمي السنوي الحادي والستين، كلية مشاكل الإدمان على المخدرات (ملف PDF) . دراسات المعهد الوطني لتعاطي المخدرات، المجلد 180، الصفحات 1-476 (251). PMID 11680410. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 5 أغسطس 2023. كان الهدف الرئيسي لهذه الدراسة هو إنشاء اختبار عالي الإنتاجية للكشف عن [ركائز ناقلات الأمينات الأحادية (SBSTs)] لاستخدامه في مشروع لتطوير أدوية جديدة ذات نشاط مزدوج كركائز ناقلات الأمينات الأحادية لناقلات الدوبامين (DAT) وناقلات السيروتونين (SERT). الطرق. باستخدام تعديلات طفيفة على الإجراءات المنشورة، تم تحميل جسيمات المشابك العصبية في دماغ الفئران مسبقًا إما بـ[3H]DA أو [3H]NE أو [3H]5-HT. أُضيفت الأدوية المختبرة وأُوقف التفاعل بالترشيح السريع عبر مرشحات واتمان GF/B. تم قياس كمية التريتيوم المُحرر عن طريق حساب كمية التريتيوم المحتجزة على المرشحات. النتائج: باستخدام الظروف المُحسّنة، قللت مثبطات نقل التريتيوم المعروفة (SBSTs) بشكل فعال من كمية التريتيوم المحتجز بطريقة تعتمد على الجرعة، بينما كانت مثبطات الامتصاص المعروفة (UIs) ضعيفة أو غير فعالة. أدت مثبطات الامتصاص إلى إزاحة منحنيات تثبيط مثبطات نقل التريتيوم إلى اليمين، بما يتوافق مع نشاط مشابه للمضادات. الاستنتاج: لقد طورنا فحوصات عالية الإنتاجية تكشف عن مثبطات نقل التريتيوم لناقلات الدوبامين والسيروتونين والنورأدرينالين.   
  151. 1 2 3 4 5 6 7 8 بارتيلا جيه إس، ديرش سي إم، باومان إم إتش، كارول إف آي، روثمان آر بي (1999). "تحليل منبهات الجهاز العصبي المركزي باستخدام فحص عالي الإنتاجية لركائز ناقل الأمين الحيوي". مشاكل الإدمان على المخدرات 1999: وقائع الاجتماع العلمي السنوي الحادي والستين، كلية مشاكل الإدمان على المخدرات (ملف PDF) . دراسات المعهد الوطني لتعاطي المخدرات، المجلد 180، الصفحات 1-476 (252). PMID 11680410. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 5 أغسطس 2023. النتائج. أطلق الميثامفيتامين والأمفيتامين النورإبينفرين (IC50 = 14.3 و7.0 نانومتر) والدوبامين (IC50 = 40.4 و24.8 نانومتر) بقوة، بينما كانا أقل فعالية بكثير في إطلاق السيروتونين (IC50 = 740 و1765 نانومتر). أطلق الفينترمين جميع الأمينات الحيوية الثلاثة بترتيب الفعالية التالي: النورإبينفرين (IC50 = 28.8 نانومتر) > الدوبامين (IC50 = 262 نانومتر) > السيروتونين (IC50 = 2575 نانومتر). أطلق الأمينوركس النورإبينفرين (IC50 = 26.4 نانومتر)، والدوبامين (IC50 = 44.8 نانومتر)، والسيروتونين (IC50 = 193 نانومتر). كان الكلورفينترمين مُحرِّرًا قويًا جدًا للسيروتونين (IC50 = 18.2 نانومتر)، ومُحرِّرًا أضعف للدوبامين (IC50 = 935 نانومتر)، وغير فعال في اختبار إطلاق النورإبينفرين. كما كان الكلورفينترمين مُثبِّطًا متوسط ​​الفعالية لامتصاص النورإبينفرين المُشعّ (Ki = 451 نانومتر). أما ثنائي إيثيل بروبيون، الذي يُعطى ذاتيًا، فكان مُثبِّطًا ضعيفًا لامتصاص الدوبامين (Ki = 15 ميكرومتر) والنورإبينفرين (Ki = 18.1 ميكرومتر)، وغير فعال تقريبًا في الاختبارات الأخرى. وكان الفينديمترازين، الذي يُعطى ذاتيًا أيضًا، مُثبِّطًا ضعيفًا لامتصاص الدوبامين (IC50 = 19 ميكرومتر) والنورإبينفرين (8.3 ميكرومتر)، وغير فعال تقريبًا في الاختبارات الأخرى.   
  152. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 بلو، بي. إي.، لاندافازو، أ.، بارتيلا، جيه. إس.، باومان، إم. إتش.، ديكر، إيه. إم.، بيج، كيه. إم.، وآخرون . ( يونيو 2014). "مثبطات امتصاص الدوبامين الهجينة - روابط مُحررة للسيروتونين: منظور جديد للعلاجات المُستهدفة للنواقل" . رسائل الكيمياء الطبية ACS . 5 (6): 623-627 . doi : 10.1021/ml500113s . PMC 4060932. PMID 24944732 .   
  153. 1 2 3 4 5 6 7 ماير ج، ماير ف ب، براندت س د، سيت هـ هـ (أكتوبر 2018). " كلاسيكيات داكنة في علم الأعصاب الكيميائي: نظائر أمينوركس" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 9 (10): 2484-2502 . doi : 10.1021/acschemneuro.8b00415 . PMC 6287711. PMID 30269490 .  
