جالكتين

الموسوعة الحرة
بنية الجالكتين-9 البشري في مركب مع ثنائي إن -أسيتيل لاكتوزامين، يظهر بوضوح موقعي ارتباط الكربوهيدرات

الجالكتينات هي فئة من البروتينات التي ترتبط بشكل خاص بسكريات بيتا غالاكتوزيد ، مثل N- أسيتيل لاكتوسامين (Galβ1-3GlcNAc أو Galβ1-4GlcNAc)، والتي يمكن أن ترتبط بالبروتينات إما عن طريق الجليكوزيل المرتبط بـ N أو المرتبط بـ O. كما يطلق عليها اسم الليكتينات من النوع S بسبب اعتمادها على روابط ثاني كبريتيد لتحقيق الاستقرار وربط الكربوهيدرات. تم اكتشاف حوالي 15 جالاكتين في الثدييات، مشفرة بواسطة جينات LGALS، والتي تم ترقيمها بطريقة متتالية. تم التعرف على الجالكتين-1 و-2 و-3 و-4 و-7 و-7B و-8 و-9 و-9B و9C و-10 و-12 و-13 و-14 و-16 فقط في البشر. [ 1] تم العثور على الجالكتين-5 و-6 في القوارض، بينما تم العثور على الجالكتين-11 و-15 بشكل فريد في الأغنام والماعز. كما تم اكتشاف أعضاء عائلة الجالكتين في الثدييات الأخرى والطيور والبرمائيات والأسماك والديدان الخيطية والإسفنج وبعض الفطريات . على عكس غالبية اللكتينات ، فهي ليست مرتبطة بالغشاء، ولكنها بروتينات قابلة للذوبان لها وظائف داخل وخارج الخلية . لها توزيعات مميزة ولكنها متداخلة [ 2] ولكنها توجد في المقام الأول في السيتوزول أو النواة أو المصفوفة خارج الخلية أو في الدورة الدموية. على الرغم من أنه يجب إفراز العديد من الجالكتينات، إلا أنها لا تحتوي على ببتيد إشارة نموذجي مطلوب للإفراز الكلاسيكي . آلية وسبب مسار الإفراز غير الكلاسيكي هذا غير معروف. [2]

بناء

الهياكل الكرتونية الأساسية للغالاكتينات ثنائية الترابط والمترادفة والكيمرية. تتكون الغالاكتينات ثنائية الترابط من وحدتين فرعيتين متماثلتين ارتبطتا ببعضهما البعض. تحتوي الغالاكتينات المترادفة على منطقتين كروموسوميتين منفصلتين مرتبطتين عبر مجال ببتيد رابط. يمكن أن توجد الغالاكتينات الكيميرية، التي تتكون فقط من الغالاكتين-3 في الفقاريات، كوحدة أحادية أو في شكل متعدد التكافؤ. هنا يتم التعبير عنها كخماسي.

هناك ثلاثة أشكال مختلفة من بنية الجالكتين: ثنائي الترابط أو مترادف أو كيميرا. الجالكتين ثنائي الترابط، والذي يُطلق عليه أيضًا الجالكتين النموذجي، هو ثنائي الترابط، ويتكون من وحدتين فرعيتين متطابقتين من الجالكتين ارتبطتا ببعضهما البعض. الجالكتينات التي تندرج تحت هذه الفئة هي الجالكتين-1، -2، -5، -7، -10، -11، -14 و-15. تحتوي الجالكتينات المترادفة على مجالين مميزين على الأقل للتعرف على الكربوهيدرات (CRD) داخل بولي ببتيد واحد، وبالتالي تعتبر ثنائية التكافؤ جوهريًا. ترتبط مجالات التعرف على الكربوهيدرات بمجال ببتيد صغير. تتضمن الجالكتينات المترادفة الجالكتين-4، -6، -8، -9 و-12. الجالكتين الأخير هو الجالكتين-3 وهو الجالكتين الوحيد الموجود في فئة الكيميرا في الفقاريات. يحتوي الجالكتين-3 على مجال CRD واحد ومجال طويل غير لاكتين. يمكن أن يوجد الجالكتين-3 في شكل أحادي أو يمكن أن يرتبط عبر مجال غير الليكتين في معقدات متعددة التكافؤ حتى شكل خماسي. [3] يسمح هذا للجالكتين-3 بالجسر بشكل فعال بين ربيطات مختلفة وتكوين شبكات لاصقة. يعتمد تكوين المتعددات على التركيز. عندما يكون الجالكتين-3 عند تركيز منخفض، يكون أحاديًا ومن المرجح أن يثبط الالتصاق. يرتبط ببروتينات الالتصاق مثل الإنترينات ويمنع المزيد من الارتباط بالخلايا الأخرى أو المصفوفة خارج الخلية. عندما تكون تركيزات الجالكتين-3 عالية، فإنه يشكل معقدات كبيرة تساعد في الالتصاق عن طريق الجسر بين الخلايا أو الخلايا والمصفوفة خارج الخلية. تم العثور على العديد من الأشكال المتماثلة للجالكتين بسبب متغيرات الوصل المختلفة . على سبيل المثال، يحتوي الجالكتين-8 على سبعة mRNAs مختلفة تشفر لكل من الأشكال المترادفة والمزدوجة. يعتمد نوع الجالكتين-8 الذي يتم التعبير عنه على الأنسجة. [4] يحتوي الجالاكتين-9 على ثلاثة أشكال متماثلة مختلفة تختلف في طول منطقة الرابط. [4]

