GATA1

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ عامل الربط GATA-1 (أو GATA-1 ، ويُسمى أيضًا عامل النسخ الإريثروبويتي ) العضو المؤسس لعائلة عوامل النسخ GATA . ويُعبّر عن هذا البروتين على نطاق واسع في جميع أنواع الفقاريات. في الإنسان والفأر، يُشفّر بواسطة جيني GATA1 و Gata1 على التوالي. ويقع هذان الجينان على الكروموسوم X في كلا النوعين. [ 5 ] [ 6 ]

ينظم GATA1 التعبير الجيني (أي تكوين نواتج الجينات) لمجموعة من الجينات التي تتوسط في نمو خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية. تشمل أدواره الحاسمة في تكوين خلايا الدم الحمراء تعزيز نضوج الخلايا السلفية، مثل الأرومات الحمراء ، لتصبح خلايا دم حمراء ، وتحفيز هذه الخلايا على بناء هيكلها الخلوي وتخليق مكوناتها الحاملة للأكسجين، وهي الهيموجلوبين والهيم . يلعب GATA1 دورًا حاسمًا مماثلًا في نضوج الصفائح الدموية من الخلايا السلفية للنواة الكبيرة ، والخلايا السلفية للنواة الكبيرة ، والخلايا الناضجة للنواة الكبيرة ؛ حيث تقوم هذه الخلايا الأخيرة بإطلاق أجزاء من سيتوبلازمها محاطة بغشاء، أي الصفائح الدموية، في الدم. [ 5 ] [ 7 ]

نتيجةً للدور الحيوي الذي يلعبه بروتين GATA1 في النضج السليم لخلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية، فإن الطفرات المُعطِّلة لجين GATA1 (أي الطفرات التي تؤدي إلى انعدام إنتاج GATA1، أو انخفاض مستوياته، أو انخفاض نشاطه) تُسبب أمراض فقر الدم و/أو النزيف المرتبطة بالكروموسوم X، وذلك بسبب انخفاض تكوين ووظيفة خلايا الدم الحمراء و/أو الصفائح الدموية، على التوالي، أو، في بعض الحالات، بسبب التكاثر المرضي للخلايا الأرومية النخاعية. تشمل هذه الأمراض اضطراب التكاثر النخاعي العابر الذي يحدث في متلازمة داون، وابيضاض الدم الأروماتي النخاعي الحاد الذي يحدث في متلازمة داون ، وفقر دم دياموند-بلاكفان ، ومتلازمات فقر الدم وقلة الصفيحات الدموية المُختلطة المختلفة ، بما في ذلك اضطراب من نوع متلازمة الصفيحات الرمادية . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

يرتبط انخفاض مستويات GATA1 نتيجةً لانخفاض ترجمة mRNA الخاص بـ GATA1 إلى منتج عامل النسخ الخاص به بتعزيز تطور التليف النخاعي ، وهو مرض خبيث يتضمن استبدال خلايا نخاع العظم بنسيج ليفي وتكوين الدم خارج النخاع ، أي امتداد الخلايا المكونة لخلايا الدم إلى مواقع خارج نخاع العظم . [ 11 ] [ 12 ]

جين

يقع جين GATA1 البشري على الذراع القصير (p) للكروموسوم X عند الموضع 11.23. يبلغ طوله 7.74 كيلوبايت ، ويتكون من 6 إكسونات ، ويُشفّر بروتينًا كامل الطول، GATA1، يتألف من 414 حمضًا أمينيًا ، بالإضافة إلى بروتين أقصر، GATA1-S. يفتقر GATA1-S إلى الأحماض الأمينية الـ 83 الأولى من GATA1، وبالتالي يتكون من 331 حمضًا أمينيًا فقط. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] يُشفّر GATA1 نمطين بنيويين من أصابع الزنك ، C-ZnF وN-ZnF، موجودين في كل من بروتيني GATA1 وGATA1-S. يُعد هذان النمطان ضروريين لعمل عاملي النسخ في تنظيم الجينات. يُعد N-ZnF موقعًا شائعًا للطفرات المُسببة للأمراض. يفتقر GATA1-S إلى الأحماض الأمينية الـ 83 الأولى، وبالتالي إلى أحد نطاقي التنشيط الخاصين بـ GATA1، مما يجعله أقل نشاطًا في تنظيم الجينات بشكل ملحوظ من GATA1. [ 8 ] [ 15 ]

تشير الدراسات التي أُجريت على فئران معدلة وراثيًا ( فئران تفتقر إلى جين Gata1 ) إلى أن هذا الجين ضروري لنمو وتطور خلايا الدم وخلايا الأنسجة، وخاصة خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية ، بالإضافة إلى الخلايا الحمضية والقاعدية والخلايا البدينة والخلايا المتغصنة . تموت هذه الفئران المعدلة وراثيًا في اليوم الحادي عشر والنصف من نموها الجنيني نتيجة فقر دم حاد مصحوب بغياب خلايا الدم الحمراء، ووجود أعداد كبيرة من الخلايا السلفية المشوهة للصفائح الدموية، وانعدام الصفائح الدموية . تعكس هذه العيوب الدور الأساسي لجين Gata1 في تحفيز نمو وتجديد ونضج خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية السلفية . أظهرت الدراسات التي أجريت على فئران تم استنزاف جين Gata1 لديها خلال مرحلة البلوغ ما يلي: 1) أن Gata1 ضروري لتحفيز تكوين خلايا الدم الحمراء (أي زيادة تكوين خلايا الدم الحمراء) استجابةً للإجهاد، و 2) أن الفئران البالغة التي تعاني من نقص Gata1 تُصاب حتماً بنوع من التليف النخاعي . [ 16 ] [ 17 ]