  154. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 والثر د، شلبي أ.ر، باومان م.هـ، غلينون ر.أ (يناير 2019). "دراسات منهجية للعلاقة بين التركيب والنشاط على نظائر ميثكاثينون اصطناعية مختارة أحادية الاستبدال في المواضع 2 و3 و4 كعوامل مُحرِّرة لناقلات أحادي الأمين" . مجلة ACS Chem Neurosci . 10 (1): 740-745 . doi : 10.1021/acschemneuro.8b00524 . PMC 8269283. PMID 30354055 .  
  155. 1 2 3 ماير إف بي، بورشاردت إن في، ديكر إيه إم، بارتيلا جيه إس، لي واي، ماكلولين جي، وآخرون . (مايو 2018). "مواد الفينترازين المفلورة، وهي مواد مخدرة قانونية، تعمل كركائز لناقلات أحادي الأمين عالية الألفة من عائلة SLC6" . علم الأدوية العصبية . 134 (الجزء أ): 149-157 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2017.10.006 . PMC 7294773. PMID 28988906 .   
  156. 1 2 3 4 5 ماكلوغلين جي، باومان إم إتش، كافانا بي في، موريس إن، باور جي دي، داولينغ جي، وآخرون . (سبتمبر 2018). "تخليق وتوصيف تحليلي ونشاط ناقل أحادي الأمين للمادة النفسية الجديدة 4-ميثيل فين ميترازين (4-MPM)، مع التمييز بينها وبين متصاوغاتها الموضعية أورثو وميتا" . مجلة تحليل اختبار الأدوية . 10 (9): 1404-1416 . doi : 10.1002/dta.2396 . PMC 7316143. PMID 29673128 .   
  157. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 "فينيل مورفولينات ونظائرها" . براءات اختراع جوجل . 20 مايو 2011. تم الاطلاع عليه في 7 ديسمبر 2024 .
  158. 1 2 3 4 كوزي إن في، براندت إس دي، دالي بي إف، بارتيلا جيه إس، روثمان آر بي، تولزر إيه، وآخرون . (يناير 2013). "دراسة دوائية لنظائر ميثكاثينون المستبدلة بحلقة ثلاثي فلورو ميثيل" . المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 699 ( 1-3 ): 180-187 . doi : 10.1016/j.ejphar.2012.11.008 . PMC 3656655. PMID 23178523 .   
  159. 1 2 3 كوزي، ن. ف.، دالي، ب. ف.، إيفانز، د. ل.، بارتيلا، ج. س.، روثمان، ر. ب.، روهو، أ. إ .، وآخرون. (2011). "نظائر ميثكاثينون المستبدلة بحلقة ثلاثي فلورو ميثيل: نشاطها على ناقلات امتصاص أحادي الأمين" . مجلة FASEB . 25 (S1). doi : 10.1096/fasebj.25.1_supplement.1083.1 . ISSN 0892-6638 .  
  160. 1 2 3 4 5 6 إيشلمان إيه جيه، فورستر إم جيه، وولفروم كيه إم، جونسون آر إيه، جانوفسكي إيه، جاتش إم بي (مارس 2014). "علم الأدوية السلوكي والكيميائي العصبي لستة فينيل إيثيل أمينات بديلة ذات تأثير نفسي: حركة الفئران، تمييز الأدوية لدى الجرذان، وارتباط ووظيفة المستقبلات والنواقل في المختبر" . علم الأدوية النفسية (برلين) . 231 (5): 875-888 . doi : 10.1007/s00213-013-3303-6 . PMC 3945162. PMID 24142203 .  
  161. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 شلبي، أ. ر. (14 ديسمبر 2017). دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط للبوبروبيون ونظائره من الميثكاثينون المستبدلة في الموضع 3 عند ناقلات أحادي الأمين . بوصلة علماء جامعة فرجينيا كومنولث (أطروحة). doi : 10.25772/M4E1-3549 . تاريخ الاسترجاع: 24 نوفمبر 2024 .
  162. 1 2 "نورفينفلورامين لعلاج متلازمة درافيت" . براءات اختراع جوجل . 9 مارس 2023. تم الاطلاع عليه في 7 ديسمبر 2024 .
  163. 1 2 3 4 شلبي، أ. ر.، والثر، د.، باومان، م. هـ.، غلينون، ر. أ. (يونيو 2017). "الكشف عن المتطلبات البنيوية لتثبيط الناقل مقابل إطلاق الناقل العصبي الناتج عن الركيزة من خلال تفكيك نظائر البوبروبيون" . مجلة ACS Chem Neurosci . 8 (6): 1397-1403 . doi : 10.1021/acschemneuro.7b00055 . PMC 7261150. PMID 28220701 .  
  164. ↑ كارول، إف. آي.، بلو، بي. إي.، ماسكاريلا، إس. دبليو.، نافارو، إتش. إيه.، لوكاس، آر. جيه.، داماج، إم. آي. (2014). "بوبروبيون ونظائره كعلاجات لاضطرابات الجهاز العصبي المركزي". الأهداف والعلاجات الناشئة في علاج إساءة استخدام المنشطات النفسية . مجلة علم الأدوية المتقدمة. المجلد 69. الصفحات 177-216 . doi : 10.1016/B978-0-12-420118-7.00005-6 . ISBN   978-0-12-420118-7PMID 24484978​​ 
  165. نامجوشي وآخرون (2015). "تعديلات كيميائية لتغيير نشاط إطلاق أحادي الأمين لنظائر الفينميترازين كعلاجات محتملة لإدمان المنشطات". إدمان المخدرات والكحول . 146 : e48. doi : 10.1016/j.drugalcdep.2014.09.502 . 
