مجلس الشركات المملوكة لأفراد

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

بروتين fosB ، المعروف أيضًا باسم FosB وبروتين تنظيم تبديل G0/G1 رقم 3 (G0S3)، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B ( FOSB ) . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

تتألف عائلة جينات FOS من أربعة أعضاء: FOS وFOSB و FOSL1 و FOSL2 . تشفر هذه الجينات بروتينات ذات سحّاب لوسين ، قادرة على تكوين ثنائيات مع بروتينات عائلة JUN (مثل c-Jun و JunD )، لتشكيل معقد عامل النسخ AP-1 . وبناءً على ذلك، يُعتقد أن بروتينات FOS تُنظم تكاثر الخلايا وتمايزها وتحولها. [ 5 ] يشارك كل من FosB ومتغيراته الناتجة عن التضفير ، ΔFosB و Δ2ΔFosB الأكثر اختصارًا ، في تصلب العظام ، على الرغم من أن Δ2ΔFosB يفتقر إلى نطاق تنشيط النسخ المعروف ، مما يمنعه من التأثير على النسخ عبر معقد AP-1. [ 8 ]

تم تحديد متغير التضفير ΔFosB باعتباره يلعب دورًا محوريًا وحاسمًا [ 9 ] [ 10 ] في تطور الإدمان واستمراره . [ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] يؤدي فرط التعبير عن ΔFosB (أي، مستوى عالٍ بشكل غير طبيعي ومفرط من التعبير عن ΔFosB والذي ينتج عنه نمط ظاهري واضح مرتبط بالجين ) إلى تحفيز تطور اللدونة العصبية المرتبطة بالإدمان في جميع أنحاء نظام المكافأة ، وينتج عنه نمط ظاهري سلوكي مميز للإدمان. [ 9 ] [ 12 ] [ 13 ] يختلف ΔFosB عن FosB كامل الطول وعن Δ2ΔFosB المبتور في قدرته على إحداث هذه التأثيرات، حيث أن فرط التعبير عن ΔFosB في النواة المتكئة فقط هو المرتبط بالاستجابات المرضية للأدوية. [ 14 ]

دلتا فوس بي

دلتا فوس بي (ΔFosB )  - وهو شكل متغاير مُقَطَّع من جين FOSB . [ 15 ] وقد ثبت أن ΔFosB عامل حاسم في تطور جميع أشكال الإدمان السلوكي والإدمان على المخدرات تقريبًا . [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ] في نظام المكافأة بالدماغ ، يرتبط ΔFosB بتغيرات في عدد من منتجات الجينات الأخرى، مثل CREB والسيرتوينات . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] في الجسم، ينظم ΔFosB توجيه الخلايا السلفية اللحمية المتوسطة نحو التمايز إلى خلايا دهنية أو خلايا عظمية . [ 20 ] 

في النواة المتكئة ، يعمل بروتين ΔFosB كمفتاح جزيئي مستدام وبروتين تحكم رئيسي في تطور الإدمان . [ 9 ] [ 21 ] [ 22 ] بعبارة أخرى، بمجرد تنشيطه (زيادة التعبير عنه بشكل كافٍ)، يُحفز ΔFosB سلسلة من عمليات النسخ التي تُنتج في النهاية حالة إدمانية (أي، سعي قهري وراء المكافأة يتضمن محفزًا معينًا)؛ وتستمر هذه الحالة لأشهر بعد التوقف عن تعاطي المخدرات نظرًا لعمر النصف غير الطبيعي والطويل بشكل استثنائي لنظائر ΔFosB. [ 9 ] [ 21 ] [ 22 ] يُنظم تعبير ΔFosB في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة من النوع D1 في النواة المتكئة بشكل مباشر وإيجابي تعاطي المخدرات ذاتيًا وحساسية المكافأة من خلال التعزيز الإيجابي ، بينما يُقلل من الحساسية للنفور . [ 9 ] [ 12 ] استنادًا إلى الأدلة المتراكمة، أشارت مراجعة طبية من أواخر عام 2014 إلى إمكانية استخدام التعبير عن ΔFosB في النواة المتكئة كمؤشر حيوي للإدمان ، وأن درجة تحفيز ΔFosB في النواة المتكئة بواسطة دواء ما هي مقياس لمدى إدمانه مقارنةً بغيره. [ 9 ]

أظهرت الدراسات أن الاستخدام المزمن للأناندايد ، أو N-أراشيدونيل إيثانولاميد (AEA)، وهو كانابينويد داخلي المنشأ ، بالإضافة إلى إضافات مثل السكرالوز ، وهو مُحلي غير سعري يُستخدم في العديد من المنتجات الغذائية التي يتم تناولها يوميًا، يحفز زيادة التعبير عن ΔFosB في القشرة تحت الحوفية (Cx)، ونواة النواة المتكئة (NAc) وقشرتها، والنواة المركزية للوزة الدماغية (Amy)، مما يؤدي إلى تغييرات طويلة الأمد في نظام المكافأة. [ 23 ]

دورها في الإدمان

سلسلة الإشارات في النواة المتكئة التي تؤدي إلى إدمان المنشطات النفسية
  • v
  • ت
  • هـ
سلسلة الإشارات المتضمنة في إدمان المنشطات النفسية
تحتوي الصورة أعلاه على روابط قابلة للنقر
يوضح هذا الرسم التخطيطي أحداث الإشارات في مركز المكافأة بالدماغ ، والتي تحفزها التعرض المزمن لجرعات عالية من المنشطات النفسية التي تزيد من تركيز الدوبامين المشبكي، مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين والفينيثيلامين . بعد إطلاق الدوبامين والغلوتامات معًا من قبل هذه المنشطات النفسية، [ 26 ] [ 27 ] تُحفز مستقبلات ما بعد المشبك لهذه النواقل العصبية أحداث إشارات داخلية عبر مسار يعتمد على cAMP ومسار يعتمد على الكالسيوم ، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة فسفرة CREB . [ 26 ] [ 28 ] [ 29 ] يزيد CREB المفسفر من مستويات ΔFosB، الذي بدوره يثبط جين c-Fos بمساعدة مثبطات مشتركة . [ 26 ] [ 21 ] [ 30 ] يعمل تثبيط c-Fos كمفتاح جزيئي يسمح بتراكم ΔFosB في العصبون. [ 31 ] يتراكم شكل مستقر للغاية (مفسفر) من ΔFosB، والذي يستمر في العصبونات لمدة شهر إلى شهرين ، ببطء بعد التعرض المتكرر لجرعات عالية من المنبهات من خلال هذه العملية. [ 21 ] [ 30 ] يعمل ΔFosB كأحد "بروتينات التحكم الرئيسية" التي تُحدث تغييرات هيكلية مرتبطة بالإدمان في الدماغ ، وعند تراكمه بكمية كافية، وبمساعدة أهدافه النهائية (مثل العامل النووي كابا بي )، فإنه يحفز حالة الإدمان. [ 21 ] [ 30 ] 

يُسبب تعاطي المخدرات المزمن تغيرات في التعبير الجيني في المسار الدماغي المتوسطي القشري الحوفي ، والتي تنشأ عبر آليات النسخ والتعديل فوق الجيني . [ 10 ] [ 32 ] [ 33 ] أهم عوامل النسخ التي تُحدث هذه التغيرات هي ΔFosB، وبروتين ربط عنصر استجابة أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي ( CREB )، والعامل النووي كابا بي ( NF-κB ). [ 10 ] يُعد ΔFosB الآلية الجزيئية الحيوية الأكثر أهمية في الإدمان، لأن الإفراط في التعبير عن ΔFosB في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة من النوع D1 في النواة المتكئة ضروري وكافٍ للعديد من التكيفات العصبية والتأثيرات السلوكية (مثل الزيادة المعتمدة على التعبير في تعاطي المخدرات ذاتيًا وحساسية المكافأة ) التي تُلاحظ في إدمان المخدرات. [ 9 ] [ 10 ] [ 12 ] ارتبط فرط التعبير عن ΔFosB بالإدمان على الكحول ، والقنب ، والكوكايين ، والميثيلفينيديت ، والنيكوتين ، والأفيونيات ، والفينسيكليدين ، والبروبوفول ، والأمفيتامينات البديلة ، وغيرها. [ 9 ] [ 10 ] [ 32 ] [ 34 ] [ 35 ] يُعارض كل من ΔJunD ، وهو عامل نسخ، و G9a ، وهو ناقل ميثيل الهيستون ، وظيفة ΔFosB ويمنعان زيادة تعبيره. [ 10 ] [ 12 ] [ 36 ] يؤدي ارتفاع مستوى التعبير عن ΔJunD في النواة المتكئة (عن طريق نقل الجينات بواسطة ناقل فيروسي ) أو التعبير عن G9a (عن طريق الوسائل الدوائية) إلى تقليل، أو حتى منع، العديد من التغيرات العصبية والسلوكية التي تُلاحظ في تعاطي المخدرات المزمن (أي التغيرات التي يتوسطها ΔFosB) عند زيادة التعبير عنه بشكل كبير. [ 13 ] [ 10 ] تثبيط c-Fosبواسطة ΔFosB، والذي يحفز بالتالي التعبير عن ΔFosB، يشكل حلقة تغذية راجعة إيجابية تعمل على إدامة حالة الإدمان إلى أجل غير مسمى.

