ليبوكسين

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

الليبوكسين ( LX أو Lx )، وهو اختصار لناتج تفاعل الليبوكسيجيناز ، هو مستقلب نشط بيولوجيًا من حمض الأراكيدونيك ، تُنتجه أنواع مختلفة من الخلايا. يُصنف الليبوكسين ضمن الإيكوزانويدات غير الكلاسيكية ، وينتمي إلى عائلة الوسائط المتخصصة المُحفزة للشفاء (SPM) من مستقلبات الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA). ومثل غيره من الوسائط المتخصصة المُحفزة للشفاء، يتشكل الليبوكسين أثناء الاستجابة الالتهابية ويعمل على حلها. أول الليبوكسينات التي تم تحديدها هي ليبوكسين A4 ( LXA4 ) وليبوكسين B4 ( LXB4 ) ، تلاهما نظائرهما ، وهما إيبي-ليبوكسين 15-إيبي-LXA4 و15 -إيبي- LXB4 .

تاريخ

وُصِفَ الليبوكسين LXA4 و LXB4 لأول مرة من قِبَل تشارلز سرحان ، وماتس هامبرغ، وبنغت صامويلسون عام 1984. [ 1 ] أفادوا بأن العدلات في الدم البشري ، عند تحفيزها، تُنتج هذين الليبوكسينين، وأن العدلات، عند تحفيزها بأيٍّ من الليبوكسينات، تُحفِّز إنتاج أنيون فوق الأكسيد ( O2− ) واستجابات إزالة الحبيبات . تُعتبر كلتا الاستجابتين مُحفِّزتين للالتهاب، إذ أنه على الرغم من استهدافهما تحييد مسببات الأمراض الغازية وهضم المواد الغريبة، إلا أنهما قد تُساهمان في إتلاف أنسجة الجسم، وبالتالي إطالة أمد الالتهاب وتعزيزه. مع ذلك، وجدت دراسات لاحقة أن هذه الليبوكسينات، بالإضافة إلى نظائرها، إيبي-LXA4 و LXB4 ، تعمل في المقام الأول على كبح الالتهاب وحلّه، أي أنها عوامل إشارات خلوية مضادة للالتهاب .

الكيمياء الحيوية

تُشتق الليبوكسينات إنزيميًا من حمض الأراكيدونيك ، وهو حمض دهني من نوع أوميغا-6 . بنيويًا، تُعرَّف الليبوكسينات بأنها نواتج أيضية لحمض الأراكيدونيك تحتوي على ثلاث مجموعات هيدروكسيل (تُسمى أيضًا مجموعات هيدروكسيل) وأربع روابط ثنائية . هذا التعريف البنيوي يميزها عن الوسائط المتخصصة الأخرى المُحفزة للشفاء (SPMs)، مثل الريزولفين ، والنيوروبورتكتين ، والماريزين . تتشابه جميع هذه الوسائط المتخصصة في أنشطتها ووظائفها مع الليبوكسينات، وإن لم تكن متطابقة تمامًا. [ 2 ] [ 3 ]

توليف

يُعدّ تكوين الليبوكسينات (LXs) عمليةً محفوظةً عبر نطاق واسع من أنواع الحيوانات، بدءًا من الأسماك وصولًا إلى الإنسان. [ 4 ] يتطلب التخليق الحيوي لليبوكسيتينات هجومين إنزيميين منفصلين على حمض الأراكيدونيك (AA). يتضمن الهجوم الأول إضافة مجموعة هيدروبيروكسي (-O-OH) إلى ذرة الكربون رقم 15، وتحويل هذه المجموعة إلى إيبوكسيد 14،15 ، ثم فصل هذا الإيبوكسيد لتكوين إما 14،15-ثنائي هيدروكسي إيكوساتيتراينوات أو 15-هيدروكسي إيكوساتيتراينوات. تُحفّز هذه الخطوة بواسطة إنزيمات ذات نشاط 15-ليبوكسيجيناز ، والتي تشمل في الإنسان ALOX15 و ALOX12 وسيكلوأكسيجيناز 2 المعالج بالأسبرين ، بالإضافة إلى السيتوكروم P450 من الفئات الفرعية الميكروسومية أو الميتوكوندرية أو البكتيرية. قد يقوم ALOX15B أيضًا بهذه العملية الأيضية. تُشكّل نقطة هجوم الإنزيم الأخرى إيبوكسيد 5،6، والذي يُحلّل إلى نواتج إما 5،6-ثنائي هيدروكسي إيكوساتيتراينوات أو 5-هيدروكسي إيكوساتيتراينوات؛ وتُحفّز هذه الخطوة بواسطة 5-ليب أوكسيجيناز (ALOX5). وبناءً على ذلك، تُنتج عمليات الأكسدة المزدوجة هذه إما 5،6،15-ثلاثي هيدروكسي أو 5،14،15-ثلاثي هيدروكسي إيكوساتيتراينوات. [ 5 ] [ 6 ] يمكن إجراء عمليات الأكسدة المزدوجة داخل نوع خلوي واحد يمتلك ALOX5 وإنزيمًا ذا نشاط 15-ليب أوكسيجيناز، أو بدلاً من ذلك، بواسطة نوعين خلويين مختلفين، يمتلك كل منهما أحد هذين النشاطين الإنزيميين. في مسار التخليق الحيوي عبر الخلايا الأخير ، يُكوّن نوعٌ من الخلايا إما 5،6-ثنائي هيدروكسي-، أو 5-هيدروكسي-، أو 14،15-ثنائي هيدروكسي-، أو 15-هيدروكسي-إيكوساتيتراينوات، ثم يُمرر هذا المركب الوسيط إلى نوعٍ آخر من الخلايا، الذي يُحوله إلى منتج LX النهائي. [ 7 ] على سبيل المثال، تُكوّن الصفائح الدموية الليكوترينات (LXs) التي تفتقر إلى ALOX5، فلا تستطيع تصنيعها. بدلاً من ذلك، تُكوّن العدلات 5،6-إيبوكسيد ليوكوترين A4 ( LTA4 ) عبر ALOX5، وتُمرره إلى الصفائح الدموية التي تُختزله بدورها إلى منتج 5،6-ثنائي هيدروكسي-إيكوساتيتراينوات، ثم تُحوله عبر ALOX12 لتكوين منتج 15-هيدروكسي، LXA4 . [ 5 ] يُمكن تمييز الليكوترينين (LXs) عن نظائرهما 15-epi-LTX من خلال صيغهما البنائية:

  • LxA 4 : 5 S ,6 R ,15 S -ثلاثي هيدروكسي-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -حمض إيكوساتيتراينويك
  • LxB 4 : 5 S ,14 R ,15 S -ثلاثي هيدروكسي-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -حمض إيكوساتيتراينويك
  • 15-إيبي-LxA 4 : 5 S ,6 R ,15 R -ثلاثي هيدروكسي-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -حمض إيكوساتيتراينويك
  • حمض 15-إيبي-LxB 4 : 5 S ,14 R ,15 R -ثلاثي هيدروكسي-6 E ,8 Z ,10 E ,12 E -إيكوساتيتراينويك

تجدر الإشارة إلى أن بقايا الهيدروكسيل في الموضع 15 من إنزيمي LX تقع في التكوين الفراغي S، وذلك لأن جميع إنزيمات ALOX تُنتج نواتج 15S- هيدروكسي AA. في المقابل، فإن بقايا الهيدروكسيل في الموضع 15 من إنزيمي epi-LX تقع في التكوين الفراغي R، لأنها تُصنّع بواسطة إنزيم سيكلوأكسيجيناز 2 المُعالَج بالأسبرين، أو بواسطة السيتوكروم P450 الميكروسومي، أو الميتوكوندري، أو البكتيري ؛ إذ تُنتج هذه الإنزيمات نواتج 15R- هيدروكسي بشكل كامل أو جزئي. [ 5 ] ( يُطلق أحيانًا على 15-Epi-LxA 4 و15-epi-LxB 4 اسمي AT-LxA 4 وAT-LxB 4 على التوالي، عند الإشارة إلى تكوينهما بواسطة إنزيم سيكلوأكسيجيناز 2 المُعالَج بالأسبرين، أي بواسطة إنزيم سيكلوأكسيجيناز 2 المُحفَّز بالأسبرين ) .

بالإضافة إلى المسارات المذكورة أعلاه، فقد ثبت أن مسارات أيضية أخرى عبر الخلايا تُنتج الليبوكسينات. على سبيل المثال، يعمل إنزيم 5-ليب أوكسيجيناز (ALOX5) في العدلات وإنزيم 15-ليب أوكسيجيناز -1 (ALOX15) في كريات الدم الحمراء غير الناضجة والخلايا الشبكية بشكل متسلسل لتكوين الليبوكسين A4 والليببوكسين B4 ؛ ويحدث هذا المسار أيضًا في التفاعلات المتسلسلة بين العدلات والحمضات؛ وبين الخلايا الظهارية أو البلاعم/الوحيدات من النوع M2 والعدلات؛ وبين الخلايا البطانية أو العضلات الهيكلية والعدلات. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

تحفيز التخليق

تتشكل الليبوكسينات عادةً نتيجةً لتحفيز إنتاج مستقلبات حمض الأراكيدونيك المُسببة للالتهاب. ومع ذلك، فإن بعض السيتوكينات مثل IFN-γ و IL-1β تزيد من إنتاج الليبوكسينات (بالإضافة إلى مستقلبات وبروتينات أخرى مضادة للالتهاب من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة، مثل IL4 ). [ 8 ]

المزيد من عمليات الأيض

تُستقلب الليبوكسينات بسرعة، بشكل رئيسي بواسطة البلاعم، إلى نواتج غير فعالة عن طريق أكسدتها عند ذرة الكربون 15 لتكوين منتجات 15- كيتو (تُسمى أيضًا 15-أوكسو) من الليبوكسينات بواسطة إنزيم 15-هيدروكسي بروستاجلاندين ديهيدروجينيز ؛ وقد يُستقلب 15-أوكسو-LXA4 لاحقًا إلى 13،14-ثنائي هيدرو- LXA4 بواسطة إنزيم أوكسيدوريدوكتاز . يُعد كل من 15-إيبي-LXA4 و15 -إيبي-LXB4 أكثر مقاومة لإنزيم نزع الهيدروجين من نظائرهما من الليبوكسينات. [ 4 ] ونتيجةً لعمل هذا المسار البنائي ، فإن لليبوكسينات عمر نصف قصير جدًا في الجسم الحي . تتمتع مركبات إيبي-LX بعمر نصف أطول في الجسم الحي ، وبالتالي فعالية أكبر من نظائرها من LX، وقد تم تحضير ليبوكسينات اصطناعية مقاومة استقلابياً لهذا المسار، واستُخدمت في نماذج حيوانية لدراسة أنشطة LX، واختُبرت كعوامل علاجية محتملة في الحيوانات والبشر. [ 5 ] [ 7 ]

على غرار العديد من مستقلبات حمض الأراكيدونيك الأخرى مثل LTA4 وحمض 5 -أوكسو-إيكوساتيتراينويك ، قد تقوم الخلايا والأنسجة بتحويل الليبوكسينات إلى منتجات 20-هيدروكسي عن طريق أكسدة أوميغا ؛ كما ثبت أنها تربط LXA4 بالجلوتاثيون لتكوين سيستئينيل - ليبوكسينات ، في البداية LXC4 ، والذي يتم استقلابه لاحقًا إلى LXD4 و LXE4 . [ 9 ] لم يتم تقييم دور هذه المسارات بشكل كامل في الحد من نشاط الليبوكسينات أو المساهمة فيه.

نظام الإندوكانابينويد

يُعدّ ليبوكسين A4 ، وهو ليبيد مضاد للالتهابات، مُحسِّنًا داخليًا مُغايرًا لمستقبل الكانابينويد CB1 . يُعزز ليبوكسين A4 ألفة الأناندايد لهذا المستقبل لإحداث تأثيرات مُحاكية للكانابينويد في الدماغ ، وذلك من خلال تعزيز إشارات الأناندايد بشكل مُغاير، وبالتالي تعزيز تأثيرات هذا الكانابينويد الداخلي في المختبر وفي الجسم الحي . إضافةً إلى ذلك، يُظهر ليبوكسين A4 تأثيرًا وقائيًا يعتمد على مستقبل CB1 ضد ضعف الذاكرة المكانية الناجم عن بروتين بيتا-أميلويد في الفئران. [ 10 ]

نظائر الليبوكسين

يمكن لنظائر الليبوكسينات الاصطناعية، المستقرة نسبيًا (أي المقاومة للتغيرات الأيضية)، ونظائر 15-إيبي-LXA4 المُحفزة بالأسبرين، أن تحاكي العديد من التأثيرات المضادة للالتهاب والمُعززة للشفاء التي تتميز بها الليبوكسينات الطبيعية، وهي قيد الاختبار للاستخدام السريري. [ 11 ] [ 12 ] من الناحية التركيبية، غالبًا ما تحاكي هذه النظائر الليبوكسينات في كونها أو تشابهها الكبير حمضًا دهنيًا ثلاثي الهيدروكسيل مكونًا من 20 ذرة كربون، ولكنها مقاومة للتثبيط الأيضي بواسطة إنزيم 15-هيدروكسي بروستاجلاندين ديهيدروجينيز، وذلك بفضل وجود تعديل بنيوي ضخم أو غيره بالقرب من بقايا الهيدروكسيل في الموضع 15. [ 5 ] على سبيل المثال، تقوم بعض النظائر ببساطة بتغيير بنية الليبوكسين عن طريق: استبدال ذرة هيدروجين ببقايا ميثيل في ذرة الكربون رقم 15 على LXA4 لتكوين 15-ميثيل- LXA4 ؛ تغيير آخر 4 ذرات كربون من LXA 4 أو 15-epi-LXA 4 إلى بقايا 1-فينوكسي أو بقايا 1-فينوكسي-4-فلورو لتكوين 16-فينوكسي-LX 4 ، 15-epi-15-فينوكسي-LXA 4 ، 16-(بارا-فلورو-فينوكسي-LXA 4 ، أو 15-epi-16-(بارا-فلورو-فينوكسي-LXA 4 ؛ وتكوين رابطة بين ذرة الكربون 9 وذرة الكربون 14 من LXA 4 لتكوين نظير حلقة فينيل داخلية يسمى LXA 4 العطري ؛ وتشمل النظائر الهيكلية الأخرى الأكثر تعقيدًا قيد التطوير نظائر 15-epi-LXA 4 المسماة ZK-142 وZK994. [ 5 ]

النشاط البيولوجي

الدراسات الخلوية

في المراحل الأولية للعديد من الاستجابات الالتهابية الحادة، تتسبب الأنسجة المتضررة، ومسببات الأمراض الغازية، وغيرها من الأحداث الموضعية، في قيام الخلايا المجاورة بإنتاج وإطلاق مستقلبات التهابية مشتقة من حمض الأراكيدونيك، مثل: الليكوترينات (LTs)، مثل LTB4 و LTC4 و LTD4 و LTE4 ؛ وأحماض الهيدروكسي إيكوساتيتراينويك (HETEs)، مثل 5-HETE و12- HETE ؛ والأوكسوإيكوسانويدات (oxo-ETE)، مثل حمض 5-oxo-eicosatetraenoic (5-oxo-ETE) و12-oxo-ETE. تعمل هذه المستقلبات بشكل مباشر أو غير مباشر على استقطاب الكريات البيضاء المنتشرة في الدم، والبلعميات النسيجية، والخلايا المتغصنة النسيجية إلى موقع النسيج المتضرر. يؤدي التجمع الناتج لأنواع الخلايا المختلفة إلى تعزيز المسارات عبر الخلوية في تكوين وسائط متخصصة مضادة للالتهاب (SPMs)، بما في ذلك الليبوكسينات (LXs)، والتي بدورها تحفز الاستجابات الخلوية والنسيجية التي تميل إلى عكس تأثيرات الوسائط الالتهابية، وتخفيف الاستجابة الالتهابية وعكسها، وبدء إصلاح الأنسجة. [ 13 ]

يُعد كل من LXA4 و15-epi-LXA4 من الروابط عالية الألفة لمستقبل FPR2 ، كما أنهما منشطان له . يُعرف مستقبل FPR2 الآن باسم مستقبل ALX أو ALX/FPR أو ALX/FPR2، وهو مستقبل مقترن ببروتين G ، وقد تم التعرف عليه في البداية كمستقبل لعامل الجذب الكيميائي للخلايا البيضاء ، N-فورميل ميثيونين-ليوسيل-فينيل ألانين (FMLP)، وذلك بناءً على تشابه تسلسل الأحماض الأمينية فيه مع مستقبل FMLP المعروف، FPR1 . يوجد ما لا يقل عن ستة نظائر لهذا المستقبل في الفئران. يُعد ALX/FPR مستقبلًا متعدد الروابط (أي يتفاعل مع روابط متنوعة) يرتبط بروابط أخرى ويتم تنشيطه بواسطتها، بما في ذلك: أ) ببتيدات قليلة N-فورميل المختلفة، والتي، مثل FMLP، إما أن تُفرزها الميكروبات والميتوكوندريا أو أنها نظائر لتلك التي تُفرزها الميكروبات والميتوكوندريا؛ ب) ببتيدات قليلة الوحدات غير الفورميلية المشتقة من الميكروبات؛ ج) بعض الببتيدات المرتبطة بتطور داء النشواني المزمن و/أو الالتهاب، بما في ذلك بروتينات النشواني المصلي A (SAA)، وببتيد مكون من 42 حمضًا أمينيًا من بيتا النشواني يُسمى Aβ42، والهيومانين ، وجزء قابل للذوبان مُنشطر (الأحماض الأمينية 274-388) من مستقبل اليوروكيناز ؛ د) وسائط حل الالتهاب المتخصصة الأخرى، بما في ذلك الريزولفين RvD1 وRvD2 وRvD5 وAT-RvD1 وRvD3 (انظر: وسائط حل الالتهاب المتخصصة ). [ 5 ] [ 7 ] [ 14 ]

يُثبّط كلٌّ من LXA4 و15- epi-LXA4 الانجذاب الكيميائي ، والهجرة عبر الأنسجة ، وتوليد الأكسيد الفائق، وتفعيل NF-κB ، و/أو توليد السيتوكينات المُحفِّزة للالتهاب (مثل IL8 و IL13 و IL12 و IL5 ) بواسطة العدلات، والحمضات، والوحيدات ، والخلايا اللمفاوية الفطرية ، و/أو البلاعم ، كما يُثبّطان تكاثر وإنتاج الأجسام المضادة IgM و IgG بواسطة الخلايا اللمفاوية البائية . ويبدو أن هذه التأثيرات تتضمن تحفيز مسارات الإشارات المضادة للالتهاب، بالإضافة إلى تثبيط عمل روابط ALX/FPR الأخرى التي تُحاكي مسارات الالتهاب. [ 5 ] [ 6 ] [ 13 ] [ 15 ] وتُظهر الفئران المُعدَّلة وراثيًا التي تُفرط في التعبير عن ALX/FPR استجابات التهابية مُنخفضة بشكل ملحوظ لمختلف أنواع المؤثرات الضارة. [ 4 ] عند حقن LXA4 و15- epi-LXA4 داخل القراب في القوارض، فإنهما يثبطان الإحساس بالألم الالتهابي؛ وقد يشمل هذا التأثير مستقبل ALX/FPR الموجود على الخلايا النجمية في النخاع الشوكي لحيوانات الاختبار، واستنادًا إلى دراسات استخدمت 15-epi-LXA، تثبيط مركب إشارات NALP1 الالتهابي . [ 6 ] [ 16 ]

وبآليات لم يتم تحديدها بوضوح بعد، فإن هذين المركبين من LX يقومان أيضاً بما يلي: أ) تحفيز قدرة الكريات البيضاء وخلايا الظهارة التنفسية على قتل البكتيريا؛ ب) منع إنتاج السيتوكين المحفز للالتهاب، TNFα ، مع زيادة إنتاج السيتوكين المضاد للالتهاب، CCR5، بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية ؛ ج) تعزيز قدرة الخلايا الوحيدة والبلعمية على البلعمة (أي الابتلاع) وبالتالي إزالة العدلات والحمضات الميتة التي قد تكون ضارة من مواقع الالتهاب (انظر البلعمة الخلوية ) إما عن طريق التأثير المباشر على هذه الخلايا أو عن طريق تحفيز الخلايا القاتلة الطبيعية على القيام بذلك؛ د) التسبب في تقليل أنواع مختلفة من الخلايا لإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية المحفزة للالتهاب وتعبير جزيئات الالتصاق الخلوي وزيادة إنتاج مثبط الصفائح الدموية، PGI2، وموسع الأوعية الدموية، أكسيد النيتريك ؛ هـ) تثبيط إنتاج السيتوكينات المحفزة للالتهاب بواسطة الخلايا المسراقية والخلايا الليفية وأنواع الخلايا الأخرى المحفزة للالتهاب؛ و) تقليل الإحساس بالألم الناتج عن الالتهاب. [ 5 ] [ 6 ] [ 13 ] [ 15 ]

يعمل كل من LXA4 و15-epi-LXA4 أيضًا عن طريق تحفيز عوامل النسخ التي تنظم التعبير عن جينات مختلفة تنظم الالتهاب. يحفز LXA4 أنواعًا مختلفة من الخلايا لتعزيز دخول Nrf2 إلى النواة، وبالتالي زيادة التعبير عن جينات مثل هيم أوكسيجيناز-1 (HMOX1)، مما يزيد من إنتاج أول أكسيد الكربون، وهو عامل إشارة غازي مضاد للالتهابات، وجينات أخرى تشارك في تخليق الجلوتاثيون ، وهو منتج يعادل الإجهاد التأكسدي وتلف الأنسجة الناجم عن المؤكسدات. [ 17 ] [ 18 ] تعمل النظائر التركيبية المقاومة للأيض لكل من LXB4 و15- epi-LXA4 على تثبيط تكوين بيروكسينيتريت (ONOO− ) لتخفيف تحفيز عوامل النسخ NFκB و AP-1 عن طريق تقليل تراكمها في نواة العدلات والوحيدات والخلايا اللمفاوية. يزيد كل من NFκB و AP-1 من التعبير عن الجينات المحفزة للالتهاب. كما يحفز هذان البروتينان LXB تنشيط بروتينات مثبطات إشارات السيتوكينات (انظر بروتينات SOCS )، والتي بدورها تثبط تنشيط عوامل النسخ STAT التي تزيد من تنظيم العديد من الجينات المنتجة للمواد المحفزة للالتهاب. [ 7 ]

يُعد كل من LXA4 و15- epi-LXA4 من مضادات مستقبلات الليكوترين السيستئينيلية 1 عالية الألفة، والتي تعمل الليكوترينات (LT) LTC4 وLTD4 وLTE4 كمحفزات لها . أي أن الليكوترينات الثلاثة ترتبط بمستقبلات الليكوترين السيستئينيلية 1 ، وبالتالي تحفز انقباض العضلات الملساء، وجذب الحمضات، وإفراز الغدد المخاطية، والعديد من الاستجابات التحسسية الأخرى في خلايا الرئة والجلد والأنسجة الأخرى. [ 4 ] [ 19 ] (يبلغ تطابق تسلسل الأحماض الأمينية بين CysLT1 وATX/FPR2 نسبة 47%. [ 19 ] ) قد تُسهم قدرة هذه الليكوترينات على تثبيط عمل الليكوترينات الثلاثة في قدرتها على علاج التفاعلات التحسسية. على سبيل المثال، يُرخي LXA4 انقباض العضلات الملساء الناتج عن الليكوترينات السيستئينيلية في اختبار جيب خد الهامستر، كما أن نظير 15-epi- LXAA4 المقاوم للأيض يثبط بقوة فرط حساسية مجرى الهواء والالتهاب الناجم عن مسببات الحساسية في نموذج فأر. [ 4 ] [ 19 ] [ 20 ]

عند التركيزات العالية (>30 نانومول/لتر)، يرتبط LXA4 بمستقبل الأريل هيدروكربون AHR ؛ وبعد هذا الارتباط، يدخل AHR إلى النواة، حيث يرتبط بناقل AhR النووي (ARNT). يرتبط معقد AHR/ARNT بعناصر الاستجابة للمواد الغريبة لتنشيط نسخ الجينات، ومعظمها يشارك بشكل أساسي في استقلاب المواد الغريبة . تشمل هذه الجينات SOCS2 (أي مثبط إشارات السيتوكين 2)، و CYP1A1 ، و CYP1A2 ، و CYP1B1 ، والوحدة الفرعية Ya من ناقل الجلوتاثيون S ، ومختزل الكينون، وناقل UDP-جلوكورونوسيل ، وعضو A1 من عائلة نازعة هيدروجين الألدهيد 3. وقد تم إثبات نشاط LXA4 هذا فقط في خلايا الفئران . [ 21 ] [ 22 ]

يرتبط LXA4 بمستقبلات الإستروجين ألفا وينشطها ، بقيمة IC50 تبلغ 46 نانومتر. وقد ثبت أن LXA4 و ATLa ينشطان الاستجابات الجينية والوظيفية (الفوسفاتاز القلوي والتكاثر) عبر مستقبلات الإستروجين ألفا في خلايا بطانة الرحم البشرية في المختبر وفي أنسجة رحم الفئران في الجسم الحي . ومن المثير للاهتمام أن LXA4 أظهر أيضًا فعالية مضادة للإستروجين، حيث خفف بشكل ملحوظ من النشاط المحفز بالإستروجين. في نموذج فأري لداء بطانة الرحم المهاجرة، أدت تراكيز ATLa ذات الصلة الفيزيولوجية إلى انخفاض في حجم الآفة وأثرت على إنتاج الوسائط الالتهابية. كما تأثرت الجزيئات المنظمة عبر مستقبلات الإستروجين ألفا، مما يشير إلى أن ليبوكسين A4 ونظائره ، التي تثبط مسارات التكاثر والالتهاب، يمكن اعتبارها علاجات محتملة. [ 23 ] [ 24 ]

لم تُحدد تأثيرات LXB4 و15- epi-LXB4 بدقة كافية مقارنةً بنظائرها LXA4 . ولا تزال آلية تحفيزها للخلايا المستهدفة (مثل المستقبلات) غير معروفة. وقد أظهرت الدراسات أن أحد هذين النظيرين أو كليهما يثبط استقطاب العدلات إلى مواقع الالتهاب، ويثبط سمية الخلايا القاتلة الطبيعية ، ويحفز استقطاب الخلايا الوحيدة إلى مواقع الالتهاب، ويعزز عملية البلعمة في البلاعم، ويخفف من الإحساس بالألم الالتهابي لدى القوارض. [ 5 ] [ 6 ] [ 25 ]

دراسات النماذج الحيوانية

التهاب غير معدي

أظهرت دراسات أجريت على نماذج الفئران والجرذان أن واحدًا أو أكثر من الليبوكسينات أو نظائرها يثبط أو يحد من شدة العديد من الأمراض الالتهابية والحساسية، أو يزيد من فرص البقاء على قيد الحياة. وتشمل هذه الدراسات نماذج من الانتباذ البطاني الرحمي المُستحث تجريبيًا ، [ 26 ] والتهاب القولون ، والتهاب الصفاق ، والتهاب البنكرياس ، والتهاب الكلى والتهاب كبيبات الكلى ، والربو الرئوي، وإصابة الرئة الناتجة عن الحموضة، والتليف الكيسي ، والتهاب الجنبة ، والتهاب الدماغ، والمكون الالتهابي لمرض الزهايمر ، وإصابات نقص التروية وإعادة التروية الوعائية في مختلف الأعضاء بما في ذلك القلب والأطراف الخلفية، ورفض زراعة القلب والكلى ونخاع العظم ، والتهاب المفاصل ، والتهاب الجلد ، والتهاب دواعم السن ، والتهاب القرنية ، والألم الناتج عن الالتهاب، وفرط التألم ، [ 5 ] [ 7 ] وداء السكري / أمراض القلب والأوعية الدموية . [ 27 ]

تتمتع الليبوكسينات بتأثيرات وقائية في النماذج الحيوانية للالتهاب الناجم عن العدوى:

مع ذلك، أظهرت الليبوكسينات أيضًا آثارًا ضارة في هذه النماذج: فقد أظهرت العدوى الهوائية ببكتيريا السل المتفطرة في الفئران المعدلة وراثيًا التي تعاني من خلل في ALOX5، والذي يساهم في تخليق الليبوكسينات، التهابًا أقل حدة بكثير ونسبة بقاء أفضل من فئران التحكم؛ [ 29 ] كما أن معالجة الفئران المعدلة وراثيًا بالليبوكسين A4 عن طريق الفم عكست التأثير الوقائي لحذف ALOX5. [ 29 ]

الدراسات البشرية

الدراسات ما قبل السريرية

تم الكشف عن وجود الليبوكسينات (LXs) والليبوكسينات المشتقة منها (epi-LXs) في أنسجة بشرية مختلفة تخضع لمجموعة واسعة من التفاعلات الالتهابية، والتفاعلات التحسسية، وغيرها من الحالات، مثل وجودها في دم المرضى الذين يخضعون لعملية رأب الأوعية التاجية أو التمارين الرياضية الشاقة. [ 5 ] [ 6 ] [ 25 ] يثبط الليبوكسين A4 (LXA4) تأثير الليكوترين C4 (LTC4) المسبب لانقباض الشعب الهوائية، ويرخي الشعب الهوائية المنقبضة مسبقًا لدى مرضى الربو. [ 4 ]

يُسبب فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي (KSHV) التحول الخبيث للخلايا البشرية، وهو المسؤول عن ساركوما كابوزي وسرطان الغدد الليمفاوية الانصبابي الأولي ، وهما نوعان من السرطان يصيبان بشكل خاص الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. وقد توصلت الدراسات التي أُجريت على خلايا ساركوما كابوزي وسرطان الغدد الليمفاوية الانصبابي الأولي لدى البشر إلى ما يلي:

  • يعزز فيروس KSHV إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، والليبوكسيجيناز، والسيكلوأكسيجيناز، ومستقلبات الفئتين الأخيرتين من الإنزيمات، بينما يثبط إنتاج عوامل الإشارة المضادة للالتهابات مثل LXA 4 ، على ما يبدو كاستراتيجية لتعزيز كمونه وقدرته على التحول الخبيث؛
  • تُظهر خلايا ساركوما كابوزي وخلايا اللمفوما الانصبابية الأولية مستقبل ALX/FPR؛ و
  • إن معالجة الخلايا الأخيرة باستخدام LXA 4 أو 15-epi-LXA 4 تعكس هذا النمط المؤيد للورم الخبيث لإشارات الالتهاب عن طريق آلية تعتمد على ALX/FPR.

تشير هذه الدراسات إلى ضرورة اختبار المركبين LX أو نظائرهما لإمكانية استخدامهما في علاج هذين النوعين من الأورام الخبيثة. [ 7 ] [ 30 ]

الدراسات السريرية

في تجربة عشوائية مضبوطة ، أدى التطبيق الموضعي لـ 15-epi-LXA 4 أو نظير مستقر نسبياً لـ LXB 4 ، وهو 15 R/S -methyl-LXB 4 ، إلى تقليل شدة الإكزيما في دراسة أجريت على 60 رضيعاً. [ 31 ] [ 32 ]

اعتبارًا من عام 2015، كان دواء BLXA 4 ، وهو نظير للليبكسين، يخضع لتجربة سريرية من المرحلة الأولى لعلاج التهاب اللثة الفموي . [ 7 ] [ 33 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ سرحان سي إن، هامبرغ إم، صامويلسون بي (1984). "ثلاثي هيدروكسي تيتراين: سلسلة جديدة من المركبات المتكونة من حمض الأراكيدونيك في كريات الدم البيضاء البشرية". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 118 (3): 943-949 . doi : 10.1016/0006-291x(84)91486-4 . PMID 6422933 . 
  2. ↑ كو كيو، شوان دبليو، فان جي إتش (2015). " أدوار الريزولفين في حل الالتهاب الحاد". بيولوجيا الخلية الدولية . 39 (1): 3-22 . doi : 10.1002/cbin.10345 . PMID 25052386. S2CID 10160642 .  
  3. ↑ ويلاندت، ك. هـ. (2016). "مستقلبات ووسائط حمض الدوكوسابنتاينويك - العالم الجديد لأدوية وسائط الدهون باختصار". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 785 : 108-115 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.11.002 . PMID 26546723 . 
  4. 1 2 3 4 5 6 ليفي، ب. د. (2005). "الليبوكسينات ونظائرها في الربو". البروستاجلاندينات، والليكوترينات، والأحماض الدهنية الأساسية . 73 ( 3-4 ): 231-237 . doi : 10.1016/j.plefa.2005.05.010 . PMID 16046112 . 
  5. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ رومانو م، سيانسي إي، سيميلي ف، ريكيوتي أ (٢٠١٥). "الليبوكسينات والليبوكسينات المحفزة بالأسبرين في حل الالتهاب". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . ٧٦٠ : ٤٩-٦٣ . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.03.083 . PMID 25895638 . 
  6. 1 2 3 4 5 6 7 ماركوورث جيه إف، ماديباتي كيه آر، كاميرون-سميث دي (2016). "الأدوار الناشئة للوسائط الدهنية المحفزة للشفاء في الاستجابات المناعية والتكيفية لإصابة العضلات الناتجة عن التمرين". مراجعة علم المناعة الرياضية . 22 : 110-34 . PMID 26853678 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 تشاندراسيكاران، جيه إيه، وشارما-واليا، إن (2015). "الليبوكسينات: طريقة الطبيعة لحل الالتهاب" . مجلة أبحاث الالتهاب . 8 : 181-192 . doi : 10.2147/JIR.S90380 . PMC 4598198. PMID 26457057 .  
  8. ↑ ماكماهون، بلايثين وجودسون، كاثرين (2004). "الليبوكسينات: منظمات داخلية للالتهاب" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الكلى . 286 (2): F189-201. doi : 10.1152/ajprenal.00224.2003 . PMID 14707005. مؤرشف من الأصل في 25 يناير 2010. تم الاطلاع عليه في 7 فبراير 2006 . مقال مراجعة مدعو.
  9. ↑ باول، دبليو إس، تشونغ، دي، غرافيل، إس (1995). "حمض 5-أوكسو-6،8،11،14-إيكوساتيتراينويك محفز قوي لهجرة الحمضات البشرية" . مجلة علم المناعة . 154 (8): 4123-32 . doi : 10.4049/jimmunol.154.8.4123 . PMID 7706749. S2CID 35712418 .  
  10. ^ بامبلونا، فابريسيو أ. فيريرا، جوليانو. مينيزيس دي ليما، أوكتافيو؛ دوارتي، فيليبي سيلفيرا؛ بينتو، أليسون فريري؛ فورنر، ستيفانيا؛ فيلارينيو، جارديل جي؛ بيلوتشيو، لويجي؛ ووتجاك، كارستن ت. (2012/12/18). "الليبوكسين المضاد للالتهابات A4 هو مُحسِّن داخلي المنشأ لمستقبلات القنب CB1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (51): 21134– 21139. بيب كود : 2012PNAS..10921134P . دوى : 10.1073/pnas.1202906109 . ISSN 0027-8424 . PMC 3529012 . PMID 23150578 .   
  11. ↑ ماكماهون ب، ميتشل س، برادي إتش آر (2001). "الليبوكسينات: اكتشافات حول التحلل". تريندز فارماكول. ساينس . 22 (8): 391-395 . doi : 10.1016/S0165-6147(00)01771-5 . PMID 11478982 . 
  12. ↑ "شفط الدهون في تامبا، فلوريدا | شفط الدهون 360 ونحت الجسم" . www.tampaliposuction.com
  13. 1 2 3 4 5 6 7 باسل إم سي، ليفي بي دي (2016). "الوسائط المتخصصة المحفزة للشفاء: منظمات داخلية للعدوى والالتهاب" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 16 (1): 51-67 . doi : 10.1038/nri.2015.4 . PMC 5242505. PMID 26688348 .  
  14. ↑ يي آر دي، بولاي إف، وانغ جيه إم، دالغرين سي، جيرارد سي، بارمنتييه إم، سرحان سي إن، مورفي بي إم (2009). " الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري. LXXIII. تسمية عائلة مستقبلات الببتيد الفورميل (FPR)" . مراجعات دوائية . 61 (2): 119-161 . doi : 10.1124/pr.109.001578 . PMC 2745437. PMID 19498085 .  
  15. 1 2 تشيانغ ن.؛ أريتا م.؛ وسرهان س.ن. (2005). "الدائرة المضادة للالتهاب: الليبوكسين، والليبوكسينات المحفزة بالأسبرين، ومستقبلها ALX". البروستاجلاندينات، والليكوترينات، والأحماض الدهنية الأساسية . 73 ( 3-4 ): 163-177 . doi : 10.1016/j.plefa.2005.05.003 . PMID 16125378 . 
  16. ↑ لي كيو، تيان واي، وانغ زد إف، ليو إس بي، مي دبليو إل، ما إتش جيه، وو جي سي، وانغ جيه، يو جيه، وانغ واي كيو (2013). "دور الإنفلاماسوم NALP1 في النخاع الشوكي في الألم العصبي وتسكين الألم الناتج عن الأسبرين والمحفز بواسطة 15-إيبي-ليبوكسين A4". علم الأعصاب . 254 : 230-240 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2013.09.028 . PMID 24076348. S2CID 207253564 .  
  17. ↑ تشين إكس كيو، وو إس إتش، تشو واي، تانغ واي آر (2013). "إنزيم أوكسيجيناز الهيم-1 المُحفَّز بواسطة ليبوكسين A4 يحمي خلايا عضلة القلب من إصابة نقص الأكسجة/إعادة الأكسجة عبر تنشيط بروتين كيناز p38 MAPK ومركب Nrf2/ARE" . PLOS ONE . 8 (6) e67120. Bibcode : 2013PLoSO...867120C . doi : 10.1371/journal.pone.0067120 . PMC 3691153. PMID 23826208 .  
  18. ↑ وو إل، لي إتش إتش، وو كيو، مياو إس، ليو زد جيه، وو بي، يي دي واي (2015). "ينشط ليبوكسين A4 مسار Nrf2 ويخفف من تلف الخلايا في الخلايا النجمية القشرية المستزرعة المعرضة لنقص الأكسجين والجلوكوز/إعادة التروية". مجلة علم الأعصاب الجزيئي . 56 (4): 848-857 . doi : 10.1007/s12031-015-0525-6 . PMID 25702137. S2CID 14077073 .  
  19. 1 2 3 غرونرت ك، مارتينسون-نيسكانين ت، رافاسي س، تشيانغ ن، سرحان سي إن (2001). "انتقائية مستقبلات الليكوترين د4، والليكوترين ب4، والليبوكسين أ4 البشري المؤتلف مع 15-إيبي-ليكسا4 المحفز بالأسبرين وتنظيم الاستجابات الوعائية والالتهابية" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 158 (1): 3-9 . doi : 10.1016/S0002-9440(10)63937-5 . PMC 1850279. PMID 11141472 .  
  20. ^ وان كانساس، وو WF (2007). “الإيكوسانويدات في الربو”. Acta Paediatrica تايوانيكا = تايوان Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi . 48 (6): 299-304 . بميد 18437962 . 
  21. ↑ شالداخ سي إم، ريبي جيه، بييلدانيس إل إف (يونيو 1999). "ليبوكسين A4: فئة جديدة من الروابط لمستقبل Ah". الكيمياء الحيوية . 38 (23): 7594-600 . doi : 10.1021/bi982861e . PMID 10360957 . 
  22. ↑ بينيت م، جيلروي د.و. (2016). "الوسائط الدهنية في الالتهاب" (ملف PDF) . ميكروبيولوجي سبيكتروم . 4 (6): 343-366 . doi : 10.1128/microbiolspec.MCHD-0035-2016 . ISBN 978-1-55581-918-7PMID 27837747​​ 
  23. ↑ راسل ر، غوري إ، بيليغريني س، كومار ر، أختاري س، كاني ج.و. (ديسمبر 2011). "ليبوكسين أ4 مُعدِّل جديد لمستقبلات الإستروجين" . مجلة FASEB . 25 (12): 4326-37 . doi : 10.1096/fj.11-187658 . PMID 21885654. S2CID 2715055 .  
  24. ↑ شالداخ سي إم، ريبي جيه، بييلدانيس إل إف (1999). "ليبوكسين A4: فئة جديدة من الروابط لمستقبل Ah". الكيمياء الحيوية . 38 (23): 7594-600 . doi : 10.1021/bi982861e . PMID 10360957 . 
  25. 1 2 Elajami TK, Colas RA, Dalli J, Chiang N, Serhan CN, Welty FK (2016). " الوسائط الدهنية المتخصصة المحفزة للشفاء لدى مرضى الشريان التاجي وقدرتها على إعادة تشكيل الجلطة" . مجلة FASEB . 30 (8): 2792-801 . doi : 10.1096/fj.201500155R . PMC 4970606. PMID 27121596 .  
  26. ↑ كومار ر، كليرك أ.س، غوري إ، راسل ر، بيليغريني س، غوفيندر ل، ويس ج.س، غولشايان د، كاني ج.و (فبراير 2014). "يمنع ليبوكسين أ4 تطور الانتباذ البطاني الرحمي الجديد والمستقر في نموذج فأر عن طريق تثبيط إنتاج البروستاجلاندين إي2 وإشارات الإستروجين" . PLOS ONE . 9 (2): e89742، 1-14 . Bibcode : 2014PLoSO...989742K . doi : 10.1371/journal.pone.0089742 . PMC 3933674. PMID 24587003 .  
  27. ↑ فو، تينغ؛ موهان، موثوكومار؛ بوس، مادورا؛ برينان، إوين ب.؛ كيريازيس، هيلين؛ ديو، مينه؛ نويل، كاميرون ج.؛ غودسون، كاثرين؛ كوبر، مارك إي.؛ تشاو، بيشن؛ كيمب-هاربر، باربرا ك.؛ وودمان، أوين ل.؛ ريتشي، ريبيكا هـ.؛ كانثاريديس، فيليب؛ تشين، تشنغ شيو (2024-11-20). "يحسن ليبوكسين أ 4 إعادة تشكيل القلب ووظيفته في حالات خلل وظائف القلب المرتبط بداء السكري" . طب القلب والأوعية الدموية والسكري . 23 (1). doi : 10.1186/s12933-024-02501-x . ISSN 1475-2840 . PMC 11577589 . PMID 39563316 .   
  28. ↑ وو ب، ووكر ج، سبور ب، رودريغيز أ، ين ك (2015). "تأثيرات ليبوكسين A4 على التأثيرات المضادة للميكروبات للعدلات في الإنتان". البروستاجلاندينات، الليكوترينات، والأحماض الدهنية الأساسية . 94 : 55-64 . doi : 10.1016/j.plefa.2014.11.005 . PMID 25476955 . 
  29. 1 2 3 4 5 راسل سي دي، شوارز جيه (2014). "دور الوسائط الدهنية المحفزة للشفاء في الأمراض المعدية" . علم المناعة . 141 (2): 166-173 . doi : 10.1111 / imm.12206 . PMC 3904237. PMID 24400794 .  
  30. ↑ تشاندراسيكاران، جيه إيه، هوانغ، إكس إم، هوانغ، إيه، شارما-واليا، إن (2016). "تغيير البيئة الدقيقة المضادة للالتهابات للليبكسين: رؤية جديدة في إمراضية فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي" . مجلة علم الفيروسات . 90 (24): 11020-11031 . doi : 10.1128/JVI.01491-16 . PMC 5126361. PMID 27681120 .  
  31. ↑ وو إس إتش، تشين إكس كيو، ليو بي، وو إتش جيه، دونغ إل (2013). "فعالية وسلامة 15(R/S)-ميثيل-ليبوكسين أ(4) في العلاج الموضعي لأكزيما الأطفال". المجلة البريطانية للأمراض الجلدية . 168 (1): 172-178 . doi : 10.1111/j.1365-2133.2012.11177.x . PMID 22834636. S2CID 31721094 .  
  32. ↑ أسلم، إي.، ساندوفال، إل. إف.، فيلدمان، إس. آر. (2014). "ما الجديد في العلاج الموضعي لأمراض الجلد التحسسية". الرأي الحالي في الحساسية والمناعة السريرية . 14 (5): 436-450 . doi : 10.1097/ACI.0000000000000093 . PMID 25061854. S2CID 20136504 .  
  33. ↑ معهد فورسيث (29-11-2023). تجربة سريرية من المرحلة الأولى / الثانية لتقييم سلامة وفعالية غسول الفم ليبوكسين أنالوج BLXA4-ME لعلاج التهاب اللثة (تقرير). clinicaltrials.gov.