  166. ↑ كوهوت إس جيه، فيفيل بي إيه، بلو بي إي، روثمان آر بي، ميلو إن كيه (أكتوبر 2013). "تأثيرات الميثكاثينون و3-كلورو-ميثكاثينون (PAL-434) على تمييز الكوكايين أو تعاطيه الذاتي لدى قرود الريسوس". المجلة الدولية لعلم الأدوية النفسية العصبية . 16 (9): 1985-1998 . doi : 10.1017/S146114571300059X . PMID 23768644 . 
  167. 1 2 3 4 وي إس، أندرسون كيه جي، باومان إم إتش، روثمان آر بي، بلو بي إي، وولفرتون دبليو إل (مايو 2005) . "العلاقة بين النشاط السيروتونيني والتأثيرات المعززة لسلسلة من نظائر الأمفيتامين". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 313 (2): 848-854 . doi : 10.1124/jpet.104.080101 . PMID 15677348. S2CID 12135483 .  
  168. ↑ نيغوس إس إس، باومان إم إتش، روثمان آر بي، ميلو إن كيه، بلو بي إي (أبريل 2009). "التثبيط الانتقائي للاستجابة المُحافظ عليها بالكوكايين مقابل الاستجابة المُحافظ عليها بالغذاء بواسطة مُحررات أحادي الأمين في قرود الريسوس: بنزيلبيبرازين، (+)فينيترازين، و4-بنزيلبيبيريدين" . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 329 (1): 272-281 . doi : 10.1124/jpet.108.143701 . PMC 2670586. PMID 19151247 .  
  169. 1 2 3 4 5 باومان إم إتش، والترز إتش إم، نيلو إم، سيت إتش إتش (2018). "علم الأدوية العصبية للكاثينونات الاصطناعية". المواد النفسية الجديدة . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 252. الصفحات 113-142 . doi : 10.1007/164_2018_178 . ISBN   978-3-030-10560-0. PMC 7257813 . PMID 30406443 .  {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  170. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ساكلوث، ف. (11 ديسمبر 2015). الكاثينونات الاصطناعية ذات التأثير النفسي (أو "أملاح الاستحمام"): دراسة آليات العمل . بوصلة علماء جامعة فرجينيا كومنولث (أطروحة). doi : 10.25772/AY8R-PW77 . تاريخ الاسترجاع: 24 نوفمبر 2024 .
  171. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ بونانو جيه إس، بانكس إم إل، كولانوس آر، ساكلوث إف، بارنييه إم إل، غلينون آر إيه، وآخرون . (مايو ٢٠١٥). "تحليل العلاقة الكمية بين التركيب والنشاط في علم الأدوية لنظائر الميثكاثينون المُستبدلة في الوضع بارا" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . ١٧٢ (١٠): ٢٤٣٣-٢٤٤٤ . doi : 10.1111/bph.13030 . PMC 4409897. PMID 25438806 .   
  172. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ فيتزجيرالد إل آر، غانون بي إم، والثر دي، لاندافازو إيه، هيرانيتا تي، بلو بي إي، وآخرون . (مارس ٢٠٢٤). "علاقات البنية والنشاط لتأثيرات المنشطات الحركية وتفاعلات ناقلات أحادي الأمين للأمفيتامينات والكاثينونات المستبدلة" . علم الأدوية العصبية . ٢٤٥ ١٠٩٨٢٧. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109827 . PMC ١٠٨٤٢٤٥٨. PMID ٣٨١٥٤٥١٢ .   
  173. ١ ٢ ٣ ٤ نيكول ل (٢٠٢٢). "علاقات التركيب والنشاط في الجسم الحي للأمفيتامينات المستبدلة والكاثينونات المستبدلة" . بروكويست . تم الاسترجاع في ٥ ديسمبر ٢٠٢٤. الشكل ٢-٦: الإطلاق: تأثيرات دواء الاختبار المحدد على إطلاق أحادي الأمين بواسطة ناقل الدوبامين (دوائر حمراء)، وناقل النورإبينفرين (مربعات زرقاء)، وناقل السيروتونين (مثلثات سوداء) في أنسجة دماغ الفئران. [... ] تم تحديد قيم EC50 للدواء المشار إليه في اللوحة. [...]
  174. براندت إس دي، باومان إم إتش، بارتيلا جيه إس، كافاناغ بي في، باور جيه دي، تالبوت بي، وآخرون ( 2014). "توصيف عقار مصمم جديد وخطير محتمل (±)-سيس-بارا-ميثيل-4-ميثيل أمينوركس (4،4'-DMAR، أو 'سيروتوني')" . اختبار الأدوية وتحليلها . 6 ( 7-8 ): 684-695 . doi : 10.1002/dta.1668 . PMC 4128571. PMID 24841869 .   
  175. 1 2 3 4 5 سوليس إي، بارتيلا جيه إس، ساكلوث إف، روتشالا آي، شوينتيك كيه إل، دي فيليس إل جيه، وآخرون . (سبتمبر 2017). "تؤثر نظائر N-ألكيلية من 4-ميثيل أمفيتامين (4-MA) بشكل مختلف على ناقلات أحادي الأمين وقابلية الإدمان" . علم الأدوية النفسية العصبية . 42 (10): 1950-1961 . doi : 10.1038/npp.2017.98 . PMC 5561352. PMID 28530234 .   
  176. ^ هوانغ إكس، مارونا لويكا د، نيكولز دي (ديسمبر 1992). "p-methylthioamphetamine هو عامل قوي جديد لإطلاق السيروتونين غير سام للأعصاب". يورو جي فارماكول . 229 (1): 31– 38. دوى : 10.1016/0014-2999(92)90282-9 . بميد 1473561 . 