بروتينات GATA1

في كل من GATA1 وGATA1-S، يرتبط C-ZnF (أي إصبع الزنك الطرفي C ) بمواقع تسلسل الحمض النووي الخاصة بالحمض النووي ، وهي (T/A(GATA)A/G)، على مواقع تنظيم التعبير الجيني للجينات المستهدفة، وبذلك يحفز أو يثبط التعبير عن هذه الجينات. يتفاعل N-ZnF (أي أصابع الزنك الطرفية N ) مع بروتين نووي أساسي منظم لعامل النسخ، وهو FOG1 . يعزز FOG1 بقوة أو يثبط تأثيرات عاملي النسخ على معظم الجينات المستهدفة. على غرار تعطيل جين Gata1 ، يؤدي تعطيل جين FOG1 في الفئران، Zfpm1 ، إلى فشل تام في نمو خلايا الدم الحمراء وموت الجنين بحلول اليوم 11.5. استنادًا بشكل أساسي إلى الدراسات التي أجريت على الفئران، يُقترح أن مركب GATA1-FOG1 يعزز تكوين خلايا الدم الحمراء البشرية عن طريق تجنيد والارتباط بما لا يقل عن اثنين من مركبات تنظيم التعبير الجيني، وهما مركب Mi-2/NuRD (معيد تشكيل الكروماتين ) و CTBP1 ( نازعة أسيتيل الهيستون ) وثلاثة بروتينات لتنظيم التعبير الجيني، وهي SET8 ( ناقلة ميثيل الهيستون المثبطة لـ GATA1 )، و BRG1 ( منشط النسخ )، و Mediator ( منشط النسخ المساعد ). تشمل التفاعلات الأخرى تلك التي تحدث مع: BRD3 (الذي يعيد تشكيل النيوكليوسومات في الحمض النووي )، [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] وBRD4 (الذي يرتبط ببقايا الليسين المؤستلة في الهيستون المرتبط بالحمض النووي لتنظيم إمكانية الوصول إلى الجينات)، [ 18 ] وFLI1 (عامل نسخ يمنع تمايز الخلايا الحمراء)، [ 21 ] [ 22 ] وHDAC1 ( إنزيم نازع أسيتيل الهيستون )، [ 23 ] و LMO2 ( منظم لتطور خلايا الدم الحمراء) ، [ 24 ] وZBTB16 (عامل نسخ ينظم تقدم دورة الخلية )، [ 25 ] و TAL1 (عامل نسخ) ، [26] و FOG2 (منظم لعامل النسخ)، [ 27 ] و GATA2 (إزاحة GATA2 بواسطة GATA1، أي "مفتاح GATA"، في مواقع تنظيم الجينات المحددة أمر بالغ الأهمية لتطور خلايا الدم الحمراء في الفئران، و ( على الأرجح، البشر).[17 ] [ 28 ] [ 29 ] تُعد تفاعلات GATA1-FOG1 وGATA2-FOG1 ضرورية لتكوين الصفائح الدموية في الفئران، وقد تكون ضرورية بنفس القدر في البشر. [ 17 ]

تُسبب أنواع أخرى من طفرات GATA2 فرط التعبير عن عامل النسخ GATA2. ويرتبط هذا الفرط في التعبير بتطور ابيضاض الدم النخاعي الحاد غير العائلي. ويبدو أن مستوى التعبير عن جين GATA2 يجب أن يكون متوازناً بدقة بين النقص والزيادة لتجنب الإصابة بأمراض تهدد الحياة. [ 30 ]

علم وظائف الأعضاء وعلم الأمراض

وُصِفَ GATA1 لأول مرة كعامل نسخ يُنشِّط جين الهيموجلوبين B في طلائع خلايا الدم الحمراء لدى الدجاج. [ 31 ] وأظهرت دراسات لاحقة أُجريت على الفئران وخلايا بشرية معزولة أن GATA1 يُحفِّز التعبير عن الجينات التي تُعزِّز نضوج الخلايا الطلائعية (مثل الأرومات الحمراء ) إلى خلايا دم حمراء، بينما يُثبِّط الجينات التي تُسبِّب تكاثر هذه الطلائع وبالتالي تجديدها الذاتي . [ 32 ] [ 33 ] ويُحفِّز GATA1 هذا النضوج، على سبيل المثال، عن طريق تحفيز التعبير عن الجينات في خلايا الدم الحمراء التي تُساهم في تكوين هيكلها الخلوي ، والتي تُنتج الإنزيمات اللازمة لتخليق الهيموجلوبين والهيم ، وهما المكونان الحاملان للأكسجين في خلايا الدم الحمراء. وبالتالي، قد تؤدي الطفرات المُعطِّلة لـ GATA1 إلى فشل في إنتاج أعداد كافية من خلايا الدم الحمراء و/أو خلايا دم حمراء كاملة الوظائف. [ 5 ] استنادًا أيضًا إلى دراسات أجريت على الفئران والخلايا البشرية المعزولة، يبدو أن GATA1 يلعب دورًا حاسمًا مماثلًا في نضوج الصفائح الدموية من خلاياها السلفية. يتضمن هذا النضوج تحفيز الخلايا النخاعية العملاقة الأولية لتنضج في النهاية إلى خلايا نخاعية عملاقة ، والتي تطلق بدورها أجزاءً من سيتوبلازمها محاطة بغشاء، أي الصفائح الدموية، في الدم. وبالتالي، قد تؤدي الطفرات المُعطِّلة لـ GATA1 إلى انخفاض مستويات الصفائح الدموية و/أو خلل في وظيفتها. [ 5 ] [ 7 ]

يرتبط انخفاض مستويات GATA1 نتيجةً لخلل في ترجمة mRNA الخاص به في الخلايا النواءية البشرية بالتليف النخاعي ، أي استبدال خلايا نخاع العظم بنسيج ليفي. واستنادًا بشكل أساسي إلى دراسات أجريت على الفئران وخلايا بشرية معزولة، يُعتقد أن هذا التليف النخاعي ينتج عن تراكم الخلايا السلفية للصفائح الدموية في نخاع العظم وإطلاقها كميات مفرطة من السيتوكينات التي تحفز خلايا اللحمة المتوسطة في نخاع العظم على التحول إلى خلايا ليفية وخلايا عظمية مُفرزة للألياف . كما يُعتقد، استنادًا إلى دراسات أجريت على الفئران، أن انخفاض مستويات GATA1 يُعزز أيضًا تطور تضخم الطحال وتكوين الدم خارج النخاع في مرض التليف النخاعي البشري. ويبدو أن هذه التأثيرات ناتجة بشكل مباشر عن التكاثر المفرط للخلايا السلفية غير الطبيعية للصفائح الدموية. [ 11 ] [ 12 ] [ 34 ] [ 35 ]

تختلف السمات السريرية المرتبطة بطفرات تعطيل جين GATA1 أو غيرها من أسباب انخفاض مستوياته اختلافًا كبيرًا، ليس فقط من حيث أنواع الأمراض الظاهرة، بل أيضًا من حيث شدتها. ويعتمد هذا الاختلاف على أربعة عوامل على الأقل. أولًا ، تُسبب طفرات تعطيل جين GATA1 أمراضًا متنحية مرتبطة بالكروموسوم X. يُصاب الذكور، الذين يحملون جين GATA1 واحدًا فقط ، بأمراض هذه الطفرات، بينما لا تُصاب الإناث، اللواتي يحملن جينين GATA1، بأي أعراض أو تظهر عليهن أعراض طفيفة للغاية، إلا إذا كانت لديهن طفرات تعطيل في كلا الجينين أو كانت طفرتهن سائدة سلبية ، أي تُثبط وظيفة الجين السليم. ثانيًا ، يرتبط مدى تأثير الطفرة في خفض مستويات GATA1 الوظيفية بالكامل في الخلايا بشدة المرض. ثالثًا ، يمكن أن تُسبب طفرات تعطيل جين GATA1 مظاهر مرضية مختلفة. على سبيل المثال، تؤدي الطفرات في بروتين N-ZnF الخاص بجين GATA1، والتي تعيق تفاعله مع بروتين FOG1، إلى انخفاض مستويات خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية، بينما تؤدي الطفرات في بروتين N-ZnF التي تقلل من قدرته على الارتباط بالجينات المستهدفة إلى انخفاض في خلايا الدم الحمراء بالإضافة إلى أعراض تشبه أعراض الثلاسيميا والبورفيريا . رابعًا ، يمكن أن تؤثر الخلفية الجينية للأفراد على نوع الأعراض وشدتها. فعلى سبيل المثال، تُظهر الطفرات المُعطِّلة لجين GATA1 لدى الأفراد المصابين بمتلازمة داون (وجود كروموسوم إضافي في الكروموسوم 21) تكاثرًا للخلايا الأرومية النخاعية التي تتسلل إلى الكبد والقلب ونخاع العظم والبنكرياس والجلد، مما يؤدي إلى تلفها بشكل مباشر، بالإضافة إلى تلف ثانوي يُهدد الحياة في الرئتين والكليتين. وقد يُصاب هؤلاء الأفراد أنفسهم بطفرات ثانوية في جينات أخرى، مما يؤدي إلى الإصابة بابيضاض الدم الأروماتي النخاعي الحاد . [ 15 ] [ 36 ]

الاضطرابات الوراثية

ترتبط طفرات جين GATA1 بتطور العديد من الاضطرابات الوراثية ، سواءً كانت وراثية أو مكتسبة حديثًا. ونظرًا لموقعه على الكروموسوم X، فإن طفرات GATA1 تُحدث تأثيرًا فسيولوجيًا وسريريًا أكبر بكثير لدى الرجال، الذين يمتلكون كروموسوم X واحدًا فقط يحمل جين GATA1 ، مقارنةً بالنساء، اللواتي يمتلكن كروموسومين X وجينين من هذا النوع. وتؤدي طفرات GATA1 إلى أمراض مرتبطة بالكروموسوم X، والتي تحدث بشكل رئيسي لدى الذكور. [ 15 ] ترتبط الطفرات في نطاق التنشيط لجين GATA1 (يفتقر GATA1-S إلى هذا النطاق) باضطراب التكاثر النقوي العابر وابيضاض الدم النقوي الحاد في متلازمة داون، بينما ترتبط الطفرات في وحدة N-ZnF لجين GATA1 وGATA1-S بأمراض مشابهة لفقر الدم الخلقي المختل في تكوين الكريات الحمراء، وقلة الصفيحات الخلقية، وبعض السمات التي تحدث في الثلاسيميا ، ومتلازمة الصفيحات الرمادية ، والبورفيريا الخلقية المكونة للكريات الحمراء ، والتليف النقوي . [ 8 ]

اضطراب تكاثر نخاع العظم العابر

تُعدّ الطفرات المُعطِّلة المكتسبة في نطاق تنشيط جين GATA1 السببَ الواضحَ لاضطراب التكاثر النقوي العابر الذي يُصيب الأفراد المصابين بمتلازمة داون. وتتمثل هذه الطفرات في انزياح إطار القراءة في الإكسون 2، مما يؤدي إلى فشل إنتاج بروتين GATA1، واستمرار تكوين GATA1-S، وبالتالي انخفاض كبير في قدرة الخلايا على تنظيم الجينات المستهدفة بواسطة GATA1. ويقتصر وجود هذه الطفرات على الخلايا التي تحمل النمط النووي لتثلث الصبغي 21 (أي وجود صبغي 21 إضافي ) الخاص بمتلازمة داون: إذ تُعدّ الطفرات المُعطِّلة لجين GATA1 وتثلث الصبغي 21 شرطين أساسيين وكافيين لتطور هذا الاضطراب. [ 36 ] يتألف اضطراب التكاثر النخاعي العابر من تكاثر طفيف نسبيًا ولكنه مرضي للخلايا السلفية للصفائح الدموية، وخاصة الخلايا الأرومية النخاعية الضخمة ، والتي غالبًا ما تُظهر شكلًا غير طبيعي يُشبه الخلايا النخاعية غير الناضجة (أي الخلايا الجذعية أحادية القدرة التي تتمايز إلى خلايا محببة، وهي الخلية المتكاثرة الخبيثة في ابيضاض الدم النخاعي الحاد ). تشير تحليلات النمط الظاهري إلى أن هذه الخلايا الأرومية تنتمي إلى سلسلة الخلايا الأرومية النخاعية الضخمة. تشمل النتائج غير الطبيعية التواجد المتكرر لأعداد مفرطة من الخلايا الأرومية ، وانخفاض مستويات الصفائح الدموية وخلايا الدم الحمراء، وزيادة مستويات خلايا الدم البيضاء في الدورة الدموية ، وتسلل الخلايا السلفية للصفائح الدموية إلى نخاع العظم والكبد والقلب والبنكرياس والجلد. [ 36 ] يُعتقد أن هذا الاضطراب يتطور داخل الرحم، ويتم اكتشافه عند الولادة لدى حوالي 10% من الأفراد المصابين بمتلازمة داون. يزول المرض تمامًا في غضون ثلاثة أشهر تقريبًا، ولكنه يتطور خلال السنوات الثلاث التالية إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد في 20% إلى 30% من هؤلاء الأفراد: اضطراب التكاثر النخاعي العابر هو حالة استنساخية (خلايا غير طبيعية مشتقة من خلية أصلية واحدة)، وهي حالة ما قبل ابيضاض الدم، وتُصنف ضمن متلازمة خلل التنسج النخاعي . [ 7 ] [ 8 ] [ 16 ] [ 36 ]