يلعب ΔFosB دورًا هامًا في تنظيم الاستجابات السلوكية للمكافآت الطبيعية ، مثل الطعام الشهي والجنس والرياضة. [ 10 ] [ 16 ] تحفز المكافآت الطبيعية، على غرار المخدرات، التعبير الجيني لـ ΔFosB في النواة المتكئة، ويمكن أن يؤدي التعرض المزمن لهذه المكافآت إلى حالة إدمان مرضية مماثلة من خلال فرط التعبير عن ΔFosB. [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ] وبالتالي، يُعد ΔFosB الآلية الرئيسية المتورطة في الإدمان على المكافآت الطبيعية (أي الإدمان السلوكي)؛ [ 10 ] [ 11 ] [ 16 ] وعلى وجه الخصوص، يُعد ΔFosB في النواة المتكئة بالغ الأهمية للتأثيرات المعززة للمكافأة الجنسية. [ 16 ] تشير الأبحاث حول التفاعل بين المكافآت الطبيعية والدوائية إلى أن المنشطات النفسية الدوبامينية (مثل الأمفيتامين ) والسلوك الجنسي تعملان عبر آليات جزيئية حيوية متشابهة لتحفيز ΔFosB في النواة المتكئة، وتمتلكان تأثيرات تحسيس متبادل ثنائية الاتجاه للمكافأة [ ملاحظة 1 ] تتوسطها ΔFosB. [ 11 ] [ 37 ] وتُعد هذه الظاهرة جديرة بالملاحظة، إذ لوحظت لدى بعض الأفراد الذين يتناولون أدوية دوبامينية متلازمة خلل تنظيم الدوبامين ، والتي تتميز بالانخراط القهري الناجم عن الأدوية في المكافآت الطبيعية (وتحديدًا النشاط الجنسي والتسوق والمقامرة) . [ 11 ]

قد تكون مثبطات ΔFosB (الأدوية أو العلاجات التي تعاكس عملها أو تقلل من تعبيرها) علاجًا فعالًا للإدمان واضطرابات الإدمان. [ 38 ] وقد حددت المراجعات الطبية الحالية للأبحاث التي أجريت على حيوانات المختبر فئة من الأدوية - مثبطات هيستون دي أسيتيلاز من الفئة الأولى [ ملاحظة 2 ] - التي تثبط وظيفة ΔFosB في النواة المتكئة بشكل غير مباشر، وتزيد من تعبيرها عن طريق تحفيز تعبير G9a في النواة المتكئة بعد الاستخدام المطول. [ 13 ] [ 36 ] [ 39 ] [ 40 ] وتشير هذه المراجعات والأدلة الأولية اللاحقة التي استخدمت الإعطاء عن طريق الفم أو الإعطاء داخل الصفاق لملح الصوديوم لحمض الزبدة أو مثبطات HDAC الأخرى من الفئة الأولى لفترة طويلة إلى أن هذه الأدوية فعالة في الحد من السلوك الإدماني لدى حيوانات المختبر [ ملاحظة 3 ] التي أصيبت بالإدمان على الإيثانول والمنشطات النفسية (مثل الأمفيتامين والكوكايين) والنيكوتين والمواد الأفيونية؛ [ 36 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] ومع ذلك، اعتبارًا من أغسطس 2015لم تُجرَ سوى عدد قليل من التجارب السريرية التي شملت بشرًا يعانون من الإدمان وأي مثبطات من الفئة الأولى من مثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز لاختبار فعالية العلاج لدى البشر أو تحديد نظام الجرعات الأمثل. [ ملاحظة 4 ]

المرونة في إدمان الكوكايين

تراكم ΔFosB الناتج عن الاستخدام المفرط للأدوية
رسم بياني لتراكم ΔFosB
أعلى: يوضح هذا الشكل التأثيرات الأولية للتعرض لجرعات عالية من عقار مُسبب للإدمان على التعبير الجيني في النواة المتكئة لبروتينات مختلفة من عائلة Fos (مثل c-Fos و FosB و ΔFosB و Fra1 و Fra2 ). أسفل: يوضح هذا الشكل الزيادة التدريجية في تعبير ΔFosB في النواة المتكئة بعد تعاطي جرعات زائدة من العقار مرتين يوميًا، حيث تستمر هذه الأشكال المُفسفرة (35-37 كيلودالتون ) من ΔFosB في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة من النوع D1 في النواة المتكئة لمدة تصل إلى شهرين . [ 22 ] [ 30 ]  

وُجد أن مستويات ΔFosB ترتفع عند تعاطي الكوكايين. [ 44 ] وتستمر كل جرعة لاحقة من الكوكايين في زيادة مستويات ΔFosB دون وجود حد أقصى واضح للتحمل. تؤدي المستويات المرتفعة من ΔFosB إلى زيادة مستويات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ ( BDNF )، مما يزيد بدوره من عدد التفرعات الشجرية والزوائد الشوكية الموجودة على الخلايا العصبية المشاركة في النواة المتكئة ومنطقة قشرة الفص الجبهي في الدماغ. يمكن ملاحظة هذا التغيير بسرعة، وقد يستمر لأسابيع بعد آخر جرعة من المخدر.

أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا التي تُظهر تعبيرًا قابلًا للتحفيز لجين ΔFosB، بشكل أساسي في النواة المتكئة والجسم المخطط الظهري، استجابات سلوكية حساسة للكوكايين. [ 45 ] وتتعاطى هذه الفئران الكوكايين ذاتيًا بجرعات أقل من المجموعة الضابطة، [ 46 ] ولكن يزداد احتمال انتكاسها عند التوقف عن تعاطي المخدر. [ 22 ] [ 46 ] يزيد جين ΔFosB من التعبير عن الوحدة الفرعية GluR2 لمستقبل AMPA [ 45 ] ويقلل أيضًا من التعبير عن الدينورفين ، مما يعزز الحساسية للمكافأة. [ 22 ]

التأثيرات العصبية والسلوكية للأهداف النسخية ΔFosB التي تم التحقق منها [ 9 ] [ 17 ]
الجين المستهدفالتعبير المستهدفالتأثيرات العصبيةالتأثيرات السلوكية
سي-فوس↓مفتاح جزيئي يُمكّن من الحث المزمن لـ ΔFosB [ ملاحظة 5 ]–
دينورفين↓ [ ملاحظة 6 ] • تثبيط حلقة التغذية الراجعة لمستقبلات الأفيون كابا • انخفاض الاستجابة الذاتية للدواء
NF-κB↑ • توسع التفرعات الشجرية في النواة المتكئة • استجابة التهابية لعامل النسخ NF-κB في النواة المتكئة • استجابة التهابية لعامل النسخ NF-κB في القشرة المخية (CP)   • زيادة الشعور بالمتعة عند تناول المخدرات • زيادة حساسية الحركة 
GluR2↑ • انخفاض الحساسية للجلوتامات​ • زيادة الشعور بالنشوة عند تعاطي المخدرات
CDK5↑ • فسفرة بروتين GluR1 المشبكي • توسع التفرعات الشجرية للنواة المتكئة  • انخفاض تأثير المكافأة الناتجة عن تعاطي المخدرات (التأثير الصافي)
شكل من أشكال اللدونة العصبية أو اللدونة السلوكيةنوع المعززالمرجع.
المواد الأفيونيةالمنشطات النفسيةالأطعمة الغنية بالدهون أو السكرالجماع الجنسيالتمارين البدنية (الهوائية)إثراء البيئة
تعبير ΔFosB في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة من النوع D1 في النواة المتكئة↑↑↑↑↑↑[ 11 ]
المرونة السلوكية
زيادة في كمية المدخولنعمنعمنعم[ 11 ]
التحسس المتبادل للمنشطات النفسيةنعمغير قابل للتطبيقنعمنعممخففمخفف[ 11 ]
تعاطي المنشطات النفسية ذاتيًا↑↑↓↓↓[ 11 ]
تفضيل المكان المشروط بالمنشطات النفسية↑↑↓↑↓↑[ 11 ]
عودة سلوك البحث عن المخدرات↑↑↓↓[ 11 ]
اللدونة الكيميائية العصبية
تلميح أداة CREB : فسفرة البروتين الرابط لعنصر استجابة cAMP في النواة المتكئة↓↓↓↓↓[ 11 ]
استجابة الدوبامين المحسسة في النواة المتكئةلانعملانعم[ 11 ]
تغير إشارات الدوبامين في الجسم المخطط↓ DRD2 ، ↑ DRD3↑ DRD1 ، ↓ DRD2 ، ↑ DRD3↑ DRD1 ، ↓ DRD2 ، ↑ DRD3↑ DRD2↑ DRD2[ 11 ]
تغير إشارات الأفيون في الجسم المخططلا تغيير أو زيادة في مستقبلات الأفيون μزيادة مستقبلات الأفيون μ زيادة مستقبلات الأفيون κ↑ مستقبلات الأفيون μ↑ مستقبلات الأفيون μلا تغييرلا تغيير[ 11 ]
تغيرات في ببتيدات الأفيون في الجسم المخطط↑ الدينورفين لا تغيير: إنكيفالين↑ دينورفين↓ إنكيفالين↑ دينورفين↑ دينورفين[ 11 ]
اللدونة المشبكية المتوسطة القشرية الحوفية
عدد التغصنات في النواة المتكئة↓↑↑[ 11 ]
كثافة الأشواك التغصنية في النواة المتكئة↓↑↑[ 11 ]