يتكون مجال التعرف على الكربوهيدرات في الجالاكتين من صفيحة بيتا مكونة من حوالي 135 حمضًا أمينيًا . الصفيحتان مثنيتان قليلاً مع 6 خيوط تشكل الجانب المقعر و5 خيوط تشكل الجانب المحدب. يشكل الجانب المقعر أخدودًا يمكن أن يرتبط به ربيطة الكربوهيدرات، وهو طويل بما يكفي لاحتواء حوالي رباعي السكاريد الخطي . [5]

ربط الربيطة

ترتبط الجالكتينات بشكل أساسي بالجليكانات التي تحتوي على الجلاكتوز ومشتقاته. ومع ذلك، من الناحية الفسيولوجية، من المرجح أن تتطلب اللاكتوز أو N- أسيتيل لاكتوزامين لربط قوي بشكل ملحوظ. بشكل عام، كلما كان السكر أطول، كانت التفاعلات أقوى. على سبيل المثال، يرتبط الجالكتين-9 بسلاسل البولي لاكتوزامين بألفة أقوى من ارتباطه بمونومر N- أسيتيل لاكتوزامين. وذلك لأن المزيد من تفاعلات فان دير فال يمكن أن تحدث بين السكر وجيب الربط. يرتبط الكربوهيدرات بشكل مستقل عن الكالسيوم، على عكس الليكتينات من النوع C. يتم تحديد قوة ربط الربيطة من خلال عدد من العوامل: تعدد التكافؤ لكل من الربيطة والجالكتين، وطول الكربوهيدرات وطريقة تقديم الربيطة إلى مجال التعرف على الكربوهيدرات. تتمتع الجالكتينات المختلفة بخصائص ربط مميزة لربط السكريات القليلة اعتمادًا على الأنسجة التي يتم التعبير عنها فيها والوظيفة التي تمتلكها. ومع ذلك، في كل حالة، يكون الجلاكتوز ضروريًا للربط. تُظهِر تجارب تبلور الجالكتينات في مركب مع N -acetyllactosamine أن الارتباط ينشأ بسبب تفاعلات الرابطة الهيدروجينية من مجموعات الكربون-4 والكربون-6 الهيدروكسيل في الجلاكتوز والكربون-3 في N -acetylglucosamine (GlcNAc) إلى السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية في البروتين. لا يمكنها الارتباط بسكريات أخرى مثل المانوز لأن هذا السكر لن يتناسب مع مجال التعرف على الكربوهيدرات دون عائق مكاني . نظرًا لطبيعة جيب الارتباط، يمكن للجالكتينات الارتباط بالسكريات الطرفية أو السكريات الداخلية داخل الجليكان. يسمح هذا بالربط بين ربيطين على نفس الخلية أو بين ربيطين على خلايا مختلفة. [6]

وظيفة

الجالكتينات هي عائلة كبيرة ذات خصوصية واسعة نسبيًا. وبالتالي، لديها مجموعة واسعة من الوظائف بما في ذلك التوسط في التفاعلات بين الخلايا، والالتصاق بين الخلايا والمصفوفة والإشارة عبر الغشاء . يتم تنظيم التعبير عنها وإفرازها بشكل جيد، مما يشير إلى أنه قد يتم التعبير عنها في أوقات مختلفة أثناء التطور. [6] لا توجد عيوب خطيرة عند حذف جينات الجالكتين الفردية في نماذج الفئران التي تم إخراج جينها . وذلك لأن هناك تداخلًا كبيرًا للوظائف الأساسية. قائمة وظائف الجالكتينات واسعة ومن غير المرجح أن يتم اكتشافها جميعًا. يتم وصف عدد قليل من الوظائف الرئيسية أدناه.