ابيضاض الدم النخاعي الحاد

ابيضاض الدم النخاعي الحاد ذو الخلايا العملاقة هو نوع فرعي من ابيضاض الدم النخاعي الحاد، وهو نادر للغاية لدى البالغين، ولكنه أكثر شيوعًا لدى الأطفال، وإن كان لا يزال نادرًا. يُصنف هذا المرض الطفولي إلى مجموعتين فرعيتين رئيسيتين بناءً على حدوثه لدى الأفراد المصابين بمتلازمة داون أو غير المصابين بها. يصيب المرض المصابين بمتلازمة داون ما بين 20% إلى 30% من الأفراد الذين سبق لهم الإصابة باضطراب تكاثر نخاعي عابر. تتمثل طفرات GATA1 لديهم في انزياحات في إطار القراءة في الإكسون 2، مما يؤدي إلى فشل إنتاج بروتين GATA1، واستمرار تكوين GATA1-S، وبالتالي انخفاض كبير في القدرة على تنظيم الجينات المستهدفة بواسطة GATA1. يُكتشف اضطراب التكاثر النخاعي العابر عند الولادة أو بعدها بفترة وجيزة، وعادةً ما يزول خلال الأشهر التالية، ولكنه يتبعه في غضون 1-3 سنوات ابيضاض الدم النخاعي الحاد ذو الخلايا العملاقة. [ 7 ] خلال هذه الفترة التي تتراوح بين 1-3 سنوات، تتراكم لدى الأفراد طفرات جسدية متعددة في الخلايا التي تحمل طفرات تعطيل GATA1 بالإضافة إلى التثلث الصبغي 21. يُعتقد أن هذه الطفرات ناتجة عن التكاثر غير المنضبط للخلايا الأرومية الناجم عن طفرة GATA1 في وجود الكروموسوم 21 الإضافي، وأنها مسؤولة عن تطور الاضطراب العابر إلى سرطان الدم. تحدث الطفرات في جين واحد أو، في أغلب الأحيان، في عدة جينات، بما في ذلك: TP53 ، وRUNX1 ، وFLT3 ، وERG ، وDYRK1A ، وCHAF1B ، وHLCS ، و CTCF ، و STAG2 ، و RAD21 ، و SMC3 ، وSMC1A ، وNIPBL ، و SUZ12 ، و PRC2 ، و JAK1 ، و JAK2 ، و JAK3 ، و MPL ، و KRAS ، وNRAS ، و SH2B3 ، و MIR125B2 ، وهو جين الحمض النووي الريبوزي الميكروي MiR125B2. [ 7 ] [ 37 ]

فقر الدم الماسي الأسود

فقر الدم من نوع دايموند-بلاكفان هو مرض وراثي عائلي (45% من الحالات) أو مكتسب (55% من الحالات)، يظهر في مرحلة الرضاعة أو، في حالات أقل شيوعًا، في مرحلة الطفولة المتأخرة على شكل فقر دم لا تنسجي ودوران خلايا دم حمراء متضخمة بشكل غير طبيعي . أما أنواع خلايا الدم الأخرى والصفائح الدموية فتدور بمستويات طبيعية وتبدو طبيعية في بنيتها. يعاني حوالي نصف المصابين من عيوب خلقية مختلفة . [ 10 ] يُعتبر المرض مرضًا وراثيًا بشكل موحد، على الرغم من عدم تحديد الجينات المسببة له في حوالي 30% من الحالات. في جميع الحالات المتبقية تقريبًا، تحدث طفرات متنحية جسدية مُعطِّلة في أيٍّ من 20 جينًا من أصل 80 جينًا تُشفِّر البروتينات الريبوزومية . تحدث حوالي 90% من هذه الطفرات في 6 جينات للبروتينات الريبوزومية، وهي: RPS19 ، و RPL5 ، و RPS26 ، و RPL11 ، و RPL35A ، و RPS24 . [ ٨ ] [ ١٠ ] مع ذلك، ارتبطت عدة حالات من فقر الدم العائلي من نوع دايموند-بلاكفان بطفرات في جين GATA1 في غياب طفرات ظاهرة في جينات البروتينات الريبوزومية. تحدث هذه الطفرات في موقع الربط في الإكسون ٢ أو في كودون البدء لجين GATA1 ، وتؤدي إلى إنتاج GATA1-S في غياب عامل النسخ GATA1، وبالتالي فهي تُعطّل الجين. يُقترح أن تكون هذه الطفرات في جين GATA1 سببًا لفقر الدم من نوع دايموند-بلاكفان. [ ٨ ] [ ١٥ ] [ ١٦ ]

متلازمات فقر الدم وقلة الصفيحات الدموية المشتركة

ترتبط بعض الطفرات المُعطِّلة لجين GATA1 باضطرابات وراثية، أو في حالات أقل شيوعًا، اضطرابات متفرقة مرتبطة بالكروموسوم X، وتتمثل هذه الاضطرابات في فقر الدم وقلة الصفيحات الدموية نتيجة خلل في نضوج طلائع خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية، بالإضافة إلى تشوهات دموية أخرى. تُعرَّف هذه الطفرات في جين GATA1 بحرف أول يُشير إلى الحمض الأميني الطبيعي، متبوعًا برقم يُحدد موقع هذا الحمض الأميني في جين GATA1، ثم حرف أخير يُشير إلى الحمض الأميني المُستبدل بالحمض الأميني الطبيعي. الأحماض الأمينية المُعرَّفة هي: V = فالين ، M = ميثيونين ، G = جليسين ، S = سيرين ، D = حمض الأسبارتيك ، Y = تيروسين ، R = أرجينين ، W = تريبتوفان ، Q = جلوتامين . هذه الطفرات وبعض التشوهات الرئيسية التي تُسببها هي: [ 8 ] [ 16 ] [ 38 ] [ 39 ]

  • V205M: مرض عائلي يتميز بفقر دم حاد عند الأجنة وحديثي الولادة؛ يحتوي نخاع العظم على أعداد متزايدة من سلائف الصفائح الدموية وخلايا الدم الحمراء المشوهة.
  • G208S و D218G: مرض عائلي يتميز بنزيف حاد، وانخفاض عدد الصفائح الدموية المنتشرة التي تكون مشوهة (أي متضخمة)، وفقر دم خفيف.
  • D218Y: مرض عائلي مشابه للمرض الناجم عن الطفرات G209S و D218G ولكنه أكثر حدة.
  • R216W: يتميز بمرض من نوع بيتا ثلاسيميا ، أي فقر الدم صغير الكريات ، وغياب الهيموجلوبين B ، واستمرار وراثي للهيموجلوبين الجنيني ؛ أعراض البورفيريا الخلقية المكونة للكريات الحمراء ؛ نقص الصفيحات الخفيف إلى المتوسط ​​الشدة مع سمات متلازمة الصفيحات الرمادية.
  • R216Q: مرض عائلي يتميز بفقر دم خفيف مع سمات بيتا ثلاسيميا غير متجانسة بدلاً من متجانسة (أي ظاهرة)؛ نقص الصفيحات الخفيف مع سمات متلازمة الصفيحات الرمادية.
  • G208R: مرض يتميز بفقر دم خفيف ونقص حاد في الصفيحات الدموية مع وجود خلايا أرومية حمراء وخلايا أرومية ضخمة مشوهة في نخاع العظم. تتشابه الخصائص البنيوية لهذه الخلايا مع تلك الملاحظة في فقر الدم الخلقي المختل في تكوين الكريات الحمراء.
  • -183G>A: تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة النادر (rs113966884 [ 40 ] ) حيث يحل النوكليوتيد أدينين محل الجوانين في الحمض النووي في الموضع 183 نيوكليوتيدًا قبل بداية GATA1 ؛ اضطراب يتميز بفقر دم خفيف مع سمات هيكلية في سلائف خلايا الدم الحمراء في نخاع العظم مشابهة لتلك التي لوحظت في فقر الدم الخلقي المختل في تكوين الكريات الحمراء .

متلازمة الصفيحات الرمادية هي اضطراب نزفي خلقي نادر ينتج عن نقص أو غياب حبيبات ألفا في الصفيحات الدموية. تحتوي حبيبات ألفا على عوامل مختلفة تساهم في تخثر الدم ووظائف أخرى. في غيابها، تكون الصفيحات الدموية معيبة. يُعتقد عمومًا أن المتلازمة ناتجة فقط عن طفرات في جين NBEAL2 الموجود على الكروموسوم البشري 3 في الموضع p21. في هذه الحالات، تتبع المتلازمة نمط وراثي متنحي ، وتسبب ميلًا خفيفًا إلى متوسط ​​للنزيف، وقد يصاحبها خلل في إفراز محتويات الحبيبات في العدلات . هناك أسباب أخرى لاضطراب نزفي خلقي ناتج عن نقص حبيبات ألفا في الصفيحات الدموية، مثل متلازمة آرك ، وهي مرض وراثي متنحي ناتج عن طفرات في جين VPS33B (على الكروموسوم البشري 15 في الموضع q26) أو جين VIPAS39 (على الكروموسوم 14 في الموضع q34). مرض وراثي سائد مرتبط بمتلازمة GFI1B، ناجم عن طفرات في جين GFI1B (الموجود على الكروموسوم البشري 9 في الموضع q34)؛ ومرض آخر ناجم عن طفرات R216W وR216Q في جين GATA1. يشبه المرض المرتبط بطفرة GATA1 المرض الناجم عن طفرات NBEAL2 في ارتباطه بانخفاض عدد الصفائح الدموية (أي نقص الصفيحات ) وتضخمها غير الطبيعي (أي الصفائح الدموية الكبيرة) ونقص حبيبات ألفا فيها. يختلف هذا المرض عن المرض الناجم عن طفرة NBEAL2 في كونه مرتبطًا بالكروموسوم X، ويترافق مع نزيف متوسط ​​الشدة، ويرتبط باضطرابات في خلايا الدم الحمراء (مثل فقر الدم، واضطراب شبيه بالثلاسيميا نتيجة خلل في إنتاج الهيموجلوبين، و/أو اضطراب شبيه بالبورفيريا ) . [ 41 ] [ 38 ] وقد وجدت دراسة حديثة أن GATA1 مُعزز قوي لتعبير NBEAL2 ، وأن الطفرات المُعطلة R216W وR216Q في GATA1 قد تُسبب تطور صفائح دموية ناقصة حبيبات ألفا نتيجة فشلها في تحفيز تعبير بروتين NBEAL2. [ 42 ] ونظرًا لهذه الاختلافات، يبدو أن الاضطراب المرتبط بطفرة GATA1 يُصنف بشكل أفضل على أنه مختلف سريريًا ومرضيًا عن متلازمة الصفائح الرمادية. [ 41 ]

GATA1 في التليف النخاعي

التليف النخاعي هو ورم دموي خبيث نادر يتميز بتليف تدريجي في نخاع العظم، وتكوين الدم خارج النخاع (أي تكوّن خلايا الدم خارج موقعها الطبيعي في نخاع العظم)، وانخفاضات متفاوتة في مستويات خلايا الدم المنتشرة، وزيادة في مستويات الخلايا السلفية لهذه الخلايا، واضطرابات في نضج الخلايا السلفية للصفائح الدموية، وتجمع الخلايا النواءية الضخمة المشوهة بشكل واضح في نخاع العظم. في نهاية المطاف، قد يتطور المرض إلى سرطان الدم (اللوكيميا) . تشير الدراسات الحديثة إلى أن الخلايا النواءية الضخمة، دون غيرها من أنواع الخلايا في حالات نادرة من التليف النخاعي، تعاني من انخفاض كبير في مستويات GATA1 نتيجةً لقصور في الريبوسومات في ترجمة mRNA الخاص بـ GATA1 إلى عامل النسخ GATA1. تشير الدراسات إلى أن انخفاض مستويات GATA1 يساهم في تطور التليف النخاعي من خلال إعاقة نضج الخلايا السلفية للصفائح الدموية، وتعزيز تكوين الدم خارج النخاع، وربما المساهمة في تحوله إلى سرطان الدم . [ 12 ] [ 34 ] [ 35 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000102145 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000031162 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 4 كاتسومورا كيه آر، ديفيلبيس إيه دبليو، بوب إن جيه، جونسون كيه دي، بريسنيك إي إتش (سبتمبر 2013). " الآليات النسخية الكامنة وراء تخليق الهيموجلوبين" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في الطب . 3 (9) a015412. doi : 10.1101/cshperspect.a015412 . PMC 3753722. PMID 23838521 .  
  6. ^ Caiulo A، Nicolis S، Bianchi P، Zuffardi O، Bardoni B، Maraschio P، Ottolenghi S، Camerino G، Giglioni B (فبراير 1991). “رسم خريطة للجين الذي يشفر العامل النسخي للكريات الحمر البشرية NFE1-GF1 إلى Xp11.23”. الوراثة البشرية . 86 (4): 388-90 . دوى : 10.1007 / bf00201840 . بميد 1999341 . S2CID 20747016 .  
  7. 1 2 3 4 5 غروبر، تي. أ.، داونينغ، جيه. آر . (أغسطس 2015). "بيولوجيا ابيضاض الدم النخاعي الحاد لدى الأطفال" . مجلة الدم . 126 (8): 943-949 . doi : 10.1182/blood-2015-05-567859 . PMC 4551356. PMID 26186939 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 7 فوجيوارا تي (يونيو 2017). "عوامل النسخ GATA: المبادئ الأساسية والاضطرابات البشرية ذات الصلة" . مجلة توهوكو للطب التجريبي . 242 (2): 83-91 . doi : 10.1620/tjem.242.83 . PMID 28566565 . 
  9. ↑ "Entrez Gene: GATA1 GATA binding protein 1 (globin transcription factor 1)" .
  10. 1 2 3 Da Costa L, O'Donohue MF, van Dooijeweert B, Albrecht K, Unal S, Ramenghi U, Leblanc T, Dianzani I, Tamary H, Bartels M, Gleizes PE, Wlodarski M, MacInnes AW (أكتوبر 2017). "الطرق الجزيئية لتشخيص فقر الدم الماسي-بلاكفان: تجربة EuroDBA" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة الطبية . 61 (11): 664–673 . دوى : 10.1016/j.ejmg.2017.10.017 . اتش دي ال : 2318/1676982 . بميد 29081386 . 
  11. 1 2 Verrucci M، Pancrazzi A، Aracil M، Martelli F، Guglielmelli P، Zingariello M، Ghinassi B، D'Amore E، Jimeno J، Vannucchi AM، Migliaccio AR (نوفمبر 2010). "إنقاذ CXCR4 المستقل للخلل التكاثري النقوي لنموذج فأر التليف النقوي Gata1low بواسطة Aplidin" . مجلة علم وظائف الأعضاء الخلوية . 225 (2): 490– 9. دوى : 10.1002/jcp.22228 . بمك 3780594 . بميد 20458749 .  
  12. 1 2 3 سونغ إم كيه، بارك بي بي، أوم جيه إي (مارس 2018). "فهم تضخم الطحال في التليف النخاعي: علاقته بالإمراضية الجزيئية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 19 (3): 898. doi : 10.3390/ijms19030898 . PMC 5877759. PMID 29562644 .  
  13. ↑ "GATA1 بروتين ربط GATA 1 [ الإنسان العاقل (البشري) ] - جين - NCBI" .
  14. ↑ "ورقة أطلس الأعضاء التناسلية" .
  15. 1 2 3 4 5 شيميزو ر، ياماموتو م (أغسطس 2016). "اضطرابات الدم المرتبطة بجين GATA" . علم الدم التجريبي . 44 (8): 696-705 . doi : 10.1016/j.exphem.2016.05.010 . PMID 27235756 . 
  16. 1 2 3 4 كريسبينو ، جيه دي، وهورويتز، إم إس (أبريل 2017). "طفرات عامل GATA في أمراض الدم" . مجلة الدم . 129 (15): 2103-2110 . doi : 10.1182/blood-2016-09-687889 . PMC 5391620. PMID 28179280 .  
  17. 1 2 3 كاتسومورا كيه آر، بريسنيك إي إتش (أبريل 2017). "ثورة عامل جاتا في علم الدم" . مجلة الدم . 129 (15): 2092-2102 . doi : 10.1182/blood-2016-09-687871 . PMC 5391619. PMID 28179282 .  
  18. لامونيكا ، جيه إم، ودينغ، دبليو، وكادوك، إس، وكامبل، إيه إي، وغامسياغر، آر، ووانغ، إتش، وتشينغ، واي، وبيلين، إيه إن، وهارديسون، آر سي، وماكاي، جيه بي، وبلويل، جي إيه (مايو 2011). " بروتين برومودومين Brd3 يرتبط بـ GATA1 المؤستل لتعزيز وجوده على الكروماتين في جينات الهدف الخاصة بالخلايا الحمراء" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (22): E159-68. doi : 10.1073/pnas.1102140108 . PMC 3107332. PMID 21536911 .  
  19. ↑ غامسياغر ر، ويب إس آر، لامونيكا جيه إم، بيلين أ، بلوبيل جي إيه، ماكاي جيه بي (يوليو 2011). " الأساس البنيوي وخصوصية تعرف بروتين برومودومين Brd3 من عائلة BET على عامل النسخ GATA1 المؤستل" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 31 (13): 2632-40 . doi : 10.1128/MCB.05413-11 . PMC 3133386. PMID 21555453 .  
  20. ↑ ستونستروم إيه جيه، هسو إس سي، جان كيه إس، هوانغ بي، كيلر سي إيه، جياردين بي إم، كادوك إس، كامبل إيه إي، إيفانز بي، هارديسون آر سي، بلوبل جي إيه (فبراير 2015). "وظائف بروتينات BET في التعبير الجيني للخلايا الحمراء" . مجلة الدم . 125 (18): 2825-34 . doi : 10.1182 / blood-2014-10-607309 . PMC 4424630. PMID 25696920 .  ،
  21. ↑ لاهيري ك، دول إم جي، فيدوانز إيه إس، كامات ج، كاندوث ب (أبريل 1989). "التهاب كبيبات الكلى الحاد". مجلة طب الأطفال الاستوائي . 35 (2): 92. doi : 10.1093/tropej/35.2.92 . PMID 2724402 . 
  22. ^ ستارك جيه، كوهيت إن، جونيت سي، سارازين إس، دوبيكوفسكيا زي، دوبيكوفسكي أ، فيرجير أ، دوتيرك كوكويلود إم، مورل إف (فبراير 2003). "العداء الوظيفي المتبادل بين عوامل النسخ FLI-1 و EKLF" . البيولوجيا الجزيئية والخلوية . 23 (4): 1390–402 . دوى : 10.1128/MCB.23.4.1390-1402.2003 . بمك 141137 . بميد 12556498 .  
  23. ^ واتاموتو ك، تواتاري م، أوزاوا واي، مياتا واي، أوكاموتو إم، آبي أ، ناوي تي، سايتو إتش (ديسمبر 2003). "التفاعل المتغير لـ HDAC5 مع GATA-1 أثناء تمايز خلايا MEL". الجين الورمي . 22 (57): 9176–84 . دوى : 10.1038/sj.onc.1206902 . بميد 14668799 . S2CID 24491249 .  
  24. ↑ أوسادا هـ، غروتز ج، أكسلسون هـ، فورستر أ، رابيتس ت.هـ (أكتوبر 1995). "ارتباط عوامل النسخ في خلايا الدم الحمراء: معقدات تشمل بروتين LIM RBTN2 وبروتين GATA1 ذي الأصابع الزنكية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (21): 9585-9589 . Bibcode : 1995PNAS...92.9585O . doi : 10.1073 / pnas.92.21.9585 . PMC 40846. PMID 7568177 .  
  25. ↑ لاباي سي، كوارانتا إم تي، باجليوكا إيه، ميليتي إس، ليشت جيه دي، تيستا يو، بيشلي سي (سبتمبر 2002). "يحفز PLZF نمو الخلايا النواءية، وينشط التعبير عن مستقبلات Tpo، ويتفاعل مع بروتين GATA1" . مجلة Oncogene . 21 (43): 6669-79 . doi : 10.1038/sj.onc.1205884 . PMID 12242665 . 
  26. ↑ غواردون ن، لامبرت جيه إيه، رودريغيز ب، نيسار ب، هيربلوت س، ثيبو ب، دومينيل د، ستروبوليس جيه، روميو بي إتش، هوانغ ت (يناير 2006). " ينسق ETO2 تكاثر الخلايا وتمايزها أثناء تكوين الكريات الحمراء" . مجلة EMBO . 25 (2): 357-366 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600934 . PMC 1383517. PMID 16407974 .  
  27. ↑ هولمز م، تيرنر ج، فوكس أ، تشيشولم أ، كروسلي م، تشونغ ب (أغسطس 1999). "بروتين hFOG-2، وهو بروتين جديد ذو أصابع زنك، يرتبط بالمثبط المساعد mCtBP2 ويعدل التنشيط بوساطة GATA" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (33): 23491-23498 . doi : 10.1074/jbc.274.33.23491 . PMID 10438528 . 
  28. ↑ فوجيوارا واي، براون سي بي، كونيف كيه، جوف إس سي، أوركين إس إتش (أكتوبر 1996). "توقف نمو طلائع خلايا الدم الحمراء الجنينية في أجنة الفئران التي تفتقر إلى عامل النسخ GATA-1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (22): 12355-12358 . Bibcode : 1996PNAS...9312355F . doi : 10.1073 / pnas.93.22.12355 . PMC 37995. PMID 8901585 .  
  29. ↑ كامبل إيه إي، ويلكنسون-وايت إل، ماكاي جيه بي، ماثيوز جيه إم، بلوبل جي إيه (يونيو 2013). " تحليل طفرات GATA1 المسببة للأمراض في أنظمة تكامل الجينات لدى الفئران" . مجلة الدم . 121 (26): 5218-27 . doi : 10.1182/blood-2013-03-488080 . PMC 3695365. PMID 23704091 .  