وظائف أخرى في الدماغ

يؤدي فرط التعبير الفيروسي عن ΔFosB في الخلايا العصبية الصادرة من مسار الدوبامين النيجروسترياتي (أي الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة في الجسم المخطط الظهري ) إلى خلل الحركة الناجم عن ليفودوبا في النماذج الحيوانية لمرض باركنسون . [ 47 ] [ 48 ] ويُلاحظ فرط التعبير عن ΔFosB في الجسم المخطط الظهري لدى القوارض والرئيسيات المصابة بخلل الحركة؛ [ 48 ] كما لاحظت دراسات ما بعد الوفاة لأفراد مصابين بمرض باركنسون عولجوا بليفودوبا فرط تعبير مماثل عن ΔFosB في الجسم المخطط الظهري. [ 48 ] وقد ثبت أن ليفيتيراسيتام ، وهو دواء مضاد للصرع ، يُقلل بشكل متناسب مع الجرعة من تحفيز التعبير عن ΔFosB في الجسم المخطط الظهري لدى الفئران عند إعطائه بالتزامن مع ليفودوبا؛ [ 48 ] إلا أن آلية نقل الإشارة المتضمنة في هذا التأثير غير معروفة. [ 48 ]

يزيد التعبير عن ΔFosB في قشرة النواة المتكئة من القدرة على تحمل الإجهاد، ويتم تحفيزه في هذه المنطقة عن طريق التعرض الحاد لإجهاد الهزيمة الاجتماعية . [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

وقد ثبت أن الأدوية المضادة للذهان تزيد من مستوى ΔFosB أيضاً، وتحديداً في قشرة الفص الجبهي . وقد وُجد أن هذه الزيادة جزء من مسارات الآثار الجانبية السلبية التي تُسببها هذه الأدوية. [ 52 ]

انظر أيضاً

ملحوظات

  1. ↑ بأبسط العبارات، هذا يعني أنه عندما يُنظر إلى الأمفيتامين أو الجنس على أنهما "أكثر جاذبية أو مرغوبة" من خلال تحسس المكافأة ، فإن هذا التأثير يحدث مع الآخر أيضًا.
  2. مثبطات إنزيمات هيستون دي أسيتيلاز من الفئة الأولى(HDAC) هي أدوية تثبط أربعة إنزيمات محددة لتعديل الهيستون : HDAC1 و HDAC2 و HDAC3 و HDAC8 . أُجريت معظم الأبحاث على الحيوانات باستخدام مثبطات HDAC مع أربعة أدوية: أملاح البيوتيرات (وخاصة بيوتيرات الصوديوم )، وتريشوستاتين أ ، وحمض الفالبرويك ، و SAHA ؛ [ 39 ] [ 40 ] حمض البيوتيريك هو حمض دهني قصير السلسلة موجود بشكل طبيعي في جسم الإنسان، بينما المركبان الأخيران هما دواءان معتمدان من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لهما استخدامات طبية لا علاقة لها بالإدمان.
  3. ↑ على وجه التحديد، يبدو أن الاستخدام المطوّل لمثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز من الفئة الأولى يقلل من دافع الحيوان لاكتساب واستخدام المخدرات الإدمانية دون التأثير على دافعه للحصول على مكافآت أخرى (أي أنه لا يبدو أنه يسبب فقدان المتعة التحفيزي )، ويقلل من كمية المخدر التي يتناولها الحيوان بنفسه عندما يكون متاحًا بسهولة. [ 36 ] [ 40 ] [ 41 ]
  4. ↑ من بين التجارب السريرية القليلة التي استخدمت مثبط HDAC من الفئة الأولى، استخدمت إحداها فالبروات لعلاج إدمان الميثامفيتامين. [ 43 ]
  5. ↑ بعبارة أخرى، يسمح تثبيط c-Fos بتراكم ΔFosB داخل الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة في النواة المتكئة بسرعة أكبر لأنه يتم تحفيزه بشكل انتقائي في هذه الحالة. [ 12 ]
  6. ↑ تم ربط ΔFosB بالتسبب في كل من الزيادات والنقصان في التعبير عن الدينورفين في دراسات مختلفة؛ [ 9 ] [ 17 ] يعكس إدخال الجدول هذا انخفاضًا فقط.
شرح الصورة

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000125740 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000003545 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 "Entrez Gene: FOSB FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B" .
  6. ↑ سيدروفسكي دي بي، بلوم إس، فورسدايك آر إي، فورسدايك دي آر (أكتوبر 1990). "مجموعة من جينات تبديل طور G0/G1 المفترضة في الخلايا اللمفاوية البشرية تتضمن جينات مماثلة لجينات السيتوكينات وجينات ترميز بروتينات الزنك في القوارض". بيولوجيا الخلية والحمض النووي . 9 (8): 579-87 . doi : 10.1089/dna.1990.9.579 . PMID 1702972 . 
  7. ↑ مارتن-غالاردو أ، ماكومبي دبليو آر، غوكين جيه دي، فيتزجيرالد إم جي، والاس إس، لي بي إم، لامردين جيه، تراب إس، كيلي جيه إم، ليو إل آي (أبريل 1992). "التسلسل الآلي للحمض النووي وتحليل 106 كيلوبايت من الكروموسوم البشري 19q13.3". علم الوراثة الطبيعية . 1 (1): 34-39 . doi : 10.1038/ng0492-34 . PMID 1301997. S2CID 1986255 .  
  8. ↑ ساباتاكوس جي، رو جي سي، كفيبورغ إم، وو إم، نيف إل، تشيوسارولي آر، فيلبريك دبليو إم، بارون آر (مايو 2008). "يحفز نظير FosB المبتور مرتين (Δ2ΔFosB) تصلب العظام في الفئران المعدلة وراثيًا، ويعدل التعبير عن بروتينات Smads وفسفرتها في الخلايا العظمية بشكل مستقل عن نشاط AP-1 الذاتي" . مجلة أبحاث العظام والمعادن . 23 (5): 584-95 . doi : 10.1359/jbmr.080110 . PMC 2674536. PMID 18433296 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 رافل، جيه كيه (نوفمبر 2014). "علم الأحياء العصبي الجزيئي للإدمان: ما هو (Δ)FosB؟". المجلة الأمريكية لتعاطي المخدرات والكحول . 40 (6): 428-37 . doi : 10.3109/00952990.2014.933840 . PMID 25083822. S2CID 19157711. ΔFosB كعلامة حيوية علاجية: يوفر الارتباط القوي بين التعرض المزمن للمخدرات وΔFosB فرصًا جديدة للعلاجات الموجهة في الإدمان (118)، ويقترح طرقًا لتحليل فعاليتها (119). على مدى العقدين الماضيين، تقدم البحث من تحديد تحفيز ΔFosB إلى دراسة تأثيره اللاحق (38). من المرجح أن يشهد البحث في ΔFosB نقلة نوعية نحو عصر جديد، يتمثل في استخدامه كمؤشر حيوي. فإذا كان الكشف عن ΔFosB مؤشرًا على التعرض المزمن للمخدرات (ومسؤولًا جزئيًا على الأقل عن الإدمان عليها)، فإن رصد فعاليته العلاجية في الدراسات التدخلية يُعد مؤشرًا حيويًا مناسبًا (الشكل 2). وتُناقش هنا أمثلة على السبل العلاجية. ... الاستنتاجات: يُعد ΔFosB عامل نسخ أساسيًا متورطًا في المسارات الجزيئية والسلوكية للإدمان بعد التعرض المتكرر للمخدرات. إن تكوين ΔFosB في مناطق دماغية متعددة، والمسار الجزيئي المؤدي إلى تكوين معقدات AP-1، مفهوم جيدًا. وقد أتاح تحديد وظيفة ΔFosB مزيدًا من التحديد لبعض الجوانب الرئيسية لتسلسلاته الجزيئية، والتي تشمل عوامل مؤثرة مثل GluR2 (87، 88)، وCdk5 (93)، وNFkB (100). علاوة على ذلك، يرتبط العديد من هذه التغيرات الجزيئية التي تم تحديدها الآن ارتباطًا مباشرًا بالتغيرات البنيوية والفسيولوجية والسلوكية التي تُلاحظ بعد التعرض المزمن للأدوية (60، 95، 97، 102). وقد فتحت الدراسات فوق الجينية آفاقًا جديدة للبحث في الأدوار الجزيئية لـ ΔFosB، وأظهرت التطورات الحديثة دور ΔFosB في التأثير على الحمض النووي والهيستونات، باعتباره "مفتاحًا جزيئيًا" حقيقيًا (34). ونتيجةً لفهمنا المُحسّن لـ ΔFosB في الإدمان، أصبح من الممكن تقييم احتمالية الإدمان للأدوية الحالية (119)، بالإضافة إلى استخدامه كمؤشر حيوي لتقييم فعالية التدخلات العلاجية (121، 122، 124). بعض هذه التدخلات المقترحة لها قيود (125) أو لا تزال في مراحلها الأولى (75). ومع ذلك، يُؤمل أن تُفضي بعض هذه النتائج الأولية إلى علاجات مبتكرة، والتي تشتد الحاجة إليها في مجال الإدمان.   
  10. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ روبيسون إيه جيه، نيستلر إي جيه (نوفمبر ٢٠١١). "الآليات النسخية والوراثية اللاجينية للإدمان" . مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . ١٢ (١١): ٦٢٣-٣٧ . doi : 10.1038/nrn3111 . PMC 3272277. PMID 21989194. تم ربط ΔFosB بشكل مباشر بالعديد من السلوكيات المرتبطة بالإدمان ... ومن المهم أن الإفراط في التعبير الجيني أو الفيروسي عن ΔJunD، وهو طفرة سائدة سلبية من JunD تعمل على تثبيط نشاط النسخ بوساطة ΔFosB و AP-1، في النواة المتكئة أو القشرة الجبهية الحجاجية، يمنع هذه التأثيرات الرئيسية للتعرض للأدوية ١٤، ٢٢-٢٤ . يشير هذا إلى أن ΔFosB ضروري وكافٍ للعديد من التغيرات التي يُحدثها التعرض المزمن للأدوية في الدماغ. كما يُحفز ΔFosB في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة من النوع D1 في النواة المتكئة (NAc MSNs) عن طريق الاستهلاك المزمن للعديد من المكافآت الطبيعية، بما في ذلك السكروز، والأطعمة الغنية بالدهون، والجنس، والجري على العجلة، حيث يُعزز هذا الاستهلاك 14،26-30 . وهذا يُشير إلى دور ΔFosB في تنظيم المكافآت الطبيعية في الظروف الطبيعية، وربما خلال حالات مرضية شبيهة بالإدمان.   
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 أولسن ، سي إم (ديسمبر 2011). " المكافآت الطبيعية، والمرونة العصبية، والإدمان غير الدوائي" . علم الأدوية العصبية . 61 (7): 1109-22 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010 . PMC 3139704. PMID 21459101. يُعدّ التحسس المتبادل ثنائي الاتجاه أيضًا، حيث يُسهّل تاريخ تعاطي الأمفيتامين السلوك الجنسي ويعزز الزيادة المصاحبة له في الدوبامين في النواة المتكئة ... وكما هو موضح بالنسبة لمكافأة الطعام، يمكن أن تؤدي التجربة الجنسية أيضًا إلى تنشيط مسارات الإشارات المتعلقة بالمرونة العصبية. يزداد مستوى عامل النسخ دلتا فوس بي في النواة المتكئة (NAc) والقشرة الجبهية الأمامية (PFC) والجسم المخطط الظهري ومنطقة السقيفية البطنية (VTA) بعد تكرار السلوك الجنسي (والاس وآخرون، 2008؛ بيتشرز وآخرون، 2010ب). يؤثر هذا الارتفاع الطبيعي في دلتا فوس بي، أو التعبير الفيروسي المفرط عنه داخل النواة المتكئة، على الأداء الجنسي، بينما يؤدي حجب دلتا فوس بي في النواة المتكئة إلى إضعاف هذا السلوك (هيدجز وآخرون، 2009؛ بيتشرز وآخرون، 2010ب). علاوة على ذلك، يعزز التعبير الفيروسي المفرط عن دلتا فوس بي تفضيل المكان المشروط لبيئة مرتبطة بالتجربة الجنسية (هيدجز وآخرون، 2009). ... لدى بعض الأشخاص، يحدث تحول من السلوك "الطبيعي" إلى الانخراط القهري في المكافآت الطبيعية (مثل الطعام أو الجنس)، وهي حالة يُطلق عليها البعض الإدمان السلوكي أو الإدمان غير الدوائي (هولدن، 2001؛ غرانت وآخرون، 2006أ). ... في البشر، تم تسليط الضوء مؤخرًا على دور إشارات الدوبامين في عمليات التحفيز الحسي من خلال ملاحظة متلازمة خلل تنظيم الدوبامين لدى بعض المرضى الذين يتناولون أدوية دوبامينية. تتميز هذه المتلازمة بزيادة (أو انخراط قهري) في المكافآت غير الدوائية، مثل المقامرة أو التسوق أو الجنس، نتيجةً لتناول الدواء (إيفانز وآخرون، 2006؛ أيكن، 2007؛ لادر، 2008).     الجدول 1
  12. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ نيستلر إي جيه (ديسمبر ٢٠١٣). "الأساس الخلوي للذاكرة في الإدمان" . حوارات في علم الأعصاب السريري. ١٥ (٤): ٤٣١-٤٤٣. PMC ٣٨٩٨٦٨١. PMID ٢٤٤٥٩٤١٠. على الرغم من أهمية العديد من العوامل النفسية والاجتماعية، فإن إدمان المخدرات في جوهره ينطوي على عملية بيولوجية: قدرة التعرض المتكرر لمادة مخدرة على إحداث تغييرات في دماغ ضعيف تدفع إلى البحث القهري عن المخدرات وتعاطيها، وفقدان السيطرة على استخدام المخدرات، وهو ما يُعرّف حالة الإدمان. ... أظهرت دراسات عديدة أن تحفيز ΔFosB في خلايا عصبية من النوع D1 (النواة المتكئة) يزيد من حساسية الحيوان للمخدرات والمكافآت الطبيعية، ويعزز تعاطي المخدرات ذاتيًا، على الأرجح من خلال عملية تعزيز إيجابي . ... هدف آخر لـ ΔFosB هو cFos: فمع تراكم ΔFosB نتيجة التعرض المتكرر للمخدرات، فإنه يثبط c-Fos ويساهم في المفتاح الجزيئي الذي يتم من خلاله تحفيز ΔFosB بشكل انتقائي في حالة العلاج المزمن بالمخدرات. 41 ... علاوة على ذلك، تتزايد الأدلة على أنه على الرغم من وجود مجموعة من المخاطر الجينية للإدمان بين مختلف فئات السكان، فإن التعرض لجرعات عالية كافية من المخدرات لفترات طويلة يمكن أن يحول شخصًا لديه استعداد وراثي منخفض نسبيًا إلى مدمن.     