  177. ↑ سوتومايور-زاراتي ر، كيروز ج، أرايا ك.أ، أباركا ج، إيبانيز م.ر، مونتيسينوس أ، وآخرون . (ديسمبر 2012). "يزيد 4-ميثيل ثيوأمفيتامين من الدوبامين في الجسم المخطط للفئران وله تأثيرات مُحفزة في الجسم الحي". علم الأدوية السريري الأساسي وعلم السموم . 111 (6): 371-379 . doi : 10.1111/j.1742-7843.2012.00926.x . PMID 22788961 .  
  178. 1 2 3 سيملر إل دي، ريكلي إيه، هونر إم سي، ليشتي إم إي (أبريل 2014). "ملامح تفاعل ناقلات ومستقبلات أحادي الأمين لسلسلة جديدة من الكاثينونات المصممة". علم الأدوية العصبية . 79 : 152-160 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.11.008 . PMID 24275046 . 
  179. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 غلينون، ر. أ.، ودوكات، م. (2017). "علاقات البنية والنشاط للكاثينونات الاصطناعية". علم الأدوية العصبية للمواد النفسية الجديدة (NPS) . المواضيع الحالية في علم الأعصاب السلوكي. المجلد 32. الصفحات 19-47 . doi : 10.1007/7854_2016_41 . ISBN   978-3-319-52442-9. PMC 5818155 . PMID 27830576 .  
  180. 1 2 3 غلينون ، ر. أ. (أبريل 2017). "محاضرة فيليب س. بورتوغيز في الكيمياء الطبية لعام 2014: "فينيل ألكيل أمينوم" مع التركيز على بعض عقاقير الإدمان" . مجلة الكيمياء الطبية . 60 (7): 2605-2628 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00085 . PMC 5824997. PMID 28244748. الجدول 5. تأثير MDMA وMDA وPMMA كعوامل مُحرِّرة على ناقلات السيروتونين (SERT) والدوبامين (DAT) والنورإبينفرين (NET) 18، 59، 60 [...] أ . تم الحصول على البيانات، على الرغم من اختلاف المنشورات، من نفس المختبر.  
  181. 1 2 3 4 ماكلوغلين جي، موريس إن، كافانا بي في، باور جي دي، تواملي بي، أوبراين جي، وآخرون . (يوليو 2015). "تخليق وتوصيف ونشاط ناقل أحادي الأمين للمادة النفسية الجديدة 3'،4'-ميثيلين ديوكسي-4-ميثيل أمينوركس (MDMAR)" . اختبار الأدوية وتحليلها . 7 (7): 555-564 . doi : 10.1002/dta.1732 . PMC 5331736. PMID 25331619 .   
  182. 1 2 3 4 5 6 فانتيغروسي، دبليو إي، وجانون، بي إم (سبتمبر 2024). "جهود حثيثة لتطوير علاجات جديدة شبيهة بـ 3،4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين". مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 391 (1): 18-21 . doi : 10.1124/jpet.124.002183 . PMID 39293859 . 
  183. 1 2 3 "تركيبات البنزوفوران المفيدة للاضطرابات العقلية أو لتحسينها" . براءات اختراع جوجل . 8 ديسمبر 2022. تم الاطلاع عليه في 21 نوفمبر 2024 .
  184. 1 2 ديفيز، ر. أ.، بيرد، ت. ر.، نغوين، ف. ت.، رويز، ب.، ساكلوث، ف.، إلتيت، ج. م.، وآخرون . (يونيو 2020). "دراسة المتصاوغات الضوئية للميثكاثينون، ونظيرين غير متماثلين، في ناقلات أحادي الأمين وفي دراسات التحفيز الذاتي داخل الجمجمة في الفئران" . مجلة ACS Chem Neurosci . 11 (12): 1762-1769 . doi : 10.1021/acschemneuro.9b00617 . PMC 10019599. PMID 32356961 .   
  185. 1 2 نغوين ف (2019). "تحليل التفاعلات بين نظائر الميثكاثينون وناقلات أحادي الأمين البشري". أطروحات ورسائل جامعة فرجينيا كومنولث . doi : 10.25772/T1DW-MG60 .
  186. 1 2 3 4 ديفيز، ر. أ. (10 يوليو 2019). دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط للكايثينونات الاصطناعية والعوامل ذات الصلة . بوصلة علماء جامعة فرجينيا كومنولث (أطروحة). doi : 10.25772/TZSA-0396 . تاريخ الاسترجاع: 24 نوفمبر 2024 .
  187. ↑ بلو ب، لاندافازو ت، بارتيلا جيه إس، بيج كيه إم، روثمان آر بي (يونيو 2007). خصائص ناقل الأمين الحيوي لبعض تريبتامينات شولجين المختارة (الملخص 50) . الاجتماع العلمي السنوي التاسع والستون لكلية مشاكل الإدمان على المخدرات. مدينة كيبيك، كيبيك، كندا: كلية مشاكل الإدمان على المخدرات.
  188. 1 2 3 4 ياداف، ب. ج. (16 يوليو 2019). فهم العلاقة بين التركيب والنشاط للكايثينونات الاصطناعية (أملاح الاستحمام) باستخدام ميثيل فينيدات . بوصلة علماء جامعة فرجينيا كومنولث (أطروحة). doi : 10.25772/MJQW-8C64 . تاريخ الاسترجاع: 24 نوفمبر 2024 .
  189. يو إتش ، روثمان آر بي، ديرش سي إم، بارتيلا جيه إس، رايس كيه سي (ديسمبر 2000). "تأثيرات امتصاص وإطلاق ثنائي إيثيل بروبيون ومستقلباته مع ناقلات الأمينات الحيوية". الكيمياء العضوية الحيوية والطبية . 8 (12): 2689-2692 . doi : 10.1016/s0968-0896(00)00210-8 . PMID 11131159 . 
  190. 1 2 3 4 5 باومان إم إتش، بارتيلا جيه إس، لينر كيه آر، ثورندايك إي بي، هوفمان إيه إف، هولي إم، وآخرون (مارس 2013). "تأثيرات قوية شبيهة بالكوكايين لمركب 3،4-ميثيلين ديوكسي بيروفاليرون (MDPV)، وهو مكون رئيسي في منتجات "أملاح الاستحمام" ذات التأثير النفسي" . علم الأدوية النفسية العصبية . 38 (4): 552-562 . doi : 10.1038/npp.2012.204 . PMC 3572453. PMID 23072836 .   
  191. ↑ ليو ي (28 مارس 2018). " المحددات البنيوية لتعرف ناقل الدوبامين على المثبطات" . مجموعة دوكين للمنح الدراسية . تم الاطلاع عليه في 11 ديسمبر 2024. تُعد الأمفيتامينات، بما في ذلك الأمفيتامين والميثامفيتامين (الشكل 9)، من أكثر ركائز ناقل الدوبامين شيوعًا في الدراسات. يُطلق S-(+)-أمفيتامين الدوبامين بقيمة EC50 تبلغ 8.7 نانومتر؛ أما R-(−)-أمفيتامين فهو أضعف بثلاثة أضعاف، حيث تبلغ قيمته 27.7 نانومتر (EC50) (بلو، بيج وآخرون، 2005). وعلى الرغم من ضعفه، يُلاحظ اتجاه مماثل بالنسبة للمتزامرات الضوئية للميثامفيتامين. يُطلق S-(+)-ميثامفيتامين الدوبامين بتركيز نصف فعال (EC50) يبلغ 24.5 نانومتر، بينما يكون R-(−)-ميثامفيتامين أقل فعالية بمقدار 16 ضعفًا عند تركيز نصف فعال (EC50) يبلغ 416 نانومتر (بلو، بيج وآخرون، 2005). [...] بلو، بي إي، بيج، كيه إم، وآخرون (2005). "دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط لمُطلقات DAT وSERT وNET". وجهات نظر جديدة في علم أدوية ناقلات النواقل العصبية.
  192. ↑ بلو، بي إي، بيج، كيه إم، بارتيلا، جيه إس، بودزينسكي، إيه جي، روثمان، آر بي (2005). دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط لمُطلقات الدوبامين، وناقل السيروتونين، وناقل النورإبينفرين . وجهات نظر جديدة في علم الأدوية الخاص بناقلات النواقل العصبية. الإسكندرية، فيرجينيا.
  193. 1 2 باومان إم إتش، كلارك آر دي، بودزينسكي إيه جي، بارتيلا جيه إس، بلو بي إي، روثمان آر بي (مارس 2005). "إنّ البيبرازينات المُستبدلة بـ N والتي يُساء استخدامها من قِبل البشر تُحاكي الآلية الجزيئية لـ 3،4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (MDMA، أو "إكستاسي")" . علم الأدوية النفسية العصبية . 30 (3): 550-560 . doi : 10.1038/sj.npp.1300585 . PMID 15496938 . 
  194. 1 2 باومان إم إتش، كلارك آر دي، بودزينسكي إيه جي، بارتيلا جيه إس، بلو بي إي، روثمان آر بي (أكتوبر 2004). "تأثيرات نظائر البيبرازين "القانونية إكس" على إطلاق الدوبامين والسيروتونين في دماغ الفئران". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1025 (1): 189-197 . Bibcode : 2004NYASA1025..189B . doi : 10.1196/annals.1316.024 . PMID 15542717 . 
  195. 1 2 3 WO 2022061242 ، ماثيو باجوت ، "تركيبات تريبتامين مفيدة للاضطرابات العقلية أو لتحسين الأداء"، نُشر في 24 مارس 2023، مُسجل باسم شركة تاكتوجين. 
  196. 1 2 3 4 شيندلر سي دبليو، ثورندايك إي بي، رايس كي سي، بارتيلا جيه إس، باومان إم إتش (يونيو 2019). "مادة بيتا-ميثيل فينيل إيثيل أمين المضافة للمكملات الغذائية تزيد ضغط الدم عن طريق التأثير على ناقلات النورإبينفرين الطرفية" . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 369 (3): 328-336 . doi : 10.1124/jpet.118.255976 . PMC 6533570. PMID 30898867 .  
  197. ↑ هيوز ز، كلاين أ، أوستن إي، دفوراك د، غاتي س، كيس ل، وآخرون . (ديسمبر 2022). "الاجتماع السنوي الحادي والستون للجمعية الأمريكية لعلم الأدوية النفسية العصبية: ملخصات الملصقات من P1 إلى P270: P254. Gm-2505 هو ناهض جديد لمستقبلات 5-HT2A ومحرر لمستقبلات 5-HT، يُحدث تأثيرات مضادة للاكتئاب سريعة وقوية ومستدامة بجرعات مرتبطة بانخفاض الطاقة في نطاقات تخطيط كهربية الدماغ منخفضة التردد لدى الفئران" . علم الأدوية النفسية العصبية . 47 (ملحق 1): 63-219 (209-209). doi : 10.1038/s41386-022-01484-1 . PMC 9714397. PMID 36456693 .   
  198. ١ ٢ ساها ك، لي ي، هولي م، لينر ك ر، بخاري م أ، بارتيلا ج س، وآخرون . (مارس ٢٠١٩). "الكاثينونات الاصطناعية، البيوتيلون والبنتيلون، منبهات تعمل كمثبطات لناقل الدوبامين ولكنها ركائز لناقل السيروتونين" . علم الأدوية النفسية (برلين) . ٢٣٦ (٣): ٩٥٣-٩٦٢ . doi : 10.1007/s00213-018-5075-5 . PMC 6476708. PMID 30345459 .   
  199. ↑ إيشلمان إيه جيه، وولفروم كيه إم، وهاتفيلد إم جي، وجونسون آر إيه، وميرفي كيه في، وجانوفسكي إيه (يونيو 2013). " تختلف الميثكاثينونات المستبدلة في تفاعلاتها مع النواقل والمستقبلات" . بيوكيم فارماكول . 85 (12): 1803-1815 . doi : 10.1016/j.bcp.2013.04.004 . PMC 3692398. PMID 23583454 .  
  200. 1 2 3 4 5 هوتسل، ب. أ.، باومان، م. هـ.، بارتيلا، ج. س.، بانكس، م. ل.، فيكاريا، ر.، غلينون، ر. أ.، وآخرون . (فبراير 2016). "التأثيرات الكيميائية العصبية والسلوكية المرتبطة بإساءة استخدام الكاثينون ونظائره الفراغية من 4-ميثيل كاثينون في الفئران" . مجلة علم الأدوية النفسية العصبية الأوروبية . 26 (2): 288-297 . doi : 10.1016/j.euroneuro.2015.12.010 . PMC 5331761. PMID 26738428 .   
  201. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ روثمان آر بي، فو إن، بارتيلا جيه إس، روث بي إل، هوفايزن إس جيه، كومبتون-توث بي إيه، وآخرون . (أكتوبر ٢٠٠٣). "التوصيف المختبري للمتزامرات الفراغية المرتبطة بالإيفيدرين في ناقلات الأمينات الحيوية والمستقبلات يكشف عن تأثيرات انتقائية كركائز لناقل النورإبينفرين". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . ٣٠٧ (١): ١٣٨-١٤٥ . doi : 10.1124/jpet.103.053975 . PMID 12954796. S2CID 19015584 .   
  202. 1 2 3 شيندلر سي دبليو، ثورندايك إي بي، بارتيلا جيه إس، رايس كيه سي، باومان إم إتش (يناير 2021). " التأثيرات العصبية والوعائية الشبيهة بالأمفيتامين لنظائر ألفا-إيثيل فينيل إيثيل أمين الموجودة في المكملات الغذائية" . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 376 (1): 118-126 . doi : 10.1124/jpet.120.000129 . PMC 7788351. PMID 33082158 .  
  203. 1 2 3 4 غلاتفيلتر جي سي، والثر دي، إيفانز-براون إم، باومان إم إتش (أبريل 2021). "يتفاعل الإيوتيلون ونظائره البنيوية مع ناقلات أحادي الأمين ويحفز الحركة" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 12 (7): 1170-1177 . doi : 10.1021/acschemneuro.0c00797 . PMC 9423000. PMID 33689284 .  
  204. ↑ إيشلمان إيه جيه، وولفروم كيه إم، ريد جيه إف، كيم إس أو، جونسون آر إيه، جانوفسكي إيه (ديسمبر 2018). "علم الأدوية الكيميائية العصبية لمركبات N-بنزيل فينيل إيثيل أمين المستبدلة ذات التأثير النفسي: ناهضات عالية الفعالية لمستقبلات 5-HT2A" . بيوكيم فارماكول . 158 : 27-34 . doi : 10.1016/j.bcp.2018.09.024 . PMC 6298744. PMID 30261175 .  
  205. 1 2 كوستا جيه إل، كونها كيه إف، لانارو آر، كونها آر إل، والثر دي، باومان إم إتش (مارس 2019). " التحليل الكمي، وسلسلة حالات التسمم، والآلية الدوائية لعمل إن-إيثيل نوربنتيلون (إن-إيثيل بنتيلون أو إيفيلون)" . مجلة تحليل واختبار الأدوية . 11 (3): 461-471 . doi : 10.1002/dta.2502 . PMC 7316160. PMID 30207090 .  
  206. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ روثمان آر بي، كلارك آر دي، بارتيلا جيه إس، باومان إم إتش (يونيو ٢٠٠٣). "يُعدّ (+)-فينفلورامين ومستقلبه الرئيسي، (+)-نورفينفلورامين، ركائز فعّالة لناقلات النورإبينفرين". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . ٣٠٥ (٣): ١١٩١-١١٩٩ . doi : 10.1124/jpet.103.049684 . PMID 12649307. S2CID 21164342 .  
  207. 1 2 3 4 5 6 7 8 سيتولا ف، هوفايزن إس جيه، غراندي-ألين كيه جيه، فيسلي آي، غلينون آر إيه، بلو بي، وآخرون . (يونيو 2003). "يحفز 3،4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (MDMA، "إكستاسي") تأثيرات تكاثرية شبيهة بالفينفلورامين على الخلايا الخلالية لصمامات القلب البشرية في المختبر". علم الأدوية الجزيئية . 63 (6): 1223-1229 . doi : 10.1124/mol.63.6.1223 . PMID 12761331. S2CID 839426 .   