  30. ↑ مير إم إيه، كوتشوبارامبيل إس تي، أبراهام آر إس، رودريغيز في، هوارد إم، هسو إيه بي، جاكسون إيه إي، هولاند إس إم، باتنايك إم إم (أبريل 2015). " طيف الأورام النخاعية ونقص المناعة المرتبط بطفرات GATA2 الجرثومية" . طب السرطان . 4 (4): 490-499 . doi : 10.1002/cam4.384 . PMC 4402062. PMID 25619630 .  
  31. ↑ إيفانز تي، ريتمان إم، فيلسنفيلد جي (أغسطس 1988). "عامل ربط الحمض النووي الخاص بخلايا الدم الحمراء يتعرف على تسلسل تنظيمي مشترك بين جميع جينات غلوبين الدجاج" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 85 (16): 5976-80 . Bibcode : 1988PNAS...85.5976E . doi : 10.1073/pnas.85.16.5976 . PMC 281888. PMID 3413070 .  
  32. ↑ ويلش جيه جيه، واتس جيه إيه، فاكوك سي آر، ياو واي، وانغ إتش، هارديسون آر سي، بلوبل جي إيه، شودوش إل إيه، وايس إم جيه (نوفمبر 2004). "التنظيم العالمي للتعبير الجيني للخلايا الحمراء بواسطة عامل النسخ GATA-1" . مجلة الدم . 104 (10): 3136-47 . doi : 10.1182/blood-2004-04-1603 . PMID 15297311 . 
  33. ↑ تشنغ واي، وو دبليو، كومار إس إيه، يو دي، دينغ دبليو، تريبيك تي، كينغ دي سي، تشين كيه بي، تشانغ واي، دراوتز دي، جياردين بي، شوستر إس سي، ميلر دبليو، كيارومونتي إف ، تشانغ واي، بلوبل جي إيه، فايس إم جيه، هارديسون آر سي (ديسمبر 2009). "الكشف عن وظيفة GATA1 في خلايا الدم الحمراء من خلال تحليل شامل للجينوم لشغل عامل النسخ، وتعديلات الهيستون، وتعبير mRNA" . أبحاث الجينوم . 19 (12): 2172-84 . doi : 10.1101/gr.098921.109 . PMC 2792182. PMID 19887574 .  
  34. 1 2 يانغ ن، بارك س، تشو م س، لي م، هونغ ك س، مون ي س، سيونغ س م، هوه ه ج، هوه ج (يوليو 2018). " تعبير GATA1 في الأورام التكاثرية النخاعية السلبية لـ BCR/ABL1" . حوليات الطب المخبري . 38 (4): 296-305 . doi : 10.3343/alm.2018.38.4.296 . PMC 5895858. PMID 29611379 .  
  35. 1 2 Gilles L, Arslan AD, Marinaccio C, Wen QJ, Arya P, McNulty M, Yang Q, Zhao JC, Konstantinoff K, Lasho T, Pardanani A, Stein B, Plo I, Sundaravel S, Wickrema A, Migliaccio A, Gurbuxani S, Vainchenker W, Platanias LC, Tefferi A, Crispino JD (أبريل) 2017). "إن تقليل تنظيم GATA1 يؤدي إلى ضعف تكون الدم في التليف النقوي الأولي" . مجلة التحقيقات السريرية . 127 (4): 1316–1320 . دوى : 10.1172/JCI82905 . بمك 5373858 . بميد 28240607 .  
  36. 1 2 3 4 جاميس إيه إس، سميث إف أو (نوفمبر 2012). "اضطراب التكاثر النقوي العابر لدى الأطفال المصابين بمتلازمة داون: توضيح لهذا الاضطراب الغامض" . المجلة البريطانية لأمراض الدم . 159 (3): 277-287 . doi : 10.1111/bjh.12041 . PMID 22966823. S2CID 37593917 .  
  37. ↑ سيوالد إل، تاوب جيه دبليو، مالوني كيه دبليو، مكابي إي آر (سبتمبر 2012). "ابيضاض الدم الحاد لدى الأطفال المصابين بمتلازمة داون". علم الوراثة الجزيئية والأيض . 107 ( 1-2 ): 25-30 . doi : 10.1016/j.ymgme.2012.07.011 . PMID 22867885 . 
  38. 1 2 بالدويني سي إل، سافويا أ (ديسمبر 2012). " علم الوراثة للأشكال العائلية لنقص الصفيحات الدموية". علم الوراثة البشرية . 131 (12): 1821-32 . doi : 10.1007/s00439-012-1215-x . PMID 22886561. S2CID 14396101 .  
  39. ^ Russo R، Andolfo I، Gambale A، De Rosa G، Manna F، Arillo A، Wandroo F، Bisconte MG، Iolascon A (سبتمبر 2017). "تنظيم GATA1 الخاص بالكريات الحمر للتعبير SEC23B وتأثيره في التسبب في فقر الدم الخلقي الناتج عن خلل تكوين الكريات الحمر من النوع الثاني" . أمراض الدم . 102 (9): e371 – e374. دوى : 10.3324 / هيماتول.2016.162966 . بمك 5685218 . بميد 28550189 .  
  40. ↑ "تقرير Rs113966884 RefSNP - DBSNP - NCBI" .
  41. نوردن ، أ . ت.، ونوردن، ب. (يوليو 2016). "هل ينبغي تصنيف أي خلل جيني يؤثر على حبيبات ألفا في الصفائح الدموية على أنه متلازمة الصفائح الرمادية؟" . المجلة الأمريكية لأمراض الدم . 91 (7): 714-718 . doi : 10.1002/ajh.24359 . PMID 26971401. S2CID 27009005 .  
  42. ^ Wijgaerts A، Wittevrongel C، Thys C، Devos T، Peerlinck K، Tijssen MR، Van Geet C، Freson K (أبريل 2017). "ينظم عامل النسخ GATA1 تعبير NBEAL2 من خلال مُحسّن المسافات الطويلة" . أمراض الدم . 102 (4): 695–706 . دوى : 10.3324/هيماتول.2016.152777 . بمك 5395110 . بميد 28082341 .  

للمزيد من القراءة