  13. 1 2 3 بيلينسكي ب، فويتيلا أ، كابكا-سكرزيبزاك ل، تشويدوروفيتش ر، سيرانكا م، ستودزينسكي ت (2012). "التنظيم اللاجيني في إدمان المخدرات". حوليات الطب الزراعي والبيئي . 19 (3): 491-496 . PMID 23020045. لهذه الأسباب ، يُعتبر ΔFosB عامل نسخ أساسيًا ومسببًا في إنشاء روابط عصبية جديدة في مركز المكافأة، وقشرة الفص الجبهي، ومناطق أخرى من الجهاز الحوفي. وينعكس ذلك في زيادة مستوى الحساسية للكوكايين والمخدرات الأخرى، واستقراره، واستمراره لفترة طويلة، والميل إلى الانتكاس حتى بعد فترات طويلة من الامتناع. تعمل هذه الشبكات المُنشأة حديثًا بكفاءة عالية عبر مسارات جديدة بمجرد استمرار تعاطي المخدرات ... وبهذه الطريقة، يحدث تحفيز التعبير الجيني لـ CDK5 بالتزامن مع تثبيط جين G9A المُشفّر لإنزيم ثنائي ميثيل ترانسفيراز الذي يعمل على الهيستون H3. ويمكن ملاحظة آلية تغذية راجعة في تنظيم هذين العاملين الحاسمين اللذين يُحددان الاستجابة اللاجينية التكيفية للكوكايين. ويعتمد ذلك على تثبيط ΔFosB للتعبير الجيني لـ G9a، أي تخليق H3K9me2 الذي بدوره يُثبط عوامل النسخ لـ ΔFosB. ولهذا السبب، فإن فرط التعبير الملحوظ لـ G9a، الذي يضمن مستويات عالية من الشكل ثنائي الميثيل للهيستون H3، يُزيل التأثيرات البنيوية والعصبية على اللدونة العصبية التي يُسببها الكوكايين عن طريق هذه التغذية الراجعة التي تمنع نسخ ΔFosB.  
  14. ↑ أونيشي واي إن، أونيشي واي إتش، فيالو في، موزون إي، لابانت كيو، نيشي إيه، نيستلر إي جيه (يناير 2015). " الدور الوظيفي للنطاق الطرفي N لبروتين ΔFosB في الاستجابة للضغط النفسي وتعاطي المخدرات" . علم الأعصاب . 284 : 165-170 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002 . PMC 4268105. PMID 25313003 .  
  15. ↑ ناكابيبو واي، ناثانز دي (فبراير 1991). "شكل طبيعي مبتور من FosB يثبط النشاط النسخي لـ Fos/Jun". الخلية . 64 ( 4): 751-759 . doi : 10.1016/0092-8674(91)90504-R . PMID 1900040. S2CID 23904956 .  
  16. بلوم ك ، فيرنر ت، كارنيس س، كارنيس ب، بويرات أ، جيوردانو ج، أوسكار-بيرمان م، جولد م (2012). " الجنس والمخدرات وموسيقى الروك أند رول: افتراض تنشيط الجهاز الحوفي المتوسط ​​المشترك كدالة لتعدد أشكال جينات المكافأة" . مجلة الأدوية المؤثرة على النفس . 44 (1): 38-55 . doi : 10.1080/02791072.2012.662112 . PMC 4040958. PMID 22641964 .  
  17. ١ ٢ ٣ نيستلر إي جيه (أكتوبر ٢٠٠٨). "مراجعة. الآليات النسخية للإدمان: دور دلتا فوس بي" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . ٣٦٣ ( ١٥٠٧ ): ٣٢٤٥-٥٥ . doi : 10.1098/rstb.2008.0067 . PMC 2607320. PMID 18640924. أظهرت أدلة حديثة أن دلتا فوس بي يثبط أيضًا جين c-fos الذي يساعد في إنشاء المفتاح الجزيئي - من تحفيز العديد من بروتينات عائلة فوس قصيرة العمر بعد التعرض الحاد للدواء إلى التراكم السائد لدلتا فوس بي بعد التعرض المزمن للدواء - كما ذُكر سابقًا (رينثال وآخرون، قيد النشر). الآلية المسؤولة عن تثبيط دلتا فوس بي لتعبير c-fos معقدة وسيتم تناولها أدناه. ... أمثلة على الأهداف المُثبتة لـ ΔFosB في النواة المتكئة ... GluR2 ... دينورفين ... Cdk5 ... NFκB ... c-Fos        الجدول 3
  18. ↑ رينثال دبليو، نيستلر إي جيه (أغسطس 2008). " الآليات فوق الجينية في إدمان المخدرات" . اتجاهات في الطب الجزيئي . 14 (8): 341-350 . doi : 10.1016/j.molmed.2008.06.004 . PMC 2753378. PMID 18635399 .  
  19. ↑ رينثال وآخرون (مايو 2009). "تحليل شامل لتنظيم الكروماتين بواسطة الكوكايين يكشف عن دور السيرتوينات" . مجلة نيرون . 62 (3): 335-348 . doi : 10.1016 / j.neuron.2009.03.026 . PMC 2779727. PMID 19447090 .  
  20. ^ ساباتاكوس جي، سيمز نا، تشن جيه، أوكي ك، كيلز إم بي، أملينغ إم، بوالي واي، موخوبادهياي ك، فورد ك، نيستلر إي جيه، بارون آر (سبتمبر 2000). "الإفراط في التعبير عن عامل (عوامل) النسخ DeltaFosB يزيد من تكوين العظام ويمنع تكوين الخلايا الدهنية". طب الطبيعة . 6 (9): 985– 90. دوى : 10.1038/79683 . بميد 10973317 . S2CID 20302360 .  
  21. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ روبيسون إيه جيه، نيستلر إي جيه (نوفمبر ٢٠١١). "الآليات النسخية والوراثية اللاجينية للإدمان" . مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأعصاب . ١٢ (١١): ٦٢٣-٦٣٧ . doi : 10.1038/nrn3111 . PMC 3272277. PMID 21989194. يُعدّ ΔFosB أحد البروتينات الرئيسية المتحكمة في هذه المرونة البنيوية. ... كما يُثبّط ΔFosB التعبير عن G9a، مما يؤدي إلى انخفاض مثيلة الهيستون الكابتة في جين cdk5. والنتيجة النهائية هي تنشيط الجين وزيادة التعبير عن CDK5. ... في المقابل، يرتبط ΔFosB بجين c-fos ويستقطب العديد من الكابتات المساعدة، بما في ذلك HDAC1 (هيستون دي أسيتيلاز ١) وSIRT 1 (سيرتوين ١). ... والنتيجة النهائية هي كبت جين c-fos .     الشكل 4: الأساس اللاجيني لتنظيم الأدوية للتعبير الجيني
  22. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ نيستلر إي جيه، باروت إم، سيلف دي دبليو (سبتمبر ٢٠٠١). "دلتا فوس بي: مفتاح جزيئي مستدام للإدمان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . ٩٨ (٢٠): ١١٠٤٢-١١٠٤٦ . رمز Bibcode : 2001PNAS...9811042N . doi : 10.1073/pnas.191352698 . PMC 58680. PMID 11572966 .  
  23. ↑ Salaya-Velazquez NF، López-Muciño LA، Mejía-Chávez S، Sánchez-Aparicio P، Domínguez-Guadarrama AA، Venebra-Muñoz A (فبراير 2020). "الأنداميد والسكرالوز يغيران تعبير ΔFosB في نظام المكافأة". تقرير عصبي . 31 (3): 240-244 . دوى : 10.1097/WNR.0000000000001400 . بميد 31923023 . S2CID 210149592 .  
  24. ↑ مالينكا آر سي، نيستلر إي جيه، هايمان إس إي (2009). "الفصل 15: التعزيز واضطرابات الإدمان". في سيدور إيه، براون آر واي (محرران). علم الأدوية العصبية الجزيئية: أساس لعلم الأعصاب السريري ( الطبعة الثانية). نيويورك: ماكجرو هيل ميديكال. الصفحات 364-375 . ISBN   978-0-07-148127-4.
  25. ↑ فولكو ، ن.د.، وكوب، ج.ف.، وماكليلان، أ.ت. (يناير 2016). "التطورات العصبية البيولوجية من نموذج مرض الدماغ للإدمان" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 374 (4): 363-371 . doi : 10.1056/NEJMra1511480 . PMC 6135257. PMID 26816013. اضطراب تعاطي المواد : مصطلح تشخيصي في الطبعة الخامسة من الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية (DSM-5) يشير إلى الاستخدام المتكرر للكحول أو المخدرات الأخرى الذي يسبب ضعفًا سريريًا ووظيفيًا كبيرًا، مثل المشاكل الصحية، والإعاقة، وعدم القدرة على الوفاء بالمسؤوليات الرئيسية في العمل أو المدرسة أو المنزل. اعتمادًا على مستوى الشدة، يُصنف هذا الاضطراب على أنه خفيف أو متوسط ​​أو شديد. الإدمان: مصطلح يُستخدم للإشارة إلى المرحلة المزمنة والأكثر حدة من اضطراب تعاطي المواد المخدرة، حيث يحدث فقدان كبير للسيطرة على الذات، كما يتضح من تعاطي المخدرات بشكل قهري رغم الرغبة في التوقف عن تعاطيها. في الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية، الإصدار الخامس (DSM-5)، يُعتبر مصطلح الإدمان مرادفًا لتصنيف اضطراب تعاطي المواد المخدرة الحاد.  
  26. رينثال دبليو ، نيستلر إي جيه (سبتمبر 2009). " تنظيم الكروماتين في إدمان المخدرات والاكتئاب" . حوارات في علم الأعصاب السريري . 11 (3): 257-268 . doi : 10.31887/DCNS.2009.11.3/wrenthal . PMC 2834246. PMID 19877494. [المنشطات النفسية] تزيد من مستويات cAMP في الجسم المخطط، مما ينشط بروتين كيناز A (PKA) ويؤدي إلى فسفرة أهدافه. يشمل ذلك بروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB)، الذي تحفز فسفرته ارتباطه بإنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون، بروتين ربط CREB (CBP)، لأسيتلة الهيستونات وتسهيل تنشيط الجينات. من المعروف أن هذا يحدث في العديد من الجينات، بما في ذلك fosB و c-fos، استجابةً للتعرض للمنشطات النفسية. كما يزداد التعبير عن ΔFosB بفعل العلاجات المزمنة بالمنشطات النفسية، ومن المعروف أنه ينشط بعض الجينات (مثل cdk5) ويكبح جينات أخرى (مثل c-fos ) حيث يستقطب HDAC1 كمثبط مساعد. ... يزيد التعرض المزمن للمنشطات النفسية من الإشارات الغلوتاماتية من قشرة الفص الجبهي إلى النواة المتكئة (NAc). ترفع الإشارات الغلوتاماتية مستويات الكالسيوم (Ca2+) في العناصر بعد المشبكية للنواة المتكئة، حيث تنشط إشارات CaMK (كينازات بروتين الكالسيوم/الكالمودولين)، والتي، بالإضافة إلى فسفرة CREB، تفسفر أيضًا HDAC5.   الشكل 2: أحداث الإشارات الناتجة عن المنشطات النفسية
  27. ↑ بروسارد ، جي آي (يناير 2012). "الانتقال المشترك للدوبامين والغلوتامات" . مجلة علم وظائف الأعضاء العامة . 139 (1): 93-96 . doi : 10.1085/jgp.201110659 . PMC 3250102. PMID 22200950. غالبًا ما يحفز الإدخال المتزامن والمتقارب اللدونة العصبية في الخلايا العصبية بعد المشبكية. يدمج النواة المتكئة ( NAc) المعلومات المُعالجة حول البيئة من اللوزة القاعدية الجانبية، والحصين، وقشرة الفص الجبهي (PFC)، بالإضافة إلى الإسقاطات من خلايا الدوبامين في الدماغ المتوسط. وقد أظهرت الدراسات السابقة كيف يُعدِّل الدوبامين هذه العملية التكاملية. على سبيل المثال، يُعزز التحفيز عالي التردد الإشارات الواردة من الحصين إلى النواة المتكئة (NAc) بينما يُثبط في الوقت نفسه المشابك العصبية في قشرة الفص الجبهي (Goto and Grace, 2005). وقد ثبت أيضًا صحة العكس؛ إذ يُعزز التحفيز في قشرة الفص الجبهي المشابك العصبية بين قشرة الفص الجبهي والنواة المتكئة، ولكنه يُثبط المشابك العصبية بين الحصين والنواة المتكئة. في ضوء الأدلة الوظيفية الجديدة على النقل المشترك للدوبامين والغلوتامات في الدماغ المتوسط ​​(المراجع المذكورة أعلاه)، سيتعين على التجارب الجديدة لوظيفة النواة المتكئة اختبار ما إذا كانت الإشارات الغلوتاماتية الواردة من الدماغ المتوسط ​​تُؤثر على الإشارات الواردة من الجهاز الحوفي أو القشرة الدماغية، أو تُصفّيها، لتوجيه السلوك الهادف.  
  28. ↑ مختبرات كانيهيسا (10 أكتوبر 2014). "الأمفيتامين - الإنسان العاقل" . مسار KEGG . تم الاسترجاع في 31 أكتوبر 2014. تزيد معظم العقاقير المسببة للإدمان من تركيز الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة والقشرة الجبهية الإنسية، وهما منطقتان إسقاطيتان لخلايا الدوبامين العصبية المتوسطة القشرية الحوفية، ومكونان أساسيان في "دائرة المكافأة الدماغية". يحقق الأمفيتامين هذا الارتفاع في مستويات الدوبامين خارج الخلية عن طريق تعزيز تدفقه من النهايات المشبكية. ... يؤدي التعرض المزمن للأمفيتامين إلى تحفيز عامل نسخ فريد يُسمى دلتا فوس بي، والذي يلعب دورًا أساسيًا في التغيرات التكيفية طويلة الأمد في الدماغ. 
  29. ↑ كاديت جيه إل، برانوك سي، جايانثي إس، كراسنوفا آي إن (2015). "الركائز النسخية والوراثية لإدمان الميثامفيتامين والانسحاب منه: أدلة من نموذج الإدارة الذاتية طويلة الأمد في الفئران" . علم الأحياء العصبية الجزيئية . 51 (2): 696-717 ( الشكل 1 ). doi : 10.1007/s12035-014-8776-8 . PMC 4359351. PMID 24939695 .  
  30. ١ ٢ ٣ ٤ نيستلر إي جيه (ديسمبر ٢٠١٢). " الآليات الجينية للإدمان على المخدرات" . علم الأدوية النفسية السريرية وعلم الأعصاب . ١٠ (٣): ١٣٦-١٤٣ . doi : 10.9758/cpn.2012.10.3.136 . PMC 3569166. PMID 23430970. تتراكم نظائر ΔFosB التي يتراوح وزنها الجزيئي بين ٣٥ و٣٧ كيلو دالتون مع التعرض المزمن للمخدرات نظرًا لعمر النصف الطويل للغاية لها. ... ونتيجةً لثباته، يستمر بروتين ΔFosB في الخلايا العصبية لعدة أسابيع على الأقل بعد التوقف عن التعرض للمخدرات . ... يؤدي فرط التعبير عن ΔFosB في النواة المتكئة إلى تحفيز NFκB ... في المقابل، تحدث قدرة ΔFosB على كبح جين c-Fos بالتزامن مع استقطاب نازع أسيتيل الهيستون، وربما العديد من البروتينات الكابتة الأخرى مثل ناقل ميثيل الهيستون الكابت.     
  31. ↑ نيستلر إي جيه (أكتوبر 2008). " الآليات النسخية للإدمان: دور ΔFosB" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية ب: العلوم البيولوجية . 363 (1507): 3245-3255 . doi : 10.1098/rstb.2008.0067 . PMC 2607320. PMID 18640924. أظهرت أدلة حديثة أن ΔFosB يثبط أيضًا جين c - fos الذي يساعد في إنشاء المفتاح الجزيئي - من تحفيز العديد من بروتينات عائلة Fos قصيرة العمر بعد التعرض الحاد للدواء إلى التراكم السائد لـ ΔFosB بعد التعرض المزمن للدواء  
  32. 1 2 هايمان إس إي، مالينكا آر سي، نيستلر إي جيه (2006). "الآليات العصبية للإدمان: دور التعلم والذاكرة المرتبطين بالمكافأة". المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 29 : 565-98 . doi : 10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009 . PMID 16776597 . 
  33. ↑ شتاينر هـ، فان وايس ف (يناير 2013). "تنظيم الجينات المرتبط بالإدمان: مخاطر التعرض لمُحسِّنات الإدراك مقابل المنشطات النفسية الأخرى" . التقدم في علم الأحياء العصبي . 100 : 60-80 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2012.10.001 . PMC 3525776. PMID 23085425 .  
  34. ↑ مختبرات كانيهيسا (29 أكتوبر 2014). "إدمان الكحول - الإنسان العاقل" . مسار KEGG . تم الاسترجاع في 31 أكتوبر 2014 .
  35. ↑ كيم واي، تيلان إم إيه، بارون إم، ساندز إيه، نايرن إيه سي، غرينغارد بي (فبراير 2009). " تكوين الأشواك التغصنية وتعبير دلتا فوس بي في النواة المتكئة بفعل ميثيلفينيديت" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (8): 2915-2920 . Bibcode : 2009PNAS..106.2915K . doi : 10.1073/pnas.0813179106 . PMC 2650365. PMID 19202072 .  