موت الخلايا المبرمج

تتميز الجالاكتينات بقدرتها على تنظيم موت الخلايا داخل الخلايا وخارجها. وخارج الخلايا، ترتبط الجالاكتينات بالجليكانات الموجودة على السطح الخارجي للخلايا وتنقل الإشارات عبر الغشاء لتسبب موت الخلايا بشكل مباشر أو تنشيط الإشارات اللاحقة التي تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج . [7] داخل الخلايا، يمكنها تنظيم البروتينات التي تتحكم في مصير الخلايا بشكل مباشر. تلعب العديد من الجالاكتينات دورًا في موت الخلايا المبرمج:

  • إحدى الطرق الأساسية التي تنظم بها الجالاكتينات موت الخلايا المبرمج هي التحكم في الاختيار الإيجابي والسلبي للخلايا التائية في الغدة الزعترية . تمنع هذه العملية دوران الخلايا التائية التي تتفاعل ذاتيًا وتتعرف على مستضد الذات . يتم إفراز كل من الجالاكتين-1 والجالاكتين-9 بواسطة الخلايا الظهارية في الغدة الزعترية ويتوسطان موت الخلايا التائية. موت الخلايا التائية ضروري أيضًا لقتل الخلايا التائية النشطة والمصابة بعد الاستجابة المناعية . يتم التوسط في ذلك أيضًا بواسطة الجالاكتين-1 والجالاكتين-9. [7] يرتبط الجالاكتين-1 بالعديد من البروتينات على سطح الخلايا التائية، ولكن على وجه التحديد تشارك CD7 و CD43 و CD45 في موت الخلايا المبرمج.
  • يتم التعبير عن الجالاكتين-7 تحت محفز p53 وقد يكون له دور رئيسي في تنظيم موت الخلايا الكيراتينية بعد تلف الحمض النووي، مثل ذلك الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية . [7] [8]
  • يؤدي التعبير عن الجالاكتين-12 إلى تحفيز موت الخلايا الدهنية . [8]
  • لقد ثبت أن الجالكتين-3 هو الجالكتين الوحيد الذي يتمتع بنشاط مضاد للموت الخلوي، وقد ثبت أن إزالة الجين في الفئران تزيد من معدلات الموت الخلوي. داخل الخلايا، يمكن للجالكتين-3 أن يرتبط ببروتينات Bcl-2 ، وهي عائلة من البروتينات المضادة للموت الخلوي، وبالتالي قد يعزز ارتباط Bcl-2 بالخلية المستهدفة. [7] من ناحية أخرى، يمكن للجالكتين-3 أيضًا أن يكون مؤيدًا للموت الخلوي ويتوسط موت الخلايا التائية والعدلات . [8]

تثبيط تنشيط مستقبلات الخلايا التائية

يلعب الجالاكتين-3 دورًا أساسيًا في تنظيم تنشيط مستقبلات الخلايا التائية سلبًا . يمنع الارتباط المتبادل لمستقبلات الخلايا التائية والجليكوبروتينات الأخرى بواسطة الجالاكتين-3 على غشاء الخلايا التائية تكتل مستقبلات الخلايا التائية ويمنع التنشيط في النهاية. هذا يمنع التنشيط الذاتي. أظهرت التجارب التي أجريت على الفئران المعدلة وراثيًا مع نقص إنزيم ن -أسيتيل جلوكوزامين ترانسفيراز الخامس (GnTV) زيادة قابلية الإصابة بأمراض المناعة الذاتية . [6] إن إنزيم GnTV هو الإنزيم المطلوب لتوليف سلاسل البولي لاكتوزامين، وهي الربيطة للجالاكتين-3 على مستقبلات الخلايا التائية. يعني هذا التعطيل أن الجالاكتين-3 لا يمكنه منع التنشيط الذاتي لمستقبلات الخلايا التائية، لذا فإن الخلايا التائية شديدة الحساسية. كما ثبت أن الجالاكتينات تعمل داخل الجهاز المناعي كعوامل جذب كيميائية للخلايا المناعية وتنشط إفراز السيتوكينات الالتهابية . [3]

التصاق

يمكن للغالاكتينات أن تعزز وتثبط الالتصاق بوساطة الإنترجرين. لتعزيز الالتصاق بوساطة الإنترجرين، فإنها ترتبط بشكل متقاطع بين اثنين من الجليكانات على خلايا مختلفة. هذا يجعل الخلايا أقرب إلى بعضها البعض حتى يحدث ارتباط الإنترجرين. يمكنها أيضًا إعاقة الالتصاق عن طريق الارتباط باثنين من الجليكانات على نفس الخلية، مما يحجب موقع ارتباط الإنترجرين [9] . يعتبر الجالاكتين-8 خاصًا بالجليكان المرتبط بالإنترجرين وله دور مباشر في الالتصاق بالإضافة إلى تنشيط سلاسل الإشارات الخاصة بالإنترجرين. [10]

ربط الحمض النووي الريبي المسبق

وقد وجد أن الجالكتين-1 والجالكتين-3 يرتبطان بشكل مفاجئ بمجمعات الريبونوكليوبروتين النووي بما في ذلك السبليوسوم . [11] وكشفت الدراسات أن الجالكتين-1 والجالكتين-3 هما عاملان مطلوبان للربط ، حيث أن إزالة الجالكتين بواسطة كروماتوغرافيا الألفة مع اللاكتوز أدى إلى فقدان نشاط الربط. [12] ويبدو أن قدرة الجالكتين على الربط مستقلة عن خصوصيات ارتباطها بالسكر. تعمل دراسات الطفرات الموجهة للموقع على مجال التعرف على الكربوهيدرات على إزالة ارتباط الجليكان ولكنها لا تمنع الارتباط بالسبليوسوم.

الجالاكتينات في السيطرة علىإسكرت,متور,أمبك، والالتهام الذاتي

لقد ثبت أن الجالكتين-8 والجالكتين -9 السيتوبلازميين يتحكمان في mTOR ( mTORC1 ) و PRKAA (AMPK) استجابةً لتلف الغشاء الليزوزومي. [13] يمكن أن يحدث ثقب الليزوزوم وأضرار أخرى في الغشاء الداخلي من خلال عوامل مختلفة مثل بعض المواد الكيميائية التي تنتج منتجات نشطة تناضحيًا، والسيليكا البلورية ، وربما التجمعات النشوية والبلورات العضوية أو غير العضوية السيتوبلازمية، بالإضافة إلى مسببات الأمراض الميكروبية داخل الخلايا مثل المتفطرة السلية ؛ يمكن نمذجة مثل هذه الإصابة باستخدام سلائف ثنائي الببتيد التي تنفذ إلى الغشاء والتي تتبلمر في الليزوزومات. في ظل ظروف الراحة والتوازن الداخلي، يتفاعل الجالكتين-8 مع mTOR ، والذي يوجد في حالته النشطة على الجانب السيتوبلازمي (الوجه الخلوي) من الأغشية الليزوزومية. ومع ذلك، في ظل ظروف تلف الليزوزوم التي تؤدي إلى تعرض الجليكانات الموجهة خارج الوجه، أي التجويف، ( جليكوبروتينات وجليكوليبيدات )، يتعرف الجالكتين-8 على الجليكانات الخلوية المعرضة بسبب تلف الغشاء ويطلق mTOR . يرتبط الجالكتين-8 بدلاً من ذلك الآن بالمجمع التنظيمي لـ mTOR الموجود على الغشاء الليزوزومي بما في ذلك SLC38A9 و LAMTOR1 و RRAGA / RRAGB (RagA / B). يفقد هذا المركب تقاربه مع mTOR مما يتسبب في تعطيل mTOR وانتقاله من الليزوزوم إلى السيتوزول. يُعرف المركب المستجيب للتلف الذي يحتوي على الجالكتين-8 و SLC38A9 و LAMTOR1 و RRAGA / RRAGB باسم GALTOR. [13] يتفاعل الجالاكتين-3 والجالاكتين-8 أيضًا مع مستقبل الالتهام الذاتي المنظم TRIM16 الذي يجمع آلية بدء الالتهام الذاتي على الليزوزومات التالفة، [14] بينما يتفاعل الجالاكتين-8 أيضًا مع مستقبل الالتهام الذاتي CALCOCO2 (NDP52) الذي يتعرف على الفجوة التالفة بالسالمونيلا . [9]

تتوسع الأدوار الوظيفية للغالاكتينات في الاستجابة الخلوية لتلف الغشاء، على سبيل المثال، يجند الغالكتين 3 الخلايا الجذعية الجنينية الخلوية إلى الليزوزومات التالفة حتى يمكن إصلاح الليزوزومات . [15] يحدث هذا قبل تحفيز الالتهام الذاتي لإصلاح الجسيمات الداخلية والليزوزومات حتى لا يتم إزالتها عن طريق الالتهام الذاتي .

الجالاكتينات والأمراض

تتوافر الجالاكتينات بكثرة، وتنتشر على نطاق واسع في جميع أنحاء الجسم ولها بعض الوظائف المميزة. ولهذا السبب غالبًا ما تكون متورطة في مجموعة واسعة من الأمراض مثل السرطان ، وفيروس نقص المناعة البشرية ، وأمراض المناعة الذاتية ، والالتهابات المزمنة ، ومرض الطعم ضد المضيف (GVHD)، وردود الفعل التحسسية . الآليات الأكثر دراسة وتوصيفًا هي السرطان وفيروس نقص المناعة البشرية، والتي تم وصفها أدناه.

سرطان

أفضل ما يمكن فهمه عن الجالكتين فيما يتعلق بالسرطان هو الجالكتين-3. تشير الأدلة إلى أن الجالكتين-3 يلعب دورًا كبيرًا في العمليات المرتبطة بتكوين الورم ، بما في ذلك التحول إلى شكل خبيث ، والنقائل وزيادة الخصائص الغازية لخلايا الورم. [16] [17] هناك بعض الأدلة المهمة على أن الجالكتين-3 متورط في السرطان لأنه يتفاعل مع الأورام الخبيثة مثل راس وينشط الإشارات اللاحقة التي تعزز الانتشار. يمكنه أيضًا تنظيم بعض بروتينات دورة الخلية ، مثل السيكلين إي وسي -مايك ، مما قد يمنحه خصائص مسببة للورم إضافية. [16] يرتفع تركيز الجالكتين-3 في الدورة الدموية للمرضى المصابين ببعض أنواع السرطان بما في ذلك سرطان الثدي . كما تم تحديد ارتباطه بالجليكان على سطح خلايا سرطان الثدي. في مرضى السرطان الذين انتشر سرطانهم، يكون الجالكتين-3 أعلى من ذلك، مما يشير إلى أن هذا الجالكتين له دور حاسم في النقائل. [18] يرتبط الجالكتين-3 أيضًا بـ MUC-1 ، وهو مخاط غشائي كبير جدًا ، والذي يغير التعبير في الخلايا السرطانية من جليكوزيلات O-نوع النواة 2 الطويلة إلى جليكوزيلات O-نوع النواة 1 الأقصر. تنتهي جليكانات النواة 2 في حمض الجلاكتوز أو السياليك، بينما النواة 1 متفرعة ولديها القدرة على امتدادات الكربوهيدرات الكبيرة. ترتبط المستويات العالية من MUC-1 بسوء التشخيص وزيادة احتمالية النقائل. هذا MUC-1 المرتبط بالسرطان هو ربيطة طبيعية للجالكتين-3. [18] في الخلايا الطبيعية، يتمتع MUC-1 باستقطاب مميز ويعمل كحاجز وقائي حول الخلية، مما يقلل من التفاعلات بين الخلايا. في خلايا سرطان الثدي، يُفترض أن الجالكتين-3 لديه تقارب كبير مع MUC-1 المرتبط بالسرطان، مما يتسبب في إزالة الاستقطاب وكسر الدرع الواقي للخلية. يؤدي هذا إلى كشف جزيئات الالتصاق الصغيرة على سطح الخلية، والتي تتفاعل مع بروتينات الالتصاق على جدران الخلايا البطانية ، مثل E-selectin ، مما يعزز التسلل إلى مجرى الدم. [18] تُظهر التجارب أن الإفراط في التعبير عن MUC-1 وحده لا يكفي لزيادة الإمكانات النقيلية، بل إنه في الواقع يمنع دخول الخلايا السرطانية إلى مجرى الدم. يتطلب الأمر وجود galectin-3 المنظم بالإضافة إلى MUC-1 لزيادة الخصائص الغزوية والنقائلية للسرطان. [18] ويدعم ذلك دراسات أخرى تُظهر أن تثبيط galectin-3 في خلايا سرطان الثدي البشري يفقد خباثة في المختبر . [16]وقد يوفر هذا دليلاً نحو تطوير علاجات للسرطان، مثل مثبطات الجالاكتين-3.

لقد ثبت أن الجالاكتين-8، الذي يزيد من الالتصاق بوساطة الإنترجرين، ينخفض ​​نشاطه في بعض أنواع السرطان. [4] وهذا يفيد السرطان لأن تفاعلات الإنترجرين مع المصفوفة خارج الخلية تمنع النقائل. ومع ذلك، فقد أظهرت دراسات سرطان الرئة زيادة الالتصاق بالجالاكتين-8 مع زيادة احتمالات النقائل، والتي قد تكون ناتجة عن زيادة التعبير السطحي وتنشيط الإنترجرين α3β1. [17]

غزو ​​مسببات الأمراض داخل الخلايا

لقد ثبت أن الجالكتين-8 يلعب دورًