Neuromuscular-blocking drug

Neuromuscular-blocking drugs, or Neuromuscular blocking agents (NMBAs), block transmission at the neuromuscular junction,^[1] causing paralysis of the affected skeletal muscles. This is accomplished via their action on the post-synaptic acetylcholine (Nm) receptors.

In clinical use, neuromuscular block is used adjunctively to anesthesia to produce paralysis, firstly to paralyze the vocal cords, and permit endotracheal intubation,^[2] and secondly to optimize the surgical field by inhibiting spontaneous ventilation, and causing relaxation of skeletal muscles. Because the appropriate dose of neuromuscular-blocking drug may paralyze muscles required for breathing (i.e., the diaphragm), mechanical ventilation should be available to maintain adequate respiration.

This class of medications helps to reduce patient movement, breathing, or ventilator dyssynchrony and allows lower insufflation pressures during laparoscopy.^[3]^[4] It has several indications for use in the intense care unit. It can help reduce hoarseness in voice as well as injury to the vocal cord during intubation. In addition, it plays an important role in facilitating mechanical ventilation in patients with poor lung function.

Patients are still aware of pain even after full conduction block has occurred; hence, general anesthetics and/or analgesics must also be given to prevent anesthesia awareness.

Nomenclature

Neuromuscular blocking drugs are often classified into two broad classes:

Pachycurares, which are bulky molecules with nondepolarizing activity
Leptocurares, which are thin and flexible molecules that tend to have depolarizing activity.^[5]

It is also common to classify them based on their chemical structure.

Acetylcholine, suxamethonium, and decamethonium

تم تصنيع السكساميثونيوم بربط جزيئين من الأستيل كولين، ويحتوي على نفس عدد الذرات الثقيلة بين رؤوس الميثونيوم الموجودة في الديكاميثونيوم . ومثل الأستيل كولين، والسكسينيل كولين، والديكاميثونيوم، وسلاسل البولي ميثيلين الأخرى ذات الطول المناسب والتي تحتوي على رأسين من الميثونيوم، فإن رؤوسها تحتوي على رؤوس ثلاثية الميثيل أونيوم صغيرة وروابط مرنة. وتُظهر جميعها خاصية إزالة الاستقطاب.

الأمينوستيرويدات

بانكورونيوم ، وفيكورونيوم ، وروكورونيوم ، وراباكورونيوم ، وداكورونيوم ، ومالويتين ، وديهيدروشاندونيوم ، وديبيرانديوم ، وبيبيكورونيوم ، وشاندونيوم (HS-310)، و HS-342 ، ومركبات HS الأخرى، هي عوامل أمينوستيرويدية. تشترك جميعها في البنية الستيرويدية ، التي تُكسبها بنية صلبة وكثيفة. وتُصنف معظم هذه العوامل ضمن فئة العوامل غير المزيلة للاستقطاب.

مشتقات رباعي هيدرو إيزوكينولين

تندرج المركبات القائمة على جزء رباعي هيدرو إيزوكينولين ، مثل أتراكوريوم وميفاكوريوم ودوكساكوريوم، ضمن هذه الفئة. تتميز هذه المركبات بسلسلة طويلة ومرنة بين رؤوس الأونيوم ، باستثناء الرابطة المزدوجة في ميفاكوريوم . كما يندرج كل من دي-توبوكورارين وثنائي ميثيل توبوكورارين ضمن هذه الفئة. وتُصنف معظم العوامل في هذه الفئة على أنها غير مزيلة للاستقطاب.

الغالامين وفئات كيميائية أخرى

الجالامين هو إيثر ثلاثي رباعي يحتوي على ثلاث رؤوس إيثونيوم متصلة بحلقة فينيل عبر رابطة إيثرية. وقد استُخدمت العديد من المركبات الأخرى المختلفة لتأثيرها المرخي للعضلات، مثل الألكورونيوم (الألوفيرين)، والأناتروكسونيوم ، والديادونيوم ، والفازادينيوم (AH8165)، والتروبينيوم .

عملاء NMB الجدد

في السنوات الأخيرة، خُصصت أبحاث كثيرة لأنواع جديدة من مرخيات العضلات الأمونيومية الرباعية. وهي مركبات إيزوكينولينيوم ثنائية الإستر غير المتماثلة ، ومركبات ثنائي بنزيلتروبينيوم، وهي أملاح ثنائي ستروبينيوم لأحماض ثنائية مختلفة . طُوّرت هذه الفئات لإنتاج مرخيات عضلات أسرع وأقصر مفعولًا. يُؤدي كلٌ من التركيب غير المتماثل لمركبات إيزوكينولينيوم ثنائية الإستر ومجموعات البنزيل المؤكسد على ثنائي بنزيلتروبينيوم إلى عدم استقرارها، ما قد يُؤدي إلى تحللها التلقائي، وبالتالي تقصير مدة مفعولها. ^{[ 6 ]}

تصنيف

تنقسم هذه الأدوية إلى مجموعتين:

عوامل حجب الاستقطاب غير المزيلة : تشكل هذه العوامل غالبية حاصرات العصب العضلي ذات الأهمية السريرية. تعمل هذه العوامل عن طريق حجب ارتباط الأستيل كولين بمستقبلاته بشكل تنافسي، وفي بعض الحالات، فإنها تحجب أيضًا النشاط الأيوني لمستقبلات الأستيل كولين بشكل مباشر. ^{[ 7 ]}
عوامل حجب الاستقطاب : تعمل هذه العوامل عن طريق إزالة استقطاب غشاء الليف العضلي الهيكلي . هذا الاستقطاب المستمر يجعل الليف العضلي مقاومًا لمزيد من التحفيز بواسطة الأستيل كولين.

عوامل حجب غير مزيلة للاستقطاب

العامل العصبي العضلي غير المزيل للاستقطاب هو شكل من أشكال حاصرات العصب العضلي التي لا تزيل استقطاب الصفيحة النهائية الحركية . ^{[ 8 ]}

تنتمي مرخيات العضلات من نوع الأمونيوم الرباعي إلى هذه الفئة. وهي أملاح الأمونيوم الرباعية ، وتُستخدم كأدوية لإرخاء العضلات ، وخاصةً في التخدير . من الضروري منع الحركة اللاإرادية للعضلات أثناء العمليات الجراحية . تعمل مرخيات العضلات على تثبيط انتقال الإشارات العصبية إلى العضلات عن طريق حجب مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية . القاسم المشترك بينها، والضروري لفعاليتها، هو وجود مجموعات الأمونيوم الرباعية في بنيتها، وعادةً ما تكون مجموعتين. بعضها موجود في الطبيعة، والبعض الآخر جزيئات مصنعة . ^{[ 9 ]}^{[ 5 ]}

خريطة ذهنية توضح ملخصًا **للعوامل العصبية العضلية غير المزيلة للاستقطاب**

فيما يلي بعض العوامل الأكثر شيوعًا التي تعمل كمضادات تنافسية ضد الأستيل كولين في موقع مستقبلات الأستيل كولين بعد المشبكية.

يُعدّ التوبوكورارين ، الموجود في الكورار المستخلص من نبات الباريرا ( Chondrodendron tomentosum ) في أمريكا الجنوبية، النموذج الأولي لحاصرات العصب العضلي غير المزيلة للاستقطاب. يتميز ببطء بدء مفعوله (أقل من 5 دقائق) وطول مدته (30 دقيقة). تشمل آثاره الجانبية انخفاض ضغط الدم ، والذي يُعزى جزئيًا إلى تأثيره في زيادة إفراز الهيستامين ، وهو موسع للأوعية الدموية ، ^{[ 10 ]} بالإضافة إلى تأثيره في تثبيط العقد العصبية اللاإرادية . ^{[ 11 ]} ويُطرح في البول .

يحتاج هذا الدواء إلى حجب ما يقارب 70-80% من مستقبلات الأستيل كولين حتى يفشل التوصيل العصبي العضلي، وبالتالي يحدث حجب فعال. في هذه المرحلة، لا يزال من الممكن رصد جهد نهاية الصفيحة (EPP)، ولكنه يكون ضئيلاً للغاية بحيث لا يصل إلى جهد العتبة اللازم لتنشيط انقباض ألياف العضلات.

تعتمد سرعة بدء التأثير على فعالية الدواء، فكلما زادت الفعالية، بطأ بدء التأثير. يتميز روكورونيوم، بجرعة فعالة بنسبة _95% تبلغ 0.3 ملغم/كغم وريديًا، ببدء تأثير أسرع من فيكورونيوم الذي تبلغ جرعته الفعالة بنسبة _95% 0.05 ملغم/كغم. ^{[ 12 ]} تُعد المركبات الستيرويدية، مثل روكورونيوم وفيكورونيوم، أدوية متوسطة المفعول، بينما يُعد بانكورونيوم وبيبيكورونيوم أدوية طويلة المفعول. ^{[ 12 ]}

مقارنة بين عوامل حصر الإشارات العصبية العضلية غير المزيلة للاستقطاب
عامل	وقت بدء التأثير (بالثواني)	المدة (بالدقائق)	تأثيرات جانبية	الاستخدام السريري	تخزين
راباكورونيوم (رابلون)			تشنج قصبي	تم سحب المنتج بسبب خطر الإصابة بتشنج قصبي
ميفاكوريوم (ميفاكرون)	90	12–18 ^{[ 13 ]}	انخفاض ضغط الدم (بشكل مؤقت)، عن طريق إطلاق الهيستامين ^{[ 13 ]}	لم يعد يتم تصنيعه بسبب مخاوف تتعلق بالتسويق والتصنيع والتمويل	مبرد
أتراكوريوم (تراكريوم)	90	30 دقيقة أو أقل ^{[ 13 ]}	انخفاض ضغط الدم ، بشكل عابر، ^{[ 13 ]} عن طريق إطلاق الهيستامين مستقلب سام يسمى لودانوزين ، يتراكم بشكل أكبر لدى الأفراد المصابين بالفشل الكلوي	على نطاق واسع ^{[ 13 ]}	مبرد
دوكساكوريوم (نيوروماكس)		طويل ^{[ 13 ]}	انخفاض ضغط الدم ، بشكل عابر، ^{[ 13 ]} عن طريق إطلاق الهيستامين مستقلب ضار يُسمى لودانوزين (يخفض عتبة النوبات)؛ يتراكم بشكل أكبر لدى الأفراد المصابين بالفشل الكلوي
سيساتراكوريوم (نيمبكس)	90	60–80	لا يسبب إطلاق الهيستامين		مبرد
فيكورونيوم (نوركورون)	60	30–40 ^{[ 13 ]}	قد يتسبب عدد قليل منها ^{[ 13 ]} في شلل مطول ^{[ 13 ]} ويعزز الحصار المسكاريني	على نطاق واسع ^{[ 13 ]}	غير مبرد
روكورونيوم (زيمورون)	75	45–70	قد يعزز الحصار المسكاريني		غير مبرد
بانكورونيوم (بافولون)	90	180 أو أكثر	تسرع القلب (طفيف) ^{[ 13 ]} (لا يوجد انخفاض في ضغط الدم) ^{[ 13 ]}	على نطاق واسع ^{[ 13 ]}	غير مبرد
توبوكورارين (جيكسين)	300 أو أكثر ^{[ 13 ]}	60–120 ^{[ 13 ]}	انخفاض ضغط الدم (عن طريق حصر العقد العصبية وإطلاق الهيستامين) ^{[ 13 ]} تضيق القصبات (عن طريق إطلاق الهيستامين) ^{[ 13 ]}	نادراً ^{[ 13 ]}
غالامين (فلاكسيديل)	300 أو أكثر ^{[ 13 ]}	60–120 ^{[ 13 ]}	تسرع القلب		غير مبرد
بيبكورونيوم	90	180 أو أكثر	تسرع القلب (طفيف) ^{[ 13 ]} (لا يوجد انخفاض في ضغط الدم) ^{[ 13 ]}		غير مبرد

مقارنة خصائص عوامل حصر الإشارات العصبية العضلية غير المزيلة للاستقطاب. ^{[ 14 ]}
دواء	موقع الإقصاء	معدل التصفية (مل/كجم/دقيقة)	الفعالية التقريبية مقارنة بالتوبوكورارين
مشتقات الإيزوكينولين
توبوكورارين	الكلى (40٪)	2.3-2.4	1
أتراكوريوم	تلقائي	5-6	1.5
سيستراكوريوم	تلقائي في الغالب	2.7	1.5
دوكساكوريوم	كلية	2.7	6
ميتوكورين	الكلى (40٪)	1.2	4
ميفاكوريوم	بلازما كيما ²	70-95	4
مشتقات الستيرويد
بانكورونيوم	الكلى (80٪)	1.7-1.8	6
بيبكورونيوم	الكلى (60٪) والكبد	2.5-3.0	6
راباكورونيوم	الكبد	6-11	0.4
روكورونيوم	الكبد (75-90%) والكلى	2.9	0.8
فيكورونيوم	الكبد (75-90%) والكلى	3-5.3	6

عند استخدام جرعات سريرية أكبر، قد يتمكن جزء من عامل الحجب من الوصول إلى مسام قناة الأيونات والتسبب في انسدادها. يؤدي ذلك إلى إضعاف النقل العصبي العضلي وتقليل تأثير مثبطات أستيل كولين إستراز (مثل نيوستيغمين ). ^{[ 14 ]} قد تحجب حاصرات قنوات الصوديوم غير المزيلة للاستقطاب أيضًا قنوات الصوديوم قبل المشبكية، مما يعيق تعبئة الأستيل كولين في نهاية العصب. ^{[ 14 ]}

عوامل حجب الاستقطاب

خريطة ذهنية توضح ملخصًا **لعامل إزالة الاستقطاب العصبي العضلي**

حاصرات العصب العضلي المزيلة للاستقطاب هي نوع من حاصرات العصب العضلي التي تزيل استقطاب الصفيحة النهائية الحركية . ^{[ 15 ]} ومن أمثلتها السكسينيل كولين . تعمل حاصرات العصب العضلي المزيلة للاستقطاب عن طريق إزالة استقطاب غشاء البلازما للألياف العضلية، على غرار الأستيل كولين . إلا أن هذه الحاصرات أكثر مقاومة للتحلل بواسطة إنزيم أستيل كولين إستراز ، المسؤول عن تحطيم الأستيل كولين، وبالتالي يمكنها إزالة استقطاب الألياف العضلية بشكل أكثر استدامة. وهذا يختلف عن الأستيل كولين، الذي يتحلل بسرعة ولا يزيل استقطاب العضلة إلا بشكل مؤقت.

تتميز هذه العوامل بمرحلتين من الحصار بخصائص مختلفة بشكل ملحوظ. خلال المرحلة الأولى ( مرحلة إزالة الاستقطاب )، يتفاعل السكسينيل كولين مع مستقبلات النيكوتين لفتح القناة وإحداث إزالة استقطاب في الصفيحة النهائية ، والتي تنتشر لاحقًا إلى الأغشية المجاورة وتؤدي إلى إزالة استقطابها. ونتيجة لذلك، يحدث انقباض غير منتظم للوحدة الحركية العضلية. ^{[ 14 ]} يتسبب هذا في ارتعاشات عضلية (تشنجات عضلية) أثناء إزالة استقطاب ألياف العضلات. ثم تبقى ألياف العضلات في حالة إزالة استقطاب جزئية تؤدي إلى الاسترخاء.

يؤدي استمرار إعطاء الدواء إلى حدوث حصر من المرحلة الثانية، والذي يتشابه في سلوكه السريري مع عوامل الحصر غير المزيلة للاستقطاب. يتميز حصر المرحلة الثانية بإعادة استقطاب كاملة للغشاء، إلا أنه لا يزال هناك حصر عصبي عضلي مستمر، ولا تزال آلية حدوثه غير مفهومة تمامًا. يزداد تأثير حصر المرحلة الأولى بفعل مثبطات الكولينستراز ، حيث يؤدي ارتفاع مستويات الأستيل كولين إلى تعميق حصر المرحلة الأولى نتيجة ابتعاد جهد الغشاء عن إعادة الاستقطاب، بينما تعمل مثبطات الكولينستراز على تثبيط هذا الحصر في المرحلة الثانية. ^{[ 14 ]}

يُعد السكسينيل كولين (سكساميثونيوم) الدواء النموذجي المُثبِّط لإزالة الاستقطاب . وهو الدواء الوحيد من نوعه المُستخدم سريريًا. يتميز ببدء تأثيره السريع (خلال 30 ثانية) ولكن مدته قصيرة جدًا (5-10 دقائق) نتيجةً لتحلله بواسطة إنزيمات الكولينستراز المختلفة (مثل بوتيريل كولينستراز في الدم). يُعاني المريض من ارتعاشات عضلية نتيجةً لإزالة استقطاب ألياف الخلايا العصبية العضلية، وبعد ثوانٍ، يحدث شلل رخو . ^{[ 12 ]} كان السكسينيل كولين يُعرف سابقًا باسم ثنائي أسيتيل كولين، لأنه يتكون بنيويًا من جزيئين من الأسيتيل كولين مرتبطين بمجموعة ميثيل. يُستخدم الديكاميثونيوم أحيانًا، ولكن نادرًا، في الممارسة السريرية.

يُستخدم في عمليات التنبيب السريع.

الجرعة/بداية التأثير

جرعة وريدية 1-1.5 ملغم/كغم أو 3 إلى 5 أضعاف الجرعة الفعالة ₉₅

يحدث الشلل في غضون دقيقة إلى دقيقتين.

مدة التأثير السريري (الوقت من إعطاء الدواء إلى تعافي الارتعاش الفردي إلى 25٪ من خط الأساس) هي 7-12 دقيقة.

في حال عدم توفر منفذ وريدي، يتم إعطاء الدواء عن طريق الحقن العضلي بجرعة 3-4 ملغ/كغ. ويحدث الشلل بعد 4 دقائق.

يزيد استخدام التسريب الوريدي للسكسينيل كولين أو إعطائه بجرعات متكررة من خطر حدوث الحصار من المرحلة الثانية والشلل المطوّل. يحدث الحصار من المرحلة الثانية بعد تناول جرعات كبيرة (>4 ملغم/كغم). ويحدث ذلك عندما يعود جهد فعل غشاء ما بعد المشبك العصبي إلى مستواه الطبيعي على الرغم من وجود السكسينيل كولين، مما يؤدي إلى استمرار تنشيط مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية. ^{[ 12 ]}

مقارنة الأدوية

يكمن الاختلاف الرئيسي في عكس تأثير هذين النوعين من الأدوية التي تعمل على حصر الإشارات العصبية العضلية.

يتم عكس تأثير الحاصرات غير المزيلة للاستقطاب بواسطة أدوية مثبطات أستيل كولينستراز لأن الحاصرات غير المزيلة للاستقطاب هي مضادات تنافسية لمستقبلات الأستيل كولين، وبالتالي يمكن عكس تأثيرها عن طريق زيادة الأستيل كولين.
تتمتع حاصرات الاستقطاب بتأثيرات مشابهة لتأثيرات الأستيل كولين، لذا فإن تأثيرها يطول عند استخدامها مع مثبطات أستيل كولين إستراز. يؤدي إعطاء حاصرات الاستقطاب في البداية إلى ارتعاشات عضلية (ارتعاش مفاجئ قبل حدوث الشلل مباشرةً)، وذلك نتيجةً لإزالة استقطاب العضلة. كما يرتبط استخدام حاصرات الاستقطاب بتخفيف الألم بعد العمليات الجراحية.

يُعرف التلاشي التكززي بأنه فشل العضلات في الحفاظ على التكزز المدمج عند ترددات عالية كافية من التحفيز الكهربائي.

تؤثر الحاصرات غير المزيلة للاستقطاب على المرضى، ربما من خلال تأثيرها على المستقبلات قبل المشبكية. ^{[ 16 ]}
لا تُسبب حاصرات إزالة الاستقطاب تلاشي التكزز. مع ذلك، يحدث عرض سريري مشابه يُسمى الحصار من المرحلة الثانية مع الجرعات المتكررة من السكساميثونيوم.

يُعد هذا التباين مفيدًا تشخيصيًا في حالة التسمم بدواء غير معروف لحصر الإشارات العصبية العضلية. ^{[ 16 ]}

مقارنة بين مرخي العضلات غير المستقطب النموذجي (توبوكارين) ومرخي العضلات المستقطب (سوكسينيل كولين). ^{[ 14 ]}
	توبوكورارين	سوكسينيل كولين
	توبوكورارين	المرحلة الأولى	المرحلة الثانية
إعطاء التوبوكورارين	مادة مضافة	عدائي	معزز
إعطاء السكسينيل كولين	عدائي	مادة مضافة	معزز
تأثير النيوستيغمين	عدائي	معزز	عدائي
التأثير التحفيزي الأولي على العضلات الهيكلية	لا أحد	ارتعاشات عضلية	لا أحد
الاستجابة للمنبه التكززي	غير مستدام (يختفي)	مستدام (لا يتلاشى)	غير مستدام (يختفي)
التسهيل التالي للتكزز	نعم	لا	نعم
معدل التعافي	30-60 دقيقة	4-8 دقائق	أكثر من 20 دقيقة

علم وظائف الأعضاء عند الوصلة العصبية العضلية

تُؤثر عوامل حصر الإشارات العصبية العضلية عن طريق تعديل نقل الإشارات في العضلات الهيكلية. بعبارة أخرى، جهد الفعل هو إزالة استقطاب غشاء العصبون نتيجة لتغير في جهد الغشاء يتجاوز جهد العتبة ، مما يؤدي إلى توليد نبضة كهربائية. تنتقل هذه النبضة الكهربائية على طول محور العصبون قبل المشبكي لتتشابك مع العضلة عند الوصلة العصبية العضلية، مُسببةً انقباض العضلة. ^{[ 17 ]}

عندما يصل جهد الفعل إلى نهاية المحور العصبي، فإنه يحفز فتح قنوات أيونات الكالسيوم ، مما يؤدي إلى تدفق أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ . يحفز ^{الكالسيوم} إطلاق الناقل العصبي في الحويصلات الحاملة للناقل العصبي عن طريق الإخراج الخلوي (حيث تندمج الحويصلة مع الغشاء قبل المشبكي). ^{[ 17 ]}

يرتبط الناقل العصبي، أستيل كولين (ACh)، بمستقبلات النيكوتين الموجودة على الصفيحة النهائية الحركية، وهي منطقة متخصصة في الغشاء بعد المشبكي للألياف العضلية. يؤدي هذا الارتباط إلى فتح قنوات مستقبلات النيكوتين، مما يسمح بتدفق أيونات الصوديوم (Na ⁺⁾ إلى داخل الألياف العضلية. ^{[ 17 ]}

يتم تحلل 50% من الأستيل كولين المُفرز بواسطة إنزيم أستيل كولين إستراز (AChE)، ويرتبط المتبقي بمستقبلات النيكوتين على الصفيحة النهائية الحركية. وعندما يتحلل الأستيل كولين بواسطة إنزيم أستيل كولين إستراز، تتوقف المستقبلات عن التحفيز، ولا يمكن إزالة استقطاب العضلة. ^{[ 17 ]}

إذا دخلت كمية كافية من أيونات الصوديوم (Na ⁺⁾ إلى ألياف العضلات، فإنها تُسبب ارتفاعًا في جهد الغشاء من جهد الراحة البالغ -95 ملي فولت إلى -50 ملي فولت (أعلى من جهد العتبة -55 ملي فولت)، مما يؤدي إلى انتشار جهد الفعل في جميع أنحاء الليف. ينتقل هذا الجهد على طول سطح غشاء الليف العضلي ( الساركوليما ) . الساركوليما غشاء قابل للاستثارة يُحيط بالبنى الانقباضية المعروفة باسم اللييفات العضلية ، والتي تقع في عمق ألياف العضلات. ولكي يصل جهد الفعل إلى اللييفات العضلية، فإنه ينتقل عبر الأنابيب المستعرضة (الأنابيب T) التي تربط الساركوليما بمركز الليف. ^{[ 17 ]}

وفي وقت لاحق، يصل جهد الفعل إلى الشبكة الساركوبلازمية التي تخزن أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ اللازمة لانقباض العضلات، مما يؤدي إلى إطلاق أيونات الكالسيوم (Ca2 ^{+) من الشبكة الساركوبلازمية.}^{[ 17 ]}

آلية العمل

ترتبط مرخيات العضلات الرباعية بمستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية ، وتثبط أو تعيق ارتباط الأستيل كولين بالمستقبل وتأثيره عليه . يحتوي كل مستقبل أستيل كولين على موقعين استقباليين، ويتطلب تنشيطه الارتباط بكليهما. يقع كل موقع استقبالي في إحدى وحدتي ألفا الفرعيتين للمستقبل. يحتوي كل موقع استقبالي على موقعين فرعيين: موقع أنيوني يرتبط برأس الأمونيوم الكاتيوني ، وموقع يرتبط بالعامل المُثبِّط عبر تكوين رابطة هيدروجينية . ^[⁵^]

العوامل غير المزيلة للاستقطاب: يؤدي انخفاض ارتباط الأستيل كولين إلى انخفاض تأثيره، وبالتالي يقل احتمال انتقال الإشارات العصبية إلى العضلة . من المتعارف عليه أن العوامل غير المزيلة للاستقطاب تعمل كمثبطات تنافسية قابلة للعكس ، أي أنها ترتبط بالمستقبلات كمضادات ، مما يقلل من عدد المستقبلات المتاحة لارتباط الأستيل كولين. ^{[ 5 ]}^{[ 18 ]}

تُحدث عوامل إزالة الاستقطاب تأثيرها المُثبِّط عن طريق الارتباط بمستقبلات الأستيل كولين وتنشيطها، مما يُسبب في البداية انقباضًا عضليًا، ثم شللًا. ترتبط هذه العوامل بالمستقبلات وتُسبب إزالة الاستقطاب عن طريق فتح قنوات، تمامًا كما يفعل الأستيل كولين. يُؤدي هذا إلى تنبيه مُتكرر يدوم لفترة أطول من التنبيه الطبيعي للأستيل كولين، ويُعزى ذلك على الأرجح إلى مقاومة عوامل إزالة الاستقطاب لإنزيم أستيل كولين إستراز . يُحافظ الاستقطاب المُستمر وتنشيط المستقبلات على مقاومة الصفيحة النهائية للتنشيط بواسطة الأستيل كولين. لذلك، لا يُمكن لانتقال الإشارات العصبية الطبيعي إلى العضلة أن يُسبب انقباضها لأن الصفيحة النهائية تكون مُستقطبة، وبالتالي تُصاب العضلة بالشلل. ^{[ 5 ]}^{[ 18 ]}

الارتباط بمستقبلات النيكوتين : تحتاج الجزيئات الأقصر، مثل الأستيل كولين، إلى جزيئين لتنشيط المستقبل، جزيء واحد في كل موقع استقبال. أما نظائر الديكاميثونيوم، التي تفضل التكوينات الخطية (حالة الطاقة الأدنى)، فترتبط عادةً بموقعي الاستقبال بجزيء واحد (ارتباط بين الموقعين). بينما يجب أن تنحني النظائر الأطول عند ارتباطها بمواقع الاستقبال.

عادةً ما تؤدي الطاقة الأكبر التي يحتاجها الجزيء للانحناء والتكيف إلى انخفاض فعاليته. ^{[ 19 ]}

العلاقة بين العمل الهيكلي والتشكيلي

تُعدّ دراسة البنية الفراغية للأدوية المُثبِّطة للعضلات حديثة نسبيًا وما زالت قيد التطوير. لا تُحدِّد دراسات العلاقة بين البنية والنشاط التقليدية العوامل البيئية المؤثرة على الجزيئات. تفترض عمليات البحث عن البنية الفراغية باستخدام الحاسوب أن الجزيئات موجودة في فراغ ، وهو ما لا ينطبق على الجسم الحي . تأخذ نماذج الذوبان في الحسبان تأثير المذيب على بنية الجزيء. مع ذلك، لا يُمكن لأي نظام ذوبان أن يُحاكي تأثير التركيب السائل المُعقَّد للجسم. ^{[ 20 ]}

إن تصنيف مرخيات العضلات إلى صلبة وغير صلبة هو تصنيف نوعي في أحسن الأحوال. قد توفر الطاقة اللازمة للتغيرات التركيبية صورةً أكثر دقةً وكمية. فالطاقة اللازمة لتقليل المسافة بين رأس الأونيوم في سلاسل مرخيات العضلات الأطول قد تُحدد كميًا قدرتها على الانحناء والتكيف مع مواقعها المستقبلة. ^{[ 19 ]} باستخدام الحواسيب، يُمكن حساب أدنى حالة طاقة للمُتشكل، وبالتالي الأكثر شيوعًا والأفضل تمثيلًا للجزيء. تُعرف هذه الحالة بالحد الأدنى العالمي. يُمكن اكتشاف الحد الأدنى العالمي لبعض الجزيئات البسيطة بسهولة تامة وبيقين. فمثلًا، بالنسبة للديكاميثونيوم، يُعد المُتشكل الخطي بوضوح أدنى حالة طاقة. من ناحية أخرى، تحتوي بعض الجزيئات على العديد من الروابط القابلة للدوران، ولا يُمكن إلا تقريب الحد الأدنى العالمي لها. ^{[ 20 ]}

طول الجزيء وصلابته

يجب أن تتلاءم عوامل حصر الإشارات العصبية العضلية مع حيزٍ يقارب 2 نانومتر، وهو ما يُشابه الطول الجزيئي للديكاميثونيوم. ^{[ 19 ]} قد ترتبط بعض جزيئات مشتقات الديكاميثونيوم بموقع استقبال واحد فقط. تتمتع الجزيئات المرنة بفرصة أكبر للارتباط بمواقع الاستقبال. مع ذلك، قد لا يكون الشكل الأكثر شيوعًا هو الأنسب. في الواقع، تُعد الجزيئات شديدة المرونة مثبطات عصبية عضلية ضعيفة ذات منحنيات استجابة جرعة مسطحة. من ناحية أخرى، تميل الجزيئات الصلبة أو الجامدة إلى الارتباط جيدًا أو عدم الارتباط على الإطلاق. إذا كان الشكل ذو الطاقة الأدنى هو الأنسب، فإن المركب يتمتع بفعالية عالية نظرًا لوجود تركيز كبير من الجزيئات القريبة من هذا الشكل. يمكن أن تكون الجزيئات رقيقة ولكنها صلبة. ^{[ 20 ]} على سبيل المثال، يحتاج الديكاميثونيوم إلى طاقة عالية نسبيًا لتغيير المسافة بين ذرتي النيتروجين . ^[¹⁹^]

بشكل عام، تُساهم صلابة الجزيئات في الفعالية، بينما يؤثر الحجم على ما إذا كان مُرخي العضلات يُظهر تأثيرًا استقطابيًا أو مُزيلًا للاستقطاب . ^{[ 6 ]} يجب أن تكون الكاتيونات قادرة على التدفق عبر الأنبوب الغشائي لقناة الأيونات لإزالة استقطاب الصفيحة النهائية. ^{[ 20 ]} قد تكون الجزيئات الصغيرة صلبة وفعالة، لكنها غير قادرة على شغل أو حجب المنطقة بين مواقع الاستقبال. ^{[ 6 ]} من ناحية أخرى، قد ترتبط الجزيئات الكبيرة بكلا موقعي الاستقبال وتعيق الكاتيونات المُزيلة للاستقطاب بغض النظر عما إذا كانت قناة الأيونات مفتوحة أم مغلقة في الأسفل. يُعزز وجود سطح مُحب للدهون مُوجه نحو المشبك العصبي هذا التأثير عن طريق صد الكاتيونات. تختلف أهمية هذا التأثير بين مُرخيات العضلات المختلفة، ويُعد تصنيف الحجب المُزيل للاستقطاب من الحجب غير المُزيل للاستقطاب مسألة مُعقدة. عادةً ما تكون رؤوس الأونيوم صغيرة، وعادةً ما تُحافظ السلاسل التي تربط الرؤوس على مسافة NN عند 10 ذرات نيتروجين أو أكسجين. مع الأخذ في الاعتبار المسافة، يمكن أن يختلف هيكل السلسلة (رابطة مزدوجة، سيكلوهكسيل، بنزيل، إلخ) ^{[ 20 ]}