  36. ١ ٢ ٣ ٤ نيستلر إي جيه (يناير ٢٠١٤). "الآليات اللاجينية لإدمان المخدرات" . علم الأدوية العصبية . ٧٦ الجزء ب: ٢٥٩-٢٦٨ . doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.04.004 . PMC 3766384. PMID 23643695. تعزز الزيادات قصيرة المدى في أستلة الهيستون عمومًا الاستجابات السلوكية للأدوية، بينما تعاكس الزيادات المستمرة تأثيرات الكوكايين، استنادًا إلى تأثيرات الإعطاء الجهازي أو داخل النواة المتكئة لمثبطات HDAC. ... يؤدي الحصار الجيني أو الدوائي لـ G9a في النواة المتكئة إلى تعزيز الاستجابات السلوكية للكوكايين والمواد الأفيونية، في حين أن زيادة وظيفة G9a تُحدث تأثيرًا معاكسًا (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). يؤدي انخفاض مستوى G9a وH3K9me2 الناتج عن الأدوية إلى زيادة حساسية الحيوانات للآثار الضارة للإجهاد المزمن اللاحق (كوفينجتون وآخرون، 2011). كما يزيد انخفاض مستوى G9a من تشعبات الخلايا العصبية في النواة المتكئة، ويرتبط بزيادة التعبير عن العديد من البروتينات المتورطة في الوظيفة المشبكية، مما يربط بشكل مباشر بين تغير G9a/H3K9me2 واللدونة المشبكية المرتبطة بالإدمان (ميز وآخرون، 2010). ويبدو أن G9a نقطة تحكم حاسمة للتنظيم فوق الجيني في النواة المتكئة، إذ يعمل ضمن حلقتين من التغذية الراجعة السلبية. فهو يعاكس تحفيز ΔFosB، وهو عامل نسخ طويل الأمد مهم للإدمان (روبيسون ونيستلر، 2011)، بينما يقوم ΔFosB بدوره بكبح التعبير عن G9a (ميز وآخرون، 2010؛ صن وآخرون، 2012أ). ... كذلك، يُحفَّز جين G9a في النواة المتكئة (NAc) عند تثبيط إنزيمات HDAC لفترة طويلة، مما يُفسِّر التخفيف المتناقض للتأثيرات السلوكية للكوكايين في ظل هذه الظروف، كما ذُكر سابقًا (كينيدي وآخرون، 2013). تُعدُّ جينات وحدات مستقبلات GABA<sub>A</sub> من بين الجينات التي تُنظَّم بواسطة حلقة التغذية الراجعة هذه. وبالتالي، يُحفِّز تعاطي الكوكايين المزمن، أو تثبيط إنزيمات HDAC لفترة طويلة، العديد من وحدات مستقبلات GABA<sub>A</sub> في النواة المتكئة، وهو ما يرتبط بزيادة تواتر تيارات ما بعد المشبك التثبيطية (IPSCs). وعلى النقيض تمامًا، فإنَّ التعرض المُتزامن للكوكايين وتثبيط إنزيمات HDAC، والذي يُحفِّز إنتاج جين G9a وزيادة المستويات العامة لـ H3K9me2، يؤدي إلى إعاقة تنظيم مستقبلات GABA<sub>A</sub> وتيارات ما بعد المشبك التثبيطية.    
  37. ↑ بيتشرز كيه كيه، فيالو في، نيستلر إي جيه، لافيوليت إس آر، ليمان إم إن، كولين إل إم (فبراير 2013). " تؤثر المكافآت الطبيعية والمخدرة على آليات اللدونة العصبية المشتركة، حيث يُعد ΔFosB وسيطًا رئيسيًا" . مجلة علم الأعصاب . 33 (8): 3434-42 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013 . PMC 3865508. PMID 23426671 .  
  38. ↑ مالينكا آر سي، نيستلر إي جيه، هايمان إس إي (2009). "الفصل 15: التعزيز واضطرابات الإدمان". في سيدور إيه، براون آر واي (محرران). علم الأدوية العصبية الجزيئية: أساس لعلم الأعصاب السريري ( الطبعة الثانية). نيويورك: ماكجرو هيل ميديكال. الصفحات 384-385 . ISBN   978-0-07-148127-4.
  39. ١ ٢ ماكوان تي جيه، داساراثي إيه، كارفيلي إل (فبراير ٢٠١٥). " الآليات اللاجينية للأمفيتامين" . مجلة الوقاية من الإدمان . ٢٠١٥ (ملحق ١). PMC ٤٩٥٥٨٥٢. PMID ٢٧٤٥٣٨٩٧. تلعب التعديلات اللاجينية الناتجة عن العقاقير المُسببة للإدمان دورًا هامًا في اللدونة العصبية والاستجابات السلوكية الناجمة عن المخدرات. على الرغم من قلة الدراسات التي بحثت في تأثيرات الأمفيتامين على تنظيم الجينات (الجدول ١)، تشير البيانات الحالية إلى أن الأمفيتامين يعمل على مستويات متعددة لتغيير تفاعل الهيستون/الحمض النووي واستقطاب عوامل النسخ التي تؤدي في النهاية إلى كبح بعض الجينات وتنشيط جينات أخرى. والأهم من ذلك، أن بعض الدراسات ربطت أيضًا التنظيم اللاجيني الناتج عن الأمفيتامين بالنتائج السلوكية الناجمة عن هذا الدواء، مما يشير بالتالي إلى أن إعادة تشكيل اللاجينية تكمن وراء التغيرات السلوكية التي يُحدثها الأمفيتامين. إذا ثبتت صحة ذلك، فإن استخدام أدوية محددة تثبط أستلة الهيستون أو مثيلته أو مثيلة الحمض النووي قد يكون بديلاً علاجياً مهماً لمنع و/أو عكس إدمان الأمفيتامين وتخفيف الآثار الجانبية الناتجة عن الأمفيتامين عند استخدامه لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط.  
  40. 1 2 3 4 ووكر دي إم، كيتس إتش إم، هيلر إي إيه، نيستلر إي جيه (فبراير 2015). "تنظيم حالات الكروماتين بواسطة عقاقير الإدمان" . الرأي الحالي في علم الأحياء العصبي . 30 : 112-121 . doi : 10.1016/j.conb.2014.11.002 . PMC 4293340. PMID 25486626. أظهرت الدراسات التي بحثت في تأثير تثبيط إنزيمات هيستون دي أسيتيلاز (HDAC ) على السلوك نتائج متباينة، ولكن يبدو أن التأثيرات مرتبطة بتوقيت التعرض (سواء قبل أو أثناء أو بعد التعرض لعقاقير الإدمان) وكذلك مدة التعرض .  
  41. المراجع الأساسية المتعلقة ببيوتيرات الصوديوم: • كينيدي بي جيه، فينغ جيه، روبيسون إيه جيه، مايز آي، باديمون إيه، موزون إي، تشودري دي، داميز-ويرنو دي إم، هاغارتي إس جيه، هان إم إتش، باسيل-دوبي آر، أولسون إي إن، نيستلر إي جيه (أبريل 2013). "تثبيط إنزيمات هيستون دي أسيتيلاز من الفئة الأولى يمنع اللدونة العصبية الناتجة عن الكوكايين من خلال تغييرات مستهدفة في مثيلة الهيستون" . نات . نيوروساينس . 16 (4): 434-440 . doi : 10.1038/nn.3354 . PMC 3609040. PMID 23475113 . بينما يُعزز التثبيط الحاد لإنزيمات هيستون ديأسيتيلاز (HDAC) التأثيرات السلوكية للكوكايين أو الأمفيتامين 1،3،4،13،14 ، تشير الدراسات إلى أن الأنظمة العلاجية المزمنة تُثبط اللدونة العصبية المُستحثة بالمنشطات النفسية 3،5،11،12 . ... يبدو أن تأثيرات التثبيط الدوائي لإنزيمات HDAC على اللدونة العصبية المُستحثة بالمنشطات النفسية تعتمد على مدة تثبيط هذه الإنزيمات. تُشير الدراسات التي تستخدم إجراءات الإعطاء المُتزامن، حيث تُعطى المُثبطات بشكل حاد، قبل إعطاء المُنشطات النفسية مباشرةً، إلى استجابات سلوكية مُعززة للدواء 1،3،4،13،14 . في المقابل، تُظهر النماذج التجريبية، مثل النموذج المُستخدم هنا، حيث تُعطى مُثبطات HDAC بشكل مزمن، لعدة أيام قبل التعرض للمنشطات النفسية، تثبيطًا للتعبير 3 أو انخفاضًا في اكتساب التكيفات السلوكية للدواء 5،11،12 . يُعد تجميع النتائج التي تبدو مُتناقضة بناءً على المنهجيات التجريبية أمرًا مثيرًا للاهتمام في ضوء نتائجنا الحالية. تزيد مثبطات إنزيمات نزع أستيل الهيستون (HDAC) والمنشطات النفسية من مستويات أستلة الهيستون في النواة المتكئة (NAc). لذا، عند تناولهما معًا بشكل حاد، قد يكون لهذين الدواءين تأثيرات تآزرية، مما يؤدي إلى زيادة تنشيط النسخ الجيني للجينات المستهدفة التي تنظمها المنشطات النفسية. في المقابل، عند إعطاء منشط نفسي في سياق فرط أستلة مطوّل ناتج عن مثبطات إنزيمات نزع أستيل الهيستون، قد توجه العمليات الاستتبابية ارتباط مجموعة الأستيل 3 (AcH3) بمحفزات الجينات (مثل G9a) المسؤولة عن تحفيز تكثيف الكروماتين وكبت الجينات (مثلًا، عبر H3K9me2) بهدف كبح تنشيط النسخ المتزايد أصلًا. تُظهر نتائجنا الحالية تداخلًا واضحًا بين تعديلات ما بعد الترجمة للهيستونات، وتشير إلى أن انخفاض الحساسية السلوكية للمنشطات النفسية بعد تثبيط إنزيمات نزع أستيل الهيستون لفترة طويلة قد يكون ناتجًا عن انخفاض نشاط إنزيم نزع أستيل الهيستون 1 (HDAC1) عند محفزات H3K9 KMT وما يتبعه من زيادة في H3K9me2 وكبت الجينات.     • سيمون-أوبراين إي، ألو-كانتين إس، وارنو في، بوتولو آر، ناسيلا إم، فيلبوكس سي (يوليو 2015). "مثبط هيستون دي أسيتيلاز، بوتيرات الصوديوم، يقلل من الإفراط في تناول الإيثانول لدى الحيوانات المدمنة". بيولوجيا الإدمان . 20 (4): 676-689 . doi : 10.1111/adb.12161 . PMID 25041570. S2CID 28667144. بشكل عام، أظهرت نتائجنا بوضوح فعالية بوتيرات الصوديوم في منع الإفراط في تناول الإيثانول والانتكاس ، وتدعم فرضية أن مثبطات هيستون دي أسيتيلاز قد يكون لها استخدام محتمل في علاج إدمان الكحول.   • كاستينو إم آر، كورنيش جيه إل، كليمنز كيه جيه (أبريل 2015). "تثبيط إنزيمات هيستون دي أسيتيلاز يُسهّل انطفاء الاستجابة ويُخفف من عودة تعاطي النيكوتين الذاتي لدى الفئران" . PLOS ONE . 10 (4) e0124796. Bibcode : 2015PLoSO..1024796C . doi : 10.1371/journal.pone.0124796 . PMC 4399837. PMID 25880762. أدى العلاج بـ NaB إلى تخفيف ملحوظ في عودة النيكوتين والنيكوتين مع الإشارة عند إعطائه فورًا ... تُقدّم هذه النتائج أول دليل على أن تثبيط إنزيمات هيستون دي أسيتيلاز يُسهّل انطفاء الاستجابة لمادة مخدرة تُعطى ذاتيًا عن طريق الحقن الوريدي ، كما تُسلّط الضوء على إمكانات مثبطات إنزيمات هيستون دي أسيتيلاز في علاج إدمان المخدرات.   