  208. ١ ٢ باومان إم إتش، بارتيلا جيه إس، أيستاس إم إيه، بيج كيه إم، بلو بي إي (يونيو ٢٠٠٦). أيزنبرغ آر (محرر). تفاعل MDMA ومستقلباته مع ناقلات أحادي الأمين في دماغ الفئران (الملخص ٦٠) (ملف PDF) . الاجتماع العلمي السنوي الثامن والستون لكلية مشاكل الإدمان على المخدرات، ١٧-٢٢ يونيو ٢٠٠٦، فندق فيرمونت سكوتسديل برينسيس، سكوتسديل، أريزونا . ص ١٥. كما هو متوقع، كان MDMA ركيزة فعالة لناقل السيروتونين (SERT) (٩٠±٧ نانومتر) وناقل الدوبامين (DAT) (٢٤٩±١٩ نانومتر). كان HHMA ركيزة فعالة لناقل الدوبامين (DAT) (١٣٠±٦ نانومتر) ولكنه أضعف لناقل السيروتونين (SERT) (١٧٢٩±١٣٤ نانومتر). أظهر HMMA نشاطًا ضعيفًا على كل من ناقل السيروتونين (SERT) (٦٠٧±٥٠ نانومتر) وناقل الدوبامين (DAT) (٣٦٥٢±٢٥٢ نانومتر). 
  209. 1 2 3 4 إلمور جيه إس، ديلون-كارتر أو، بارتيلا جيه إس، إيلفسن كيه إن، كونشيرو إم، سوزوكي إم، وآخرون . (فبراير 2017). "الخصائص الحركية الدوائية والتأثيرات الديناميكية الدوائية للميثيلون ومستقلباته في الجرذان" . علم الأدوية النفسية العصبية . 42 (3): 649-660 . doi : 10.1038/npp.2016.213 . PMC 5240186. PMID 27658484 .   
  210. يوبيرو -لاهوز إس، أيستاس إم إيه، بلو بي إي، بارتيلا جيه إس، روثمان آر بي، دي لا توري آر، وآخرون . (يناير 2012). "تأثيرات MDMA ونظائره على 5-HT في البلازما: علاقتها بناقلات 5-HT في الدم والدماغ" . المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 674 ( 2-3 ): 337-344 . doi : 10.1016/j.ejphar.2011.10.033 . PMC 3253888. PMID 22079770 .   
  211. 1 2 Seddik A, Holy M, Weissensteiner R, Zdrazil B, Sitte HH, Ecker GF (يونيو 2013). "استكشاف انتقائية ركائز ناقل أحادي الأمين باستخدام النمذجة الجزيئية" . Mol Inform . 32 ( 5-6 ): 409-413 . doi : 10.1002/minf.201300013 . PMC 3743209. PMID 23956802 .  
  212. 1 2 3 ساندتنر دبليو، ستوكنر تي، هاسنهويتل بي إس، بارتيلا جيه إس، صديق إيه، تشانغ واي دبليو، وآخرون . (يناير 2016). "يحدد اختيار نمط الارتباط تأثير نظائر الإكستاسي على ناقلات أحادي الأمين" . علم الأدوية الجزيئي . 89 (1): 165-175 . doi : 10.1124 / mol.115.101394 . PMC 4702095. PMID 26519222 .   
  213. 1 2 3 4 باومان إم إتش، أيستاس إم إيه، بارتيلا جيه إس، سينك جيه آر، شولجين إيه تي، دالي بي إف، وآخرون (أبريل 2012). "تُعدّ نظائر الميثكاثينون المصممة، الميفيدرون والميثيلون، ركائز لناقلات أحادي الأمين في أنسجة المخ" . علم الأدوية النفسية العصبية . 37 (5): 1192-1203 . doi : 10.1038/npp.2011.304 . PMC 3306880. PMID 22169943 .   
  214. 1 2 جريج را، باومان إم إتش، بارتيلا جي إس، بونانو جي إس، فوجا إيه، تالاريدا سي إس، وآخرون . (فبراير 2015). "الكيمياء المجسمة لعلم الأدوية العصبية للميفيدرون: التأثيرات السلوكية والكيميائية العصبية الخاصة بالمضادات الحيوية في الفئران" . بر ي فارماكول . 172 (3): 883-894 . دوى : 10.1111/bph.12951 . بمك 4301696 . بميد 25255824 .   
  215. ↑ غرونر، جيه إيه، وماثياسن، جيه آر، وفلود، دي جي، وغاسيور، إم (مايو 2011). "توصيف الخصائص الدوائية والمحفزة لليقظة لمنشط الدوبامين سيدنوكارب في الفئران". مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 337 (2): 380-390 . doi : 10.1124/jpet.111.178947 . PMID 21300706 . 
  216. ↑ Tuv SS, Bergh MS, Andersen JM, Steinsland S, Vindenes V, Baumann MH، وآخرون . (نوفمبر 2021). " علم الأدوية العصبية المقارن والحركية الدوائية للميثامفيتامين ونظيره الثيوفيني ميثيوبيروبامين في القوارض" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (21) 12002. doi : 10.3390/ijms222112002 . PMC 8585037. PMID 34769427 .   
  217. ↑ إيفرسن إل، جيبونز إس، تريبل آر، سيتولا في، هوانغ إكس بي، روث بي إل (يناير 2013). "الملامح الكيميائية العصبية لبعض المواد النفسية الجديدة" . المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 700 ( 1-3 ): 147-151 . doi : 10.1016/j.ejphar.2012.12.006 . PMC 3582025. PMID 23261499 .  
  218. ^ Luethi D، Kaeser PJ، Brandt SD، Krähenbühl S، Hoener MC، Liechti ME (مايو 2018). "الملامح الدوائية للأدوية المصممة القائمة على الميثيلفينيديت" (PDF) . علم الأدوية العصبية . 134 (الجزء أ): 133-140 . دوى : 10.1016/j.neuropharm.2017.08.020 . بميد 28823611 . 
  219. 1 2 ماكلولين جي، موريس إن، كافانا بي في، باور جي دي، داولينج جي، تواملي بي، وآخرون . (مارس 2017). "تخليق وتوصيف ونشاط ناقل أحادي الأمين للمادة النفسية الجديدة ميكسيدرون ونظيرها الموضعي N-ميثوكسي، N-ميثوكسي ميفيدرون" . تحليل اختبار المخدرات . 9 ( 3): 358-368 . doi : 10.1002/dta.2053 . PMC 5336524. PMID 27524685 .   
  220. ↑ روثمان، آر. بي.، بلو، بي. إي.، وولفرتون، دبليو. إل.، أندرسون، كيه. جي.، نيغوس، إس. إس.، ميلو، إن. كيه.، وآخرون . (يونيو 2005). "تطوير مُحرِّر أمين حيوي مصمم بعقلانية، ذي احتمالية إساءة استخدام منخفضة، يعمل على كبح تعاطي الكوكايين الذاتي". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 313 (3): 1361-1369 . doi : 10.1124/jpet.104.082503 . PMID 15761112. S2CID 19802702 .   
  221. ↑ ماير إف بي، ويمر إل، ديلون-كارتر أو، بارتيلا جيه إس، بورشاردت إن في، ميهوفيلوفيتش إم دي، وآخرون . (سبتمبر 2016). "تُظهر نواتج أيض الميفيدرون من المرحلة الأولى نشاطًا بيولوجيًا كركائز في ناقلات أحادي الأمين" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 173 (17): 2657-2668 . doi : 10.1111/ bph.13547 . PMC 4978154. PMID 27391165 .   
  222. 1 2 كوهوت إس جيه، جاكوبس دي إس، روثمان آر بي، بارتيلا جيه إس، بيرغمان جيه، بلو بي إي (ديسمبر 2017). " تأثيرات التحفيز التمييزي الشبيهة بالكوكايين لمُطلقات أحادي الأمين "المفضلة للنورإبينفرين": دراسات المسار الزمني والتفاعل في قرود الريسوس" . علم الأدوية النفسية . 234 ( 23-24 ): 3455-3465 . doi : 10.1007/s00213-017-4731-5 . PMC 5747253. PMID 28889212 .  
  223. 1 2 غلينون، ر. أ.، ويونغ، ر. (5 أغسطس 2011). "التمييز بين الأدوية وآليات عملها". التمييز بين الأدوية . وايلي. ص 183-216 . doi : 10.1002/9781118023150.ch6 . ISBN  978-0-470-43352-2يُعدّ PMMA عاملًا مُحرِّرًا للسيروتونين (5-HT) . يُعتبر S(+)PMMA مُحرِّرًا قويًا للسيروتونين (5-HT) (EC50 = 41 نانومتر) والنورإبينفرين (NE) (EC50 = 147 نانومتر) مع فعالية مُنخفضة كمُحرِّر للدوبامين (DA) (EC50 = 1000 نانومتر)؛ أما المتصاوغ R(−) من PMMA فهو مُحرِّر للسيروتونين (5-HT) (EC50 = 134 نانومتر) مع فعالية مُنخفضة في إطلاق النورإبينفرين (NE) (EC50 = 1600 نانومتر) والدوبامين (DA) (EC50 > 14000 نانومتر) (بيانات غير منشورة لـ RB Rothman).
  224. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ روثمان آر بي، كاتسنيلسون إم، فو إن، بارتيلا جيه إس، ديرش سي إم، بلو بي إي، وآخرون . (يونيو ٢٠٠٢). "تفاعل دواء فينديميترازين المثبط للشهية ومستقلباته مع ناقلات أحادي الأمين في دماغ الفئران". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . ٤٤٧ (١): ٥١-٥٧ . doi : 10.1016/s0014-2999(02)01830-7 . PMID 12106802 .  
  225. ↑ روثمان، آر. بي.، بلو، بي. إي.، باومان، إم. إتش. (يونيو 2002). "مثبطات الشهية كعلاجات بديلة للمنشطات لعلاج الإدمان عليها". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 965 (1): 109-126 . Bibcode : 2002NYASA.965..109R . doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04155.x . PMID 12105089 . 
  226. ↑ باتيستي يو إم، سيتا آر، هاريس إيه، ساكلوث إف، والثر دي، روتشالا آي، وآخرون . (يوليو 2018). "تأثيرات المتصاوغات الضوئية لـ N-ألكيل-4-ميثيل أمفيتامين على ناقلات أحادي الأمين في غشاء البلازما والسلوك المرتبط بإساءة الاستخدام" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 9 (7): 1829-1839 . doi : 10.1021/acschemneuro.8b00138 . PMC 6051915. PMID 29697951 .   
  227. ↑ باومان إم إتش، أيستاس إم إيه، ديرش سي إم، بارتيلا جيه إس، روثمان آر بي (سبتمبر 2000). "ناقلات السيروتونين، وإطلاق السيروتونين، وآلية السمية العصبية للفينفلورامين". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 914 (1): 172-186 . Bibcode : 2000NYASA.914..172B . doi : 10.1111/j.1749-6632.2000.tb05194.x . PMID 11085319 . 
  228. ↑ تشويناكي إم آر، ثورندايك إي بي، بارتيلا جيه إس، رايس كيه سي، شيندلر سي دبليو، باومان إم إتش (يونيو 2023). " التأثيرات العصبية والكيميائية والقلبية الوعائية للكافينونات الاصطناعية المستبدلة بحلقة 4-كلورو في الجرذان" . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 385 (3): 162-170 . doi : 10.1124/jpet.122.001478 . PMC 10201577. PMID 36669877 .  
  • شعار ويكيميديا ​​كومنزالوسائط المتعلقة بعوامل إطلاق أحادي الأمين على ويكيميديا ​​كومنز