يحتوي السكسينيل كولين على مسافة عشر ذرات بين ذرات النيتروجين ، مثل الديكاميثونيوم. ومع ذلك، فقد ذُكر أنه يتطلب جزيئين، كما هو الحال مع الأسيتيل كولين، لفتح قناة أيونية نيكوتينية واحدة . التفسير البنيوي لذلك هو أن كل جزء من الأسيتيل كولين في السكسينيل كولين يُفضل الحالة الملتوية (المنحنية، سيس). يكون التجاذب بين ذرات النيتروجين والأكسجين أكبر من التنافر بين رؤوس الأونيوم. في هذه الحالة الأكثر شيوعًا، تكون المسافة بين ذرات النيتروجين أقصر من المسافة المثلى البالغة عشر ذرات كربون، وهي أقصر من أن تشغل كلا الموقعين المستقبلين. هذا التشابه بين السكسينيل كولين والأسيتيل كولين يُفسر أيضًا آثاره الجانبية الشبيهة بالأسيتيل كولين. ^{[ 20 ]} عند مقارنة الأطوال الجزيئية، نجد أن الباتشيكورار ثنائي ميثيل توبوكورارين و د-توبوكورارين كلاهما صلبان للغاية ويبلغ طولهما الإجمالي حوالي 1.8 نانومتر. يبلغ طول البانكورونيوم والفيكورونيوم 1.9 نانومتر، بينما يبلغ طول البيبيكورونيوم 2.1 نانومتر. وتتناسب فعالية هذه المركبات طرديًا مع طولها. وبالمثل، تفضل الليبتوكورارات طولًا مشابهًا. يُعد الديكاميثونيوم، الذي يبلغ طوله 2 نانومتر، الأقوى في فئته، بينما يُعتبر C11 أطول قليلًا من اللازم. أما الغالامين، فرغم صغر حجمه وصلابته، إلا أنه الأقوى في فئته، ويبلغ طوله 1.9 نانومتر. ^[⁶^]^[¹⁹^] بناءً على هذه المعلومات، يمكن استنتاج أن الطول الأمثل لعوامل حصر الإشارات العصبية العضلية، سواءً كانت مزيلة للاستقطاب أم لا، يجب أن يتراوح بين 2 و2.1 نانومتر. ^[²⁰^]

يصعب تحديد نسبة الالتصاق بين المجموعات الوظيفية (CAR) لمركبات رباعي هيدرو إيزوكينولين ثنائية الرباعية طويلة السلسلة، مثل أتراكوريوم، وسيساتراكوريوم، وميفاكوريوم، ودوكساكوريوم، نظرًا لكبر حجم رؤوس الأونيوم فيها وكثرة الروابط والمجموعات القابلة للدوران . يجب أن تتبع هذه المركبات نفس البنية الطوبولوجية المستقبلة ، مما يعني أنها لا تتلاءم مع مواقع الاستقبال دون انحناء. ^[¹⁹^] على سبيل المثال، يبلغ طول جزيء ميفاكوريوم 3.6 نانومتر عند فرده، وهو أقل بكثير من الطول الأمثل الذي يتراوح بين 2 و2.1 نانومتر. يتميز كل من ميفاكوريوم وأتراكوريوم ودوكساكوريوم بمسافة أكبر بين أقرب ذرة (NN) وطول جزيئي أكبر من دي-توبوكورارين حتى عند انحنائها. ولجعلها تتلاءم، تمتلك هذه المركبات روابط مرنة تتيح لرؤوس الأونيوم فيها فرصة التموضع بشكل مفيد. من المحتمل ألا ينطبق سيناريو NN المنحني هذا على لاودكسيوم وديكاميثيلين بيساتروبيوم ، اللذين يفضلان التكوين المستقيم. ^[²⁰^]

قانون بيرز ورايخ

لقد خُلص إلى أن الأستيل كولين والمركبات ذات الصلة يجب أن تكون في التكوين الملتوي (المُنحني) عند ارتباطها بمستقبلات النيكوتين. ^{[ 21 ]} أظهرت دراسات بيرز ورايش على مستقبلات الكولين في عام 1970 وجود علاقة تؤثر على ما إذا كان المركب مسكارينيًا أم نيكوتينيًا . فقد أظهرا أن المسافة من مركز ذرة النيتروجين الرباعية إلى امتداد فان دير فالس لذرة الأكسجين المقابلة (أو مستقبل رابطة هيدروجينية مكافئ ) هي عامل حاسم. إذا كانت المسافة 0.44 نانومتر، يُظهر المركب خصائص مسكارينية، وإذا كانت المسافة 0.59 نانومتر، تسود الخصائص النيكوتينية. ^{[ 22 ]}

التصميم العقلاني

لا يزال البانكورونيوم أحد مرخيات العضلات القليلة المصممة منطقيًا وعقلانيًا بناءً على بيانات العلاقة بين التركيب والتأثير. تم اختيار هيكل ستيرويدي نظرًا لحجمه وصلابته المناسبين. أُضيفت جزيئات أستيل كولين لزيادة ألفة المستقبلات. على الرغم من آثاره الجانبية غير المرغوب فيها، وبطء بدء مفعوله وسرعة التعافي منه، فقد حقق نجاحًا كبيرًا وكان آنذاك أقوى دواء عصبي عضلي متاح. يحجب البانكورونيوم وبعض عوامل حصر الإشارات العصبية العضلية الأخرى مستقبلات M2 ، وبالتالي يؤثر على العصب المبهم ، مما يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم وتسارع ضربات القلب . يرتبط هذا التأثير المثبط للمستقبلات المسكارينية بجزيء الأستيل كولين الموجود على الحلقة A في البانكورونيوم. بجعل ذرة النيتروجين في الحلقة A ذرة ثالثية، تفقد الحلقة جزيء الأستيل كولين، ويصبح المركب الناتج، الفيكورونيوم، أقل ألفة لمستقبلات المسكارين بحوالي 100 مرة مع الحفاظ على ألفته لمستقبلات النيكوتين ومدة تأثير مماثلة. لذلك، فإن الفيكورونيوم خالٍ من التأثيرات القلبية الوعائية. ^{[ 5 ]} تُظهر الحلقة D خصائص ممتازة تُؤكد صحة قاعدة بيرز ورايخ بدقة عالية. ونتيجة لذلك، يتمتع الفيكورونيوم بأعلى فعالية وخصوصية بين جميع المركبات أحادية الرباعية. ^{[ 20 ]}

الفعالية

تساهم مجموعتان وظيفيتان بشكل كبير في فعالية حاصرات العصب العضلي الأمينية الستيرويدية ، ويُفترض أنهما تُمكّنانها من الارتباط بالمستقبل في نقطتين. من المرجح أن ينجح ترتيب ثنائي رباعي على حلقتي A وD (ارتباط بين المواقع) أو جزء أستيل كولين على حلقة D (ارتباط داخل الموقع). قد يكون للمجموعة الثالثة تأثيرات متفاوتة. ^{[ 20 ]} تمنع المجموعات الرباعية والأستيل على حلقتي A وD من البيبيكورونيوم ارتباطه داخل الموقع (الارتباط بنقطتين في نفس الموقع). بدلاً من ذلك، يجب أن يرتبط بشكل ثنائي رباعي (بين المواقع). ^{[ 6 ]} تختلف هذه البنى اختلافًا كبيرًا عن الأستيل كولين والبيبيكورونيوم الحر عن الآثار الجانبية النيكوتينية أو المسكارينية المرتبطة بجزء الأستيل كولين. كما أنها تحمي الجزيء من التحلل المائي بواسطة الكولينستراز، مما يفسر طبيعة إفرازه الكلوي. تُقلل مجموعات الميثيل الأربع الموجودة على ذرات النيتروجين الرباعية من محبة الدهون في جزيء البيبيكورونيوم مقارنةً بمعظم الأمينوستيرويدات. ويؤثر هذا أيضًا على استقلاب البيبيكورونيوم من خلال مقاومة امتصاصه الكبدي واستقلابه وإفرازه الصفراوي . ويُعدّ طول الجزيء (2.1 نانومتر، وهو قريب من الطول المثالي) وصلابته من أهمّ عوامل فعالية ونقاء البيبيكورونيوم، كونه مركبًا ثنائيًا رباعيًا أحادي الكتلة. وعلى الرغم من أن المسافة بين ذرات النيتروجين (1.6 نانومتر) بعيدة عن القيمة المثالية، إلا أن رؤوس الأونيوم فيه مكشوفة بشكل جيد، وتساعد المجموعات الرباعية على تقريب رؤوس الأونيوم من المراكز الأنيونية للمستقبلات دون أي مشاكل تتعلق بالتماثل الفراغي. ^{[ 20 ]}

إضافة أكثر من رأسين من الأونيوم لا تزيد من الفعالية بشكل عام. مع أن رأس الأونيوم الثالث في الغالامين يبدو أنه يساعد في تقريب الرأسين الخارجيين من الطول الجزيئي الأمثل، إلا أنه قد يتداخل سلبًا، فيصبح الغالامين مرخيًا ضعيفًا للعضلات، كجميع المركبات الرباعية المتعددة. إن اعتبار الأسيتيل كولين مجموعة رباعية أكبر من الميثيل ومجموعة أسيل أكبر من الأسيتيل من شأنه أن يقلل من فعالية الجزيء. فذرات النيتروجين المشحونة وذرات الأكسجين الكربونيلي تبتعد عن البنى التي ترتبط بها في المواقع المستقبلة، وبالتالي تقل الفعالية. على سبيل المثال، يندفع الأكسجين الكربونيلي في الفيكورونيوم إلى الخارج ليقابل مانح الرابطة الهيدروجينية في الموقع المستقبل. وهذا يفسر أيضًا سبب انخفاض فعالية الغالامين والروكورونيوم والراباكورونيوم نسبيًا. ^{[ 20 ]} بشكل عام، يُعدّ تكوين مجموعة الميثيل الرباعية الأمثل لزيادة الفعالية، ولكن على عكس هذه القاعدة، فإن مشتقات ثلاثي ميثيل الغالامين أقل فعالية من الغالامين نفسه. ويعود السبب في ذلك إلى أن مسافة NN في الغالامين ليست مثالية. كما أن استبدال مجموعات الإيثيل بمجموعات الميثيل من شأنه أن يجعل طول الجزيء أقصر من الطول الأمثل. ويبدو أن إضافة مجموعة الميثوكسيل إلى عوامل رباعي هيدرو إيزوكينولينيوم تُحسّن من فعاليتها، إلا أن آلية هذا التحسين لا تزال غير واضحة. يُعدّ إطلاق الهيستامين من السمات الشائعة لمرخيات العضلات من فئة بنزيل إيزوكينولينيوم، وتقل هذه المشكلة عمومًا مع زيادة الفعالية وانخفاض الجرعات. وتؤدي الحاجة إلى جرعات أكبر إلى زيادة حدة هذا التأثير الجانبي. ولا تزال التفسيرات البنيوية أو التركيبية لإطلاق الهيستامين غير واضحة. ^{[ 20 ]}

الحركية الدوائية

الأيض وإزالة هوفمان

الشكل 3: رسم توضيحي بسيط لكيفية ارتباط الفيكورونيوم بمستقبلات النيكوتين. ترتبط الحلقة D الخاصة به بالمستقبل في نقطتين، بينما يصد الجانب المحب للدهون من الجزيء الكاتيونات من التدفق عبر القناة الأيونية.

يؤدي نزع مجموعة الأسيتيل من الفيكورونيوم في الموضع 3 إلى مستقلب نشط للغاية. ^{[ 23 ]} في حالة الراباكورونيوم، يكون المستقلب منزوع الأسيتيل في الموضع 3 أكثر فعالية من الراباكورونيوم نفسه. وطالما بقي جزء الأسيتيل كولين في الحلقة D دون تغيير، فإنها تحتفظ بتأثيرها المرخي للعضلات. أما الأمينوستيرويدات أحادية الرباعية الناتجة عن نزع الأسيتيل في الموضع 17، فهي عمومًا مرخيات عضلية ضعيفة. ^[²⁰^] في تطوير الأتراكوريوم، كانت الفكرة الرئيسية هي الاستفادة من تفاعل هوفمان لإزالة المرخي العضلي في الجسم الحي . عند العمل مع جزيئات من نوع ثنائي بنزيل إيزوكينولينيوم، فإن إدخال خصائص مناسبة في الجزيء، مثل مجموعة مناسبة ساحبة للإلكترونات ، من شأنه أن يؤدي إلى حدوث تفاعل هوفمان في ظروف الجسم الحي . يتحلل الأتراكوريوم، الجزيء الناتج ، تلقائيًا في الجسم إلى مركبات غير نشطة ، وهو مفيد بشكل خاص للمرضى الذين يعانون من الفشل الكلوي أو الكبدي . يُعدّ سيس -أتراكوريوم مشابهاً جداً للأتراكوريوم، إلا أنه أكثر فعالية وأقل ميلاً للتسبب في إطلاق الهيستامين . ^[⁵^]

العلاقات الهيكلية بوقت البدء

لا يُعرف تأثير البنية على بدء التأثير بشكلٍ كامل، باستثناء أن وقت بدء التأثير يبدو مرتبطًا عكسيًا بالفعالية. ^{[ 24 ]} بشكل عام، تكون الأمينوستيرويدات أحادية الرباعية أسرع من المركبات ثنائية الرباعية ، مما يعني أنها أقل فعالية. أحد التفسيرات المحتملة لهذا التأثير هو أن توصيل الدواء وارتباطه بالمستقبلات يتمان على نطاق زمني مختلف. تُعطى مرخيات العضلات الأضعف بجرعات أكبر، لذا يجب أن تنتشر جزيئات أكثر من الحيز المركزي إلى حيز التأثير ، وهو الحيز داخل فتحة المستقبل في الجسم. بعد وصولها إلى حيز التأثير، تعمل جميع الجزيئات بسرعة. ^{[ 25 ]} من الناحية العلاجية، تُعد هذه العلاقة غير ملائمة للغاية لأن انخفاض الفعالية، والذي غالبًا ما يعني انخفاض الخصوصية، يمكن أن يقلل من هامش الأمان، مما يزيد من احتمالية حدوث آثار جانبية . بالإضافة إلى ذلك، على الرغم من أن انخفاض الفعالية عادةً ما يُسرّع بدء التأثير ، إلا أنه لا يضمن بدءً سريعًا. على سبيل المثال، يُعد الغالامين ضعيفًا وبطيئًا. عندما يكون بدء التأثير السريع ضرورياً، فإن السكسينيل كولين أو الروكورونيوم يُفضل استخدامهما عادةً. ^{[ 20 ]}

الاستبعاد

يمكن أن يكون لمرخيات العضلات مسارات أيضية مختلفة للغاية ، ومن المهم ألا يتراكم الدواء إذا لم تكن مسارات التخلص من بعض الأدوية نشطة، على سبيل المثال في حالة الفشل الكلوي .

الاستخدام الطبي

التنبيب الرغامي

قد يُسهّل إعطاء عوامل حصر الإشارات العصبية العضلية (NMBA) أثناء التخدير عملية التنبيب الرغامي . ^{[ 12 ]} وهذا بدوره قد يقلل من حدوث بحة الصوت وإصابة مجرى الهواء بعد التنبيب. ^{[ 12 ]}

تُختار عوامل حصر الإشارات العصبية العضلية قصيرة المفعول للتنبيب الرغامي في الإجراءات القصيرة (أقل من 30 دقيقة)، ويتطلب الأمر مراقبة عصبية بعد التنبيب مباشرة. ^{[ 12 ]} تشمل الخيارات سوكسينيل كولين ، أو روكورونيوم، أو فيكورونيوم إذا كان سوغامادكس متوفرًا لعكس تأثير الحصر بسرعة. ^{[ 12 ]}

يمكن استخدام أي من حاصرات العصب العضلي قصيرة أو متوسطة المفعول للتنبيب الرغامي في الإجراءات الطويلة (≥ 30 دقيقة). ^{[ 12 ]} تشمل الخيارات سكسينيل كولين، وروكورونيوم، وفيكورونيوم، وميفاكوريوم ، وأتراكوريوم، وسيساتراكوريوم . [ ^{12 ] يعتمد} اختيار أحد هذه الحاصرات على التوافر والتكلفة وخصائص المريض التي تؤثر على استقلاب الدواء .

يمكن الحفاظ على الاسترخاء أثناء العملية حسب الحاجة بجرعة إضافية من NMBA غير المزيل للاستقطاب. ^{[ 12 ]}

من بين جميع حاصرات العصب العضلي، يوفر السكسينيل كولين ظروفًا أكثر استقرارًا وسرعةً للتنبيب، ولذلك يُعتبر الخيار المفضل للتنبيب السريع المتسلسل (RSII). ^{[ 12 ]} تشمل بدائل السكسينيل كولين في التنبيب السريع المتسلسل استخدام جرعة عالية من روكورونيوم (1.2 ملغم/كغم، أي ما يعادل 4 أضعاف الجرعة الفعالة 95%)، أو تجنب استخدام حاصرات العصب العضلي مع التنبيب باستخدام جرعة عالية من ريميفنتانيل . ^{[ 12 ]}

تسهيل العمليات الجراحية

يمكن استخدام حاصرات العصب العضلي غير المزيلة للاستقطاب لتحفيز ارتخاء العضلات، مما يُحسّن الظروف الجراحية، بما في ذلك جراحات المناظير ، والجراحة الروبوتية ، وجراحات البطن والصدر . ^[¹²^] فهي تُقلل من حركة المريض، وتوتر العضلات، والتنفس أو السعال أثناء استخدام جهاز التنفس الصناعي، وتسمح بخفض ضغط النفخ أثناء جراحة المناظير. ^[¹²^] يجب أن تُعطى حاصرات العصب العضلي بشكل فردي وفقًا لحالة كل مريض. مع ذلك، يُمكن إجراء العديد من العمليات الجراحية دون الحاجة إلى استخدام أي حاصرات للعصب العضلي، حيث يُمكن للتخدير الكافي أثناء الجراحة تحقيق العديد من الفوائد النظرية لحصار العصب العضلي. ^[¹²^]

المعايير السريرية للحصار العصبي العضلي

ED ₉₅ : جرعة عامل حصر الإشارات العصبية العضلية اللازمة لإحداث كبح بنسبة 95% لاستجابة ارتعاش العضلات (مثل عضلة مقربة الإبهام ) لدى 50% من السكان، مع تخدير متوازن
المدة السريرية: الفرق في الوقت بين وقت الحقن والوقت اللازم للتعافي بنسبة 25% من الحصار العصبي العضلي
استجابة سلسلة من أربعة (TOF) : استجابة ارتعاش العضلات المحفزة في سلاسل من أربعة عند تطبيق المحفزات في دفعة من أربعة بدلاً من محفز واحد، وانخفاض متساوٍ في الاستجابة المزيلة للاستقطاب والتلاشي مع حاصرات غير مزيلة للاستقطاب.
مؤشر التعافي من 25% إلى 75%: مؤشر لمعدل تعافي العضلات الهيكلية - وهو في الأساس الفرق الزمني بين وقت التعافي إلى 25% ووقت التعافي إلى 75% من القيمة الأساسية
_{نسبة T4} : T1 _≥ 0.7: نسبة 70% بين الارتعاش الرابع والارتعاش الأول في اختبار TOF - توفر مقياسًا لاستعادة الوظيفة العصبية العضلية
_{نسبة T4} : T1 _≥ 0.9: نسبة 90% بين الارتعاش الرابع والارتعاش الأول في اختبار TOF - توفر مقياسًا للتعافي الكامل للوظيفة العصبية العضلية

الآثار الجانبية

بما أن هذه الأدوية قد تسبب شلل الحجاب الحاجز ، فيجب أن يكون جهاز التنفس الصناعي متاحاً لتوفير التنفس.

بالإضافة إلى ذلك، قد تُظهر هذه الأدوية تأثيرات قلبية وعائية ، نظرًا لعدم انتقائيتها الكاملة لمستقبلات النيكوتين ، وبالتالي قد تؤثر على مستقبلات المسكارين . ^{[ 11 ]} في حال حجب مستقبلات النيكوتين في العقد العصبية اللاإرادية أو لب الكظر ، قد تُسبب هذه الأدوية أعراضًا لاإرادية. كما قد تُسهّل حاصرات العصب العضلي إطلاق الهيستامين ، مما يُسبب انخفاض ضغط الدم، واحمرار الوجه ، وتسارع ضربات القلب.

قد يؤدي السكسينيل كولين أيضًا إلى فرط الحرارة الخبيث في حالات نادرة لدى المرضى الذين قد يكونون عرضة للإصابة به.

قد يؤدي السكساميثونيوم، عند استخدامه لإزالة استقطاب العضلات، إلى إطلاق مؤقت لكميات كبيرة من البوتاسيوم من ألياف العضلات. وهذا يعرض المريض لخطر مضاعفات خطيرة قد تهدد حياته، مثل فرط بوتاسيوم الدم واضطراب نظم القلب . تشمل الآثار الجانبية الأخرى ألم العضلات ، وارتفاع ضغط المعدة، وارتفاع ضغط العين، وارتفاع ضغط الجمجمة، واضطراب نظم القلب ( يُعد بطء القلب النوع الأكثر شيوعًا)، وردود الفعل التحسسية . ^{[ 12 ]} ونتيجة لذلك، يُمنع استخدامه للمرضى المعرضين لفرط الحرارة الخبيث، أو الذين يعانون من حالات تلف الأعصاب ، أو الحروق الشديدة بعد 48 ساعة، أو فرط بوتاسيوم الدم الحاد.

بالنسبة لحاصرات العصب العضلي غير المزيلة للاستقطاب، باستثناء فيكورونيوم، وبيبيكورونيوم، ودوكساكوريوم، وسيساتراكوريوم، وروكورونيوم، وراباكورونيوم، فإنها تُحدث تأثيرات قلبية وعائية بدرجة معينة. ^{[ 14 ]} علاوة على ذلك، قد يُسبب توبوكورارين انخفاضًا في ضغط الدم ، بينما قد يؤدي بانكورونيوم إلى زيادة معتدلة في معدل ضربات القلب وزيادة طفيفة في النتاج القلبي مع زيادة طفيفة أو معدومة في المقاومة الوعائية الجهازية ، وهو ما يُميز حاصرات العصب العضلي غير المزيلة للاستقطاب. ^{[ 14 ]}

بعض الأدوية مثل المضادات الحيوية من فئة الأمينوغليكوزيدات والبوليميكسين وبعض الفلوروكينولونات لها أيضًا تأثير حاصر عصبي عضلي كأثر جانبي لها. ^{[ 26 ]}

التفاعلات

بعض الأدوية تعزز أو تثبط الاستجابة لحاصرات العصب العضلي، مما يتطلب تعديل الجرعة بناءً على المراقبة.

مزيج من وكالات إدارة الرعاية الصحية الوطنية

في بعض الحالات السريرية، قد يُعطى السكسينيل كولين قبل وبعد استخدام مُرخي العضلات غير المُزيل للاستقطاب، أو قد يُعطى نوعان مختلفان من مُرخي العضلات غير المُزيل للاستقطاب بالتتابع. ^{[ 12 ]} قد يؤدي الجمع بين مُرخيات العضلات المختلفة إلى درجات متفاوتة من الحصار العصبي العضلي، ويجب أن يُسترشد في إدارة الحالة باستخدام جهاز مراقبة وظائف العضلات .

يُحدث إعطاء عامل حصر عصبي عضلي غير مزيل للاستقطاب تأثيرًا معاكسًا على الحصر المزيل للاستقطاب اللاحق الناتج عن السكسينيل كولين. ^{[ 12 ]} إذا تم إعطاء عامل حصر عصبي عضلي غير مزيل للاستقطاب قبل السكسينيل كولين، فيجب زيادة جرعة السكسينيل كولين.

يعتمد إعطاء السكسينيل كولين قبل إعطاء حاصرات عصبية عضلية غير مزيلة للاستقطاب على الدواء المستخدم. وقد أظهرت الدراسات أن إعطاء السكسينيل كولين قبل حاصرات عصبية عضلية غير مزيلة للاستقطاب لا يؤثر على فعالية الميفاكوريوم أو الروكورونيوم . ^{[ 12 ]} أما بالنسبة للفيكورونيوم والسيساتراكوريوم ، فإنه يُسرّع بدء مفعولهما، ويزيد من فعاليتهما، ويُطيل مدة تأثيرهما . ^{[ 12 ]}

يؤدي الجمع بين اثنين من حاصرات العصب العضلي غير المزيلة للاستقطاب من نفس الفئة الكيميائية (مثل روكورونيوم وفيكورونيوم) إلى تأثير تراكمي، بينما يؤدي الجمع بين اثنين من حاصرات العصب العضلي غير المزيلة للاستقطاب من فئات كيميائية مختلفة (مثل روكورونيوم وسيساتراكوريوم) إلى استجابة تآزرية. ^{[ 12 ]}

مخدرات استنشاقية

تعمل مخدرات الاستنشاق على تثبيط مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية (nAChRs) وتعزيز الحصار العصبي العضلي باستخدام حاصرات العصب العضلي غير المزيلة للاستقطاب. ^{[ 12 ]} ويعتمد ذلك على نوع مخدر الاستنشاق ( ديسفلوران > سيفوفلوران > إيزوفلوران > أكسيد النيتروز )، وتركيزه، ومدة التعرض له. ^{[ 12 ]}

المضادات الحيوية

تعمل التتراسيكلين والأمينوغليكوزيدات والبوليميكسينات والكليندامايسين على تعزيز الحصار العصبي العضلي عن طريق تثبيط إطلاق الأستيل كولين أو إزالة حساسية مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية بعد المشبكية تجاه الأستيل كولين. [ ¹²^]^يحدث هذا التفاعل غالبًا أثناء الحفاظ على التخدير. ونظرًا لأن المضادات الحيوية تُعطى عادةً بعد جرعة من مرخيات العضلات العصبية، فيجب مراعاة هذا التفاعل عند إعادة إعطاء جرعة مرخيات العضلات العصبية. ^[¹²^]

أدوية مضادة للتشنجات

يُظهر المرضى الذين يتلقون علاجًا مزمنًا مقاومة نسبية لحاصرات العصب العضلي غير المزيلة للاستقطاب بسبب سرعة التخلص منها . ^{[ 12 ]}

الليثيوم

يتشابه الليثيوم بنيويًا مع كاتيونات أخرى مثل الصوديوم والبوتاسيوم والمغنيسيوم والكالسيوم، مما يؤدي إلى تنشيط قنوات البوتاسيوم التي تثبط النقل العصبي العضلي. ^{[ 12 ]} قد يُظهر المرضى الذين يتناولون الليثيوم استجابة مطولة لكل من حاصرات العصب العضلي المزيلة للاستقطاب وغير المزيلة للاستقطاب.

مضادات الاكتئاب

يُثبّط كلٌّ من سيرترالين وأميتريبتيلين إنزيم بوتيريل كولينستراز، مما يُسبّب شللاً مُطوّلاً . ^{[ 12 ]} كما يُسبّب ميفاكوريوم شللاً مُطوّلاً للمرضى الذين يتناولون سيرترالين بشكلٍ مُزمن. ^{[ 12 ]}

المخدرات الموضعية (LAs)

قد تُعزز المُخدرات الموضعية تأثيرات إزالة الاستقطاب وحاصرات العصب العضلي غير المُزيلة للاستقطاب من خلال التفاعلات قبل وبعد المشبك العصبي العضلي. ^{[ 12 ]} وقد يؤدي ذلك إلى مستويات عالية في الدم كافية لتعزيز الحصار العصبي العضلي الناجم عن حاصرات العصب العضلي. ^{[ 12 ]} يُعزز الليفوبوبيفاكايين والميبيفاكايين المُعطى فوق الجافية حاصرات العصب العضلي الأمينية الستيرويدية ويؤخران التعافي من الحصار العصبي العضلي. ^{[ 12 ]}

تقدير الأثر

تشمل طرق تقدير درجة الحصار العصبي العضلي تقييم استجابة العضلات للمنبهات من أقطاب سطحية، كما في اختبار سلسلة النبضات الأربع ، حيث تُعطى أربع منبهات متتالية بسرعة. في حالة عدم وجود حصار عصبي عضلي، تكون انقباضات العضلات الناتجة متساوية في القوة، ولكنها تتناقص تدريجيًا في حالة وجود حصار عصبي عضلي. ^{[ 27 ]} يُوصى بهذا الإجراء أثناء استخدام عوامل الحصار العصبي العضلي بالتسريب المستمر في العناية المركزة . ^{[ 28 ]}

انعكاس

يمكن عكس تأثير الأدوية غير المزيلة للاستقطاب التي تحصر الإشارات العصبية العضلية باستخدام مثبطات أستيل كولين إستراز ، مثل نيوستيغمين وإيدروفونيوم ، على سبيل المثال. يتميز إيدروفونيوم بسرعة بدء مفعوله مقارنةً بنيوستيغمين، ولكنه غير موثوق به عند استخدامه لمقاومة الحصار العصبي العضلي العميق. ^[²⁹^] تزيد مثبطات أستيل كولين إستراز من كمية الأستيل كولين في الوصلة العصبية العضلية، لذا فإن شرطًا أساسيًا لتأثيرها هو عدم اكتمال الحصار العصبي العضلي، لأنه في حال حُجبت جميع مستقبلات الأستيل كولين، فلن يكون لكمية الأستيل كولين الموجودة أي تأثير.

يُعدّ سوغامادكس دواءً حديثاً لعكس الحصار العصبي العضلي الناتج عن روكورونيوم وفيكورونيوم في التخدير العام . وهو أول عامل ربط انتقائي للمرخيات العضلية (SRBA). ^{[ 30 ]}

تاريخ

الكورار مستخلص خام من نباتات معينة في أمريكا الجنوبية من جنسي ستريكنوس وكوندروديندرون ، وقد جلبه إلى أوروبا مستكشفون مثل والتر رالي ^[³¹^]. جلب إدوارد بانكروفت ، الكيميائي والطبيب في القرن السادس عشر، عينات من الكورار الخام من أمريكا الجنوبية إلى العالم القديم. أجرى السير بنجامين برودي تجارب على تأثير الكورار عندما حقن حيوانات صغيرة به ، فوجد أن الحيوانات توقفت عن التنفس، ولكن أمكن إبقاءها على قيد الحياة بنفخ رئتيها بمنفاخ . قادت هذه الملاحظة إلى استنتاج مفاده أن الكورار يمكن أن يشل عضلات الجهاز التنفسي. كما أجرى تشارلز واترتون تجارب أخرى عام 1814 عندما حقن ثلاثة حمير بالكورار. حُقن الحمار الأول في كتفه ونفق بعد ذلك. أما الحمار الثاني، فقد وُضع عليه عاصبة على ساقه الأمامية وحُقن في موضع أبعد من العاصبة. عاش الحمار طالما كانت العاصبة في مكانها، لكنه نفق بعد إزالتها. بدا الحمار الثالث، بعد حقنه بالكورار، ميتاً، لكن تم إنعاشه باستخدام منفاخ. وقد أكدت تجربة تشارلز واترتون التأثير المشل للكورار.

كان معروفًا في القرن التاسع عشر بتأثيره المُشلّ ، ويعود ذلك جزئيًا إلى دراسات علماء مثل كلود برنارد . ^{[ 32 ]} تم عزل د-توبوكورارين، وهو قلويد أحادي رباعي، من نبات الكوندروديندرون تومينتوسوم عام 1942، وثبت أنه المكون الرئيسي في الكورار المسؤول عن إحداث التأثير المُشلّ. في ذلك الوقت، كان معروفًا أن الكورار، وبالتالي د-توبوكورارين، يعملان عند الوصلة العصبية العضلية . أدى عزل التوبوكورارين وتسويقه كدواء إنتوكوسترين إلى مزيد من الأبحاث في مجال الأدوية المُثبّطة للوصلة العصبية العضلية. اكتشف العلماء أن فعالية التوبوكورارين مرتبطة بالمسافة الفاصلة بين رأسي الأمونيوم الرباعيين . ^[⁹^]^[³³^]

تعرّف طبيب الأعصاب والتر فريمان على الكورار، واقترح على ريتشارد جيل ، وهو مريض يعاني من التصلب المتعدد ، تجربته. أحضر جيل 25 رطلاً من الكورار الخام من الإكوادور. ثم أُعطي الكورار الخام لشركة سكويب وأولاده لاستخلاص ترياق فعال للكورار. في عام 1942، عزل أوسكار وينترشتاينر وجي دي داتشر (عالمان يعملان لدى شركة سكويب وأولاده) قلويد د-توبوكورارين . وبعد ذلك بوقت قصير، طورا مستحضراً من الكورار يُسمى إنتوكوسترين .

في الوقت نفسه في مونتريال، قام هارولد راندال غريفيث وطبيبته المقيمة إينيد جونسون في مستشفى المعالجة المثلية بإعطاء الكورار لمريض شاب يخضع لعملية استئصال الزائدة الدودية . وكان هذا أول استخدام لـ NMBA كمرخي للعضلات في التخدير.

شهدت أربعينيات وخمسينيات وستينيات القرن العشرين تطورًا سريعًا للعديد من حاصرات العصب العضلي الاصطناعية. وكان الجالامين أول حاصرات العصب العضلي الاصطناعية التي استُخدمت سريريًا. وأدت الأبحاث اللاحقة إلى تطوير جزيئات مُصنّعة ذات تأثيرات مُشابهة لتأثيرات الكورار، اعتمادًا على المسافة بين مجموعات الأمونيوم الرباعية . وكان الديكاميثونيوم، وهو مركب ثنائي رباعي يحتوي على 10 ذرات كربون ، أحد هذه المركبات المُصنّعة . وبعد الأبحاث التي أُجريت على الديكاميثونيوم، طوّر العلماء السكساميثونيوم ، وهو جزيء أستيل كولين مزدوج مُرتبط من طرف الأستيل . وقد حاز اكتشاف السكساميثونيوم وتطويره على جائزة نوبل في الطب عام 1957. وأظهر السكساميثونيوم تأثيرًا حاصرًا مختلفًا، إذ تحقق تأثيره بسرعة أكبر وعزز استجابة العضلة قبل حدوث الحصار. كما عُرف أن تأثيرات التوبوكورارين قابلة للعكس بواسطة مثبطات أستيل كولين إستراز ، في حين أن تأثير الديكاميثونيوم والسكساميثونيوم غير قابل للعكس. ^[⁹^]^[⁵^]

تم عزل مركب آخر ، وهو مالويتين، وهو ستيرويد ثنائي رباعي، من نبات مالويتيا بيكويرتيانا، وأظهر نشاطًا مشابهًا لنشاط الكورار. أدى ذلك إلى إنتاج دواء بانكورونيوم الاصطناعي ، وهو ستيرويد ثنائي رباعي، ثم إلى تطوير أدوية أخرى ذات خصائص دوائية أفضل. ^{[ 9 ]}^{[ 34 ]} ساهمت الأبحاث التي أُجريت على هذه الجزيئات في تحسين فهمنا لفيزيولوجيا الخلايا العصبية والمستقبلات .

علاج قديم

تم تطوير ثلاثي يوديد الغالامين في الأصل لمنع تقلصات العضلات أثناء العمليات الجراحية. ومع ذلك، لم يعد يُسوّق في الولايات المتحدة وفقًا لكتاب إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) .

انظر أيضاً

مراجع

↑ "قاموس دورلاندز الطبي: عامل حصر عصبي عضلي" .
↑ جهرومي، بهداد، كنيزيفيتش، نيبويسا، ونيك، طبيب حاصل على درجة الدكتوراه. (2020). مراقبة الحصار العصبي العضلي لدى المرضى الذين خضعوا لتجديد شباب الوجه: تقرير حالة. مجلة A&A Practice ، 14 ، e01334. doi : 10.1213/XAA.0000000000001334
↑ جاهرمي ب، كنيزيفيتش ن ن (نوفمبر 2020). "مراقبة الحصار العصبي العضلي لدى المرضى الذين خضعوا لتجديد شباب الوجه: تقرير حالة". ممارسة A&A . 14 (13) e01334. doi : 10.1213/XAA.0000000000001334 . PMID 33148963 .
↑ بلوبنر م، فريك سي جي، شتاوبل آر بي، فيوسنر هـ، شالر إس جيه، أونتربوخنر سي، وآخرون . (مارس 2015). "الحصار العصبي العضلي يحسن الظروف الجراحية (NISCO)". التنظير الجراحي . 29 (3): 627-36 . doi : 10.1007/s00464-014-3711-7 . PMID 25125097 .
1 2 3 4 5 6 7 8 بومان، دبليو سي (يناير 2006). "الحصار العصبي العضلي" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 147 ملحق 1 (ملحق 1): S277– S286 . doi : 10.1038/sj.bjp.0706404 . PMC 1760749. PMID 16402115 .
1 2 3 4 5 لي سي (نوفمبر 2001). "بنية وتكوين وتأثير الأدوية المُرخية للعضلات" . المجلة البريطانية للتخدير . 87 (5): 755-769 . doi : 10.1093/bja/87.5.755 . PMID 11878528 .
↑ بوفلر ج، ويلهلم ر، بارناس هـ، فرانك س، دودل ج (أغسطس 1996). "فتح القناة والحجب التنافسي للشكل الجنيني لمستقبل النيكوتين في الأنابيب العضلية للفأر بواسطة (+)-توبوكورارين" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 495 (الجزء 1): 83-95 . doi : 10.1113/jphysiol.1996.sp021575 . PMC 1160726. PMID 8866353 .
↑ عوامل عصبية عضلية + غير مزيلة للاستقطاب + في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
1 2 3 4 راغافيندرا ت (يوليو 2002). "أدوية حصر الإشارات العصبية العضلية: الاكتشاف والتطوير" . مجلة الجمعية الملكية للطب . 95 (7): 363-367 . doi : 10.1177/014107680209500713 . PMC 1279945. PMID 12091515 .
↑ إينادا إي، فيلبين دي إم، ماتشاج في، موس جيه، دامبرا إم إن، روسو سي إي، وآخرون . (نوفمبر 1986). "مضادات الهيستامين وانخفاض ضغط الدم الناجم عن د-توبوكورارين لدى مرضى جراحة القلب". علم الأدوية السريرية والعلاجات . 40 (5): 575-580 . doi : 10.1038/clpt.1986.226 . PMID 2429800. S2CID 34560426 .
1 2 أوسترجارد د، إنجباك ج، فيبي-موجنسن ج (1989). "الآثار الجانبية والتفاعلات الدوائية لحاصرات العصب العضلي". علم السموم الطبية وتجارب الأدوية الضارة . 4 (5): 351-368 . doi : 10.1007/bf03259917 . PMID 2682131. S2CID 34176853 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 رينيو جيه آر، نجيب إم، برول إس. "الاستخدام السريري لعوامل حصر الإشارات العصبية العضلية في التخدير" . UpToDate . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 أبريل 2020 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 رانج، إتش بي (2003). علم الأدوية . إدنبرة: تشرشل ليفينغستون . ص 151. ISBN 978-0-443-07145-4. OCLC 51622037 .
1 2 3 4 5 6 7 8 كاتزونغ، بي جي (2011). علم الأدوية الأساسي والسريري ( الطبعة الثامنة). كتب لانج الطبية/ماكجرو هيل. الصفحات 446-461 . ISBN 978-0-07-117968-3.
↑ عوامل إزالة الاستقطاب العصبية العضلية في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
1 2 فلاور، رود، رانج، همفري ب.، ديل، مورين م.، ريتر، جيمس م. (2007). علم الأدوية لرانج وديل . إدنبرة: تشرشل ليفينغستون. ISBN 978-0-443-06911-6.
1 2 3 4 5 6 "الوصلة العصبية العضلية | التركيب، الوظيفة، الملخص، والجوانب السريرية" . الذاكرة البشرية . 26-11-2019 . تاريخ الاسترجاع: 22-04-2020 .
1 2 برونتون إل إل، لازو جيه إس، باركر كيه إل (2006). "أساسيات العلاج الدوائي لجودمان وجيلمان". نيويورك: ماكجرو هيل. ص 220-223 . ISBN 0-07-162442-2.
1 2 3 4 5 6 لي سي، جونز تي (مايو 2002). "العلاقة بين التركيب الجزيئي والنشاط لنظائر الديكاميثونيوم" . المجلة البريطانية للتخدير . 88 (5): 692-699 . doi : 10.1093/bja/88.5.692 . PMID 12067008 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 لي سي (مايو 2003). "بنية وتأثير وآلية عمل مرخيات العضلات التي تحصر الإشارات العصبية العضلية". علم الأدوية والعلاجات . 98 (2): 143-169 . doi : 10.1016/S0163-7258(03)00030-5 . PMID 12725867 .
↑ سبيفاك، سي إي، ووترز، جيه إيه، أرونستام، آر إس (يوليو 1989). "ارتباط ناهضات النيكوتين شبه الصلبة بمستقبلات النيكوتين والمسكارين". علم الأدوية الجزيئي . 36 (1): 177-184 . doi : 10.1016/S0026-895X(25)09104-7 . PMID 2747625 .
↑ بيرز، دبليو إتش، ورايش ، إي (ديسمبر 1970). "بنية ونشاط الأستيل كولين". مجلة نيتشر . 228 (5275): 917-922 . Bibcode : 1970Natur.228..917B . doi : 10.1038/228917a0 . PMID 4921376. S2CID 4177866 .
↑ كالدول، جيه إي، سينوهرادسكي، جيه، سيغريدو، في، رايت، بي إم، ماكلوغلين، سي، شارما، إم إل، وآخرون . (سبتمبر 1994). "الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية للمستقلب 3-ديسيتيل فيكورونيوم (ORG 7268) ومركبه الأصلي، فيكورونيوم، لدى متطوعين بشريين". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 270 (3): 1216-1222 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)22530-7 . PMID 7932174 .
↑ كوبمان إيه إف، كليويكا إم إم، كوبمان دي جيه، نيومان جي جي (فبراير 1999). "الفعالية المولية مؤشر على سرعة بدء الحصار العصبي العضلي لعوامل التخدير متوسطة وقصيرة وقصيرة جدًا" . التخدير . 90 (2): 425-431 . doi : 10.1097/00000542-199902000-00016 . PMID 9952148 .
↑ دوناتي ف، ميستلمان س (أكتوبر 1991). "نموذج حركي ديناميكي لشرح العلاقة بين الفعالية العالية وبطء بدء مفعول الأدوية المُرخية للعضلات". مجلة علم حركية الدواء وعلم الصيدلة الحيوية . 19 (5): 537-552 . doi : 10.1007/BF01062962 . PMID 1783991. S2CID 21373402 .
↑ باراديلس إيه جي، تريانتافيليديس سي، لوغاراس جي (1976). "نشاط حجب العصب العضلي للمضادات الحيوية من فئة الأمينوغليكوزيدات". علم الأدوية للمضادات الحيوية . ص 359-365 . doi : 10.1007/978-1-4684-3123-0_51 . ISBN 978-1-4684-3125-4.
↑ thefreedictionary.com > train-of-four المرجع: قاموس موسبي الطبي، الطبعة الثامنة.
↑ سترينج سي، فوغان إل، فرانكلين سي، جونسون جيه (نوفمبر 1997). "مقارنة بين اختبار سلسلة النبضات الأربع وأفضل تقييم سريري أثناء الشلل المستمر". المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة . 156 (5): 1556-1561 . doi : 10.1164/ajrccm.156.5.9701079 . hdl : 11380/593735 . PMID 9372675 .
↑ شورتن جي دي، علي إتش إتش، غودسوزيان إن جي (فبراير 1993). "مضادات النيوستيغمين والإيدروفونيوم للحصار العصبي العضلي المعتدل الناجم عن البانكورونيوم أو التوبوكورارين" . المجلة البريطانية للتخدير . 70 (2): 160-162 . doi : 10.1093/bja/70.2.160 . PMID 8435259 .
↑ نجيب م (مارس 2007). "سوجامادكس: علامة فارقة أخرى في علم الأدوية العصبية العضلية السريرية" . التخدير والتسكين . 104 (3): 575-581 . doi : 10.1213/01.ane.0000244594.63318.fc . PMID 17312211 .
↑ تايلور، ب. (1990). كتاب غودمان وجيلمان: الأسس الدوائية للعلاج ، الطبعة الثامنة. تحرير: أ. ج. جيلمان وآخرون. نيويورك: دار بيرغامون للنشر. ص 167. ISBN 0071052704.
^ برنارد سي (1857). "الدرس الخامس والعشرون" . دروس حول آثار المواد السامة والأدوية (باللغة الفرنسية). باريس: جي بي بيليير. ص 369 – 80.
↑ نيديرغارد، أو. أ. (أبريل 2003). "كورار: الموت الطائر" . علم الأدوية والسموم . 92 (4): 154-155 . doi : 10.1034/j.1600-0773.2003.920402.x . PMID 12753415 .
↑ ماكنزي إيه جي (يونيو 2000). " مقدمة عن البانكورونيوم والفيكورونيوم". التخدير . 55 (6): 551-556 . doi : 10.1046/j.1365-2044.2000.01423.x . PMID 10866718. S2CID 22476701 .

روابط خارجية

العوامل العصبية العضلية المثبطة في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب

[urlDorlands_Medical_Dictionary:neuromuscular_blocking_agent-1] "قاموس دورلاندز الطبي: عامل حصر عصبي عضلي" .

[2] جهرومي، بهداد، كنيزيفيتش، نيبويسا، ونيك، طبيب حاصل على درجة الدكتوراه. (2020). مراقبة الحصار العصبي العضلي لدى المرضى الذين خضعوا لتجديد شباب الوجه: تقرير حالة. مجلة A&A Practice ، 14 ، e01334. doi : 10.1213/XAA.0000000000001334

[3] جاهرمي ب، كنيزيفيتش ن ن (نوفمبر 2020). "مراقبة الحصار العصبي العضلي لدى المرضى الذين خضعوا لتجديد شباب الوجه: تقرير حالة". ممارسة A&A . 14 (13) e01334. doi : 10.1213/XAA.0000000000001334 . PMID 33148963 .

[4] بلوبنر م، فريك سي جي، شتاوبل آر بي، فيوسنر هـ، شالر إس جيه، أونتربوخنر سي، وآخرون . (مارس 2015). "الحصار العصبي العضلي يحسن الظروف الجراحية (NISCO)". التنظير الجراحي . 29 (3): 627-36 . doi : 10.1007/s00464-014-3711-7 . PMID 25125097 .

[Bowman_2006-5] 1 2 3 4 5 6 7 8 بومان، دبليو سي (يناير 2006). "الحصار العصبي العضلي" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 147 ملحق 1 (ملحق 1): S277– S286 . doi : 10.1038/sj.bjp.0706404 . PMC 1760749. PMID 16402115 .

[Lee_2001-6] 1 2 3 4 5 لي سي (نوفمبر 2001). "بنية وتكوين وتأثير الأدوية المُرخية للعضلات" . المجلة البريطانية للتخدير . 87 (5): 755-769 . doi : 10.1093/bja/87.5.755 . PMID 11878528 .

[pmid8866353-7] بوفلر ج، ويلهلم ر، بارناس هـ، فرانك س، دودل ج (أغسطس 1996). "فتح القناة والحجب التنافسي للشكل الجنيني لمستقبل النيكوتين في الأنابيب العضلية للفأر بواسطة (+)-توبوكورارين" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 495 (الجزء 1): 83-95 . doi : 10.1113/jphysiol.1996.sp021575 . PMC 1160726. PMID 8866353 .

[8] عوامل عصبية عضلية + غير مزيلة للاستقطاب + في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

[T._Raghavendra_2002-9] 1 2 3 4 راغافيندرا ت (يوليو 2002). "أدوية حصر الإشارات العصبية العضلية: الاكتشاف والتطوير" . مجلة الجمعية الملكية للطب . 95 (7): 363-367 . doi : 10.1177/014107680209500713 . PMC 1279945. PMID 12091515 .

[pmid2429800-10] إينادا إي، فيلبين دي إم، ماتشاج في، موس جيه، دامبرا إم إن، روسو سي إي، وآخرون . (نوفمبر 1986). "مضادات الهيستامين وانخفاض ضغط الدم الناجم عن د-توبوكورارين لدى مرضى جراحة القلب". علم الأدوية السريرية والعلاجات . 40 (5): 575-580 . doi : 10.1038/clpt.1986.226 . PMID 2429800. S2CID 34560426 .

[pmid2682131-11] 1 2 أوسترجارد د، إنجباك ج، فيبي-موجنسن ج (1989). "الآثار الجانبية والتفاعلات الدوائية لحاصرات العصب العضلي". علم السموم الطبية وتجارب الأدوية الضارة . 4 (5): 351-368 . doi : 10.1007/bf03259917 . PMID 2682131. S2CID 34176853 .

[Uptodate-12] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 رينيو جيه آر، نجيب إم، برول إس. "الاستخدام السريري لعوامل حصر الإشارات العصبية العضلية في التخدير" . UpToDate . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 أبريل 2020 .

[Rang151-13] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 رانج، إتش بي (2003). علم الأدوية . إدنبرة: تشرشل ليفينغستون . ص 151. ISBN 978-0-443-07145-4. OCLC 51622037 .

[book-14] 1 2 3 4 5 6 7 8 كاتزونغ، بي جي (2011). علم الأدوية الأساسي والسريري ( الطبعة الثامنة). كتب لانج الطبية/ماكجرو هيل. الصفحات 446-461 . ISBN 978-0-07-117968-3.

[15] عوامل إزالة الاستقطاب العصبية العضلية في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

[Rang&Dale6th-16] 1 2 فلاور، رود، رانج، همفري ب.، ديل، مورين م.، ريتر، جيمس م. (2007). علم الأدوية لرانج وديل . إدنبرة: تشرشل ليفينغستون. ISBN 978-0-443-06911-6.

[:0-17] 1 2 3 4 5 6 "الوصلة العصبية العضلية | التركيب، الوظيفة، الملخص، والجوانب السريرية" . الذاكرة البشرية . 26-11-2019 . تاريخ الاسترجاع: 22-04-2020 .

[L.L_Brunton,_J.S.Lazo,_K.L.Parker_2006-18] 1 2 برونتون إل إل، لازو جيه إس، باركر كيه إل (2006). "أساسيات العلاج الدوائي لجودمان وجيلمان". نيويورك: ماكجرو هيل. ص 220-223 . ISBN 0-07-162442-2.

[Lee,_C.Jones,_T.Jones_2002-19] 1 2 3 4 5 6 لي سي، جونز تي (مايو 2002). "العلاقة بين التركيب الجزيئي والنشاط لنظائر الديكاميثونيوم" . المجلة البريطانية للتخدير . 88 (5): 692-699 . doi : 10.1093/bja/88.5.692 . PMID 12067008 .

[Lee_2003-20] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 لي سي (مايو 2003). "بنية وتأثير وآلية عمل مرخيات العضلات التي تحصر الإشارات العصبية العضلية". علم الأدوية والعلاجات . 98 (2): 143-169 . doi : 10.1016/S0163-7258(03)00030-5 . PMID 12725867 .

[Spivak_1989-21] سبيفاك، سي إي، ووترز، جيه إيه، أرونستام، آر إس (يوليو 1989). "ارتباط ناهضات النيكوتين شبه الصلبة بمستقبلات النيكوتين والمسكارين". علم الأدوية الجزيئي . 36 (1): 177-184 . doi : 10.1016/S0026-895X(25)09104-7 . PMID 2747625 .

[Beers_1970-22] بيرز، دبليو إتش، ورايش ، إي (ديسمبر 1970). "بنية ونشاط الأستيل كولين". مجلة نيتشر . 228 (5275): 917-922 . Bibcode : 1970Natur.228..917B . doi : 10.1038/228917a0 . PMID 4921376. S2CID 4177866 .

[Caldwell_1994-23] كالدول، جيه إي، سينوهرادسكي، جيه، سيغريدو، في، رايت، بي إم، ماكلوغلين، سي، شارما، إم إل، وآخرون . (سبتمبر 1994). "الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية للمستقلب 3-ديسيتيل فيكورونيوم (ORG 7268) ومركبه الأصلي، فيكورونيوم، لدى متطوعين بشريين". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 270 (3): 1216-1222 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)22530-7 . PMID 7932174 .

[Kopman_1999-24] كوبمان إيه إف، كليويكا إم إم، كوبمان دي جيه، نيومان جي جي (فبراير 1999). "الفعالية المولية مؤشر على سرعة بدء الحصار العصبي العضلي لعوامل التخدير متوسطة وقصيرة وقصيرة جدًا" . التخدير . 90 (2): 425-431 . doi : 10.1097/00000542-199902000-00016 . PMID 9952148 .

[Donati_2005-25] دوناتي ف، ميستلمان س (أكتوبر 1991). "نموذج حركي ديناميكي لشرح العلاقة بين الفعالية العالية وبطء بدء مفعول الأدوية المُرخية للعضلات". مجلة علم حركية الدواء وعلم الصيدلة الحيوية . 19 (5): 537-552 . doi : 10.1007/BF01062962 . PMID 1783991. S2CID 21373402 .

[26] باراديلس إيه جي، تريانتافيليديس سي، لوغاراس جي (1976). "نشاط حجب العصب العضلي للمضادات الحيوية من فئة الأمينوغليكوزيدات". علم الأدوية للمضادات الحيوية . ص 359-365 . doi : 10.1007/978-1-4684-3123-0_51 . ISBN 978-1-4684-3125-4.

[27] thefreedictionary.com > train-of-four المرجع: قاموس موسبي الطبي، الطبعة الثامنة.

[28] سترينج سي، فوغان إل، فرانكلين سي، جونسون جيه (نوفمبر 1997). "مقارنة بين اختبار سلسلة النبضات الأربع وأفضل تقييم سريري أثناء الشلل المستمر". المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة . 156 (5): 1556-1561 . doi : 10.1164/ajrccm.156.5.9701079 . hdl : 11380/593735 . PMID 9372675 .

[29] شورتن جي دي، علي إتش إتش، غودسوزيان إن جي (فبراير 1993). "مضادات النيوستيغمين والإيدروفونيوم للحصار العصبي العضلي المعتدل الناجم عن البانكورونيوم أو التوبوكورارين" . المجلة البريطانية للتخدير . 70 (2): 160-162 . doi : 10.1093/bja/70.2.160 . PMID 8435259 .

[30] نجيب م (مارس 2007). "سوجامادكس: علامة فارقة أخرى في علم الأدوية العصبية العضلية السريرية" . التخدير والتسكين . 104 (3): 575-581 . doi : 10.1213/01.ane.0000244594.63318.fc . PMID 17312211 .

[31] تايلور، ب. (1990). كتاب غودمان وجيلمان: الأسس الدوائية للعلاج ، الطبعة الثامنة. تحرير: أ. ج. جيلمان وآخرون. نيويورك: دار بيرغامون للنشر. ص 167. ISBN 0071052704.

[32] برنارد سي (1857). "الدرس الخامس والعشرون" . دروس حول آثار المواد السامة والأدوية (باللغة الفرنسية). باريس: جي بي بيليير. ص 369 – 80.

[O.A.Nedergard_2003-33] نيديرغارد، أو. أ. (أبريل 2003). "كورار: الموت الطائر" . علم الأدوية والسموم . 92 (4): 154-155 . doi : 10.1034/j.1600-0773.2003.920402.x . PMID 12753415 .

[A._G._McKenzie_2000-34] ماكنزي إيه جي (يونيو 2000). " مقدمة عن البانكورونيوم والفيكورونيوم". التخدير . 55 (6): 551-556 . doi : 10.1046/j.1365-2044.2000.01423.x . PMID 10866718. S2CID 22476701 .

[2]

[3]

[4]

[5]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[

[ 30 ]

[

[ 32 ]

[

[ 34 ]

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