  42. ↑ كيزار إي جيه، باندي إس سي (أغسطس 2015). " الآليات الجزيئية لإعادة تشكيل المشابك العصبية في إدمان الكحول" . رسائل علم الأعصاب . 601 : 11-9 . doi : 10.1016/j.neulet.2015.01.051 . PMC 4506731. PMID 25623036. يؤدي ارتفاع مستوى التعبير عن HDAC2 إلى انخفاض التعبير عن الجينات المهمة للحفاظ على كثافة التغصنات الشوكية ، مثل BDNF وArc وNPY، مما يؤدي إلى زيادة القلق والسلوكيات المرتبطة بالبحث عن الكحول. ويؤدي خفض مستوى HDAC2 إلى عكس كل من العواقب الجزيئية والسلوكية لإدمان الكحول، مما يجعل هذا الإنزيم هدفًا علاجيًا محتملاً (الشكل 3). كما أن HDAC2 ضروري لتحفيز والحفاظ على اللدونة المشبكية البنيوية في مجالات عصبية أخرى، مثل تكوين الذاكرة [115]. تؤكد هذه النتائج مجتمعةً على الفائدة المحتملة لتثبيط إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز (HDAC) في علاج اضطرابات تعاطي الكحول ... ونظرًا لقدرة مثبطات HDAC على تعديل اللدونة المشبكية للتعلم والذاكرة بفعالية [118]، فإن هذه الأدوية تحمل إمكانات واعدة كعلاج للاضطرابات المرتبطة بتعاطي المواد المخدرة. ... وقد نشر مختبرنا وغيره من المختبرات على نطاق واسع حول قدرة مثبطات HDAC على عكس قصور التعبير الجيني الناجم عن نماذج متعددة من إدمان الكحول وتعاطيه، والتي نوقشت نتائجها سابقًا [25، 112، 113]. تدعم هذه البيانات إجراء المزيد من الدراسات حول عوامل تعديل الهيستون كأدوية علاجية محتملة في علاج إدمان الكحول ... ينبغي أن تستمر الدراسات المستقبلية في توضيح الآليات اللاجينية المحددة الكامنة وراء تعاطي الكحول القهري وإدمانه، إذ من المرجح أن يوفر ذلك أهدافًا جزيئية جديدة للتدخل السريري.     
  43. ↑ خيرابادي، جي آر، غافامي، إم، مراسي، إم آر، صالحي، إم، شربافشي، إم آر (2016). "تأثير إضافة فالبروات على الرغبة الشديدة لدى مرضى إدمان الميثامفيتامين: تجربة عشوائية" . مجلة البحوث الطبية الحيوية المتقدمة . 5 : 149. doi : 10.4103/2277-9175.187404 . PMC 5025910. PMID 27656618 .  
  44. ↑ هوب، بي تي (مايو 1998). "الكوكايين ومركب عامل النسخ AP-1" . حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 844 (1): 1-6 . Bibcode : 1998NYASA.844....1H . doi : 10.1111 / j.1749-6632.1998.tb08216.x . PMID 9668659. S2CID 11683570 .  
  45. 1 2 كيلز إم بي، تشين جيه، كارليزون دبليو إيه، ويسلر كيه، جيلدن إل، بيكمان إيه إم، ستيفن سي، تشانغ واي جيه، ماروتي إل، سيلف دي دبليو، تكاتش تي، باراناوسكاس جي، سورماير دي جيه، نيف آر إل، دومان آر إس، بيتشيوتو إم آر، نيستلر إي جيه (سبتمبر 1999). "يتحكم التعبير عن عامل النسخ دلتا فوس بي في الدماغ في الحساسية للكوكايين". نيتشر . 401 ( 6750): 272-276 . Bibcode : 1999Natur.401..272K . doi : 10.1038/45790 . PMID 10499584. S2CID 4390717 .  
  46. 1 2 كولبي سي آر، ويسلر كيه، ستيفن سي، نيستلر إي جيه، سيلف دي دبليو (مارس 2003). "زيادة التعبير النوعي لخلايا الجسم المخطط عن دلتا فوس بي يعزز الحافز على تعاطي الكوكايين" . مجلة علم الأعصاب . 23 (6): 2488-93 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-06-02488.2003 . PMC 6742034. PMID 12657709 .  
  47. ↑ كاو إكس، ياسودا تي، أوثاياتاس إس، واتس آر إل، موراديان إم إم، موتشيزوكي إتش، بابا إس إم (مايو 2010). "الإفراط في التعبير عن دلتا فوس بي في الجسم المخطط يُعيد إنتاج الحركات اللاإرادية المزمنة الناجمة عن ليفودوبا" . مجلة علم الأعصاب . 30 (21): 7335-43 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0252-10.2010 . PMC 2888489. PMID 20505100 .  
  48. 1 2 3 4 5 Du H, Nie S, Chen G, Ma K, Xu Y, Zhang Z, Papa SM, Cao X (2015). "يُحسّن ليفيتيراسيتام خلل الحركة الناجم عن ليفودوبا في فئران مصابة بشلل نصفي باركنسوني، مُحدثًا تغييرات جزيئية حاسمة في الجسم المخطط" . مرض باركنسون . 2015 253878. doi : 10.1155/2015/253878 . PMC 4322303. PMID 25692070. علاوة على ذلك ، فإن الإفراط في التعبير الجيني لـ ΔFosB يُعيد إنتاج الحركات غير الطبيعية في فئران مصابة بشلل نصفي باركنسوني دون التعرض المزمن لليفودوبا [13]. ازداد عدد الخلايا العصبية المتفاعلة مناعيًا مع FosB/ΔFosB في الجزء الظهري الجانبي من الجسم المخطط في جانب الإصابة باستخدام الجسم المضاد المستخدم الذي يتعرف على جميع أفراد عائلة FosB. أدت جميع جرعات الليفيتيراسيتام إلى انخفاض عدد الخلايا الموجبة لـ FosB/ΔFosB (من 88.7 ± 1.7 خلية/مقطع في المجموعة الضابطة إلى 65.7 ± 0.87، و42.3 ± 1.88، و25.7 ± 1.2 خلية/مقطع في مجموعات 15، و30، و60 ملغ على التوالي؛ الشكل 2). تشير هذه النتائج إلى تأثيرات الليفيتيراسيتام على تعبير FosB/ΔFosB، والتي تعتمد على الجرعة. ... بالإضافة إلى ذلك، فإن عوامل النسخ التي تُعبَّر عنها في الأحداث المزمنة، مثل ΔFosB (وهو شكل مُقَطَّع من FosB ناتج عن عملية التضفير)، تُفرط في التعبير في الجسم المخطط لدى القوارض والرئيسيات المصابة بخلل الحركة [9، 10]. ... علاوة على ذلك، لوحظ فرط التعبير عن ΔFosB في دراسات تشريح الجسم المخطط بعد الوفاة لمرضى باركنسون الذين عولجوا بشكل مزمن بـ L-DOPA [26]. ... والجدير بالذكر أن أبرز تأثير لليفيتيراسيتام كان انخفاض التعبير عن ΔFosB، وهو ما لا يمكن تفسيره بأي من تأثيراته المعروفة على البروتينات الحويصلية أو قنوات الأيونات. لذلك، تبقى الآلية (الآليات) الدقيقة الكامنة وراء التأثيرات المضادة للصرع لليفيتيراسيتام غير مؤكدة.      
  49. ↑ "دور ΔFOSB في النواة المتكئة" . كلية طب ماونت سيناي . مختبر نيستلر: مختبر الطب النفسي الجزيئي. مؤرشف من الأصل في 28 يونيو 2017. تم الاطلاع عليه في 6 سبتمبر 2014 .
  50. ↑ فوروياشيكي تي، ديغوتشي واي (أغسطس 2012). "[أدوار اضطراب وظائف الجسم المخطط في الاكتئاب الشديد]". الدماغ والعصب = شينكي كينكيو نو شينبو (باللغة اليابانية). 64 (8): 919-26 . PMID 22868883 . 
  51. ↑ نيستلر إي جيه (أبريل 2015). " ∆FosB: منظم نسخ جيني للاستجابة للضغط النفسي ومضادات الاكتئاب" . المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 753 : 66-72 . doi : 10.1016/j.ejphar.2014.10.034 . PMC 4380559. PMID 25446562. في السنوات الأخيرة، لوحظ أيضًا استمرار تحفيز ∆FosB في النواة المتكئة ( NAc) استجابةً للتعرض المزمن لأنواع معينة من الضغط النفسي. تشير الأدلة المتزايدة إلى أن هذا التحفيز يمثل تكيفًا إيجابيًا ومتوازنًا مع الضغط النفسي المزمن، حيث أن الإفراط في التعبير عن ∆FosB في هذه المنطقة الدماغية يعزز القدرة على تحمل الضغط النفسي، بينما يؤدي تثبيط نشاطه إلى زيادة قابلية الإصابة به. يؤدي الاستخدام المزمن لبعض مضادات الاكتئاب إلى تحفيز إنتاج ΔFosB في النواة المتكئة (NAc)، وهذا التحفيز ضروري لتأثيرات هذه الأدوية العلاجية في نماذج الفئران. ويؤكد صحة هذه النتائج التي أُجريت على القوارض، أن البشر المصابين بالاكتئاب، والذين تم فحصهم بعد الوفاة، أظهروا انخفاضًا في مستويات ΔFosB داخل النواة المتكئة. وباعتباره عامل نسخ، يُنتج ΔFosB هذا النمط السلوكي من خلال تنظيم التعبير عن جينات مستهدفة محددة، والتي تخضع حاليًا للدراسة. وتُسهم هذه الدراسات حول ΔFosB في فهم أعمق للأساس الجزيئي للاكتئاب وتأثير مضادات الاكتئاب، مما يُحدد مجموعة من الأهداف الجديدة لتطوير علاجات محتملة.  
  52. ↑ ديتز دي إم، كينيدي بي جيه، صن إتش، مايز آي، جانكارز إيه إم، فيالو في، كو جيه دبليو، موزون إي، غوز إس، تامينغا سي إيه، نيستلر إي جيه (فبراير 2014). "يرتبط تحفيز ΔFosB في قشرة الفص الجبهي بواسطة الأدوية المضادة للذهان بنتائج سلوكية سلبية" . علم الأدوية النفسية العصبية . 39 (3): 538-44 . doi : 10.1038/npp.2013.255 . PMC 3895248. PMID 24067299 .  

للمزيد من القراءة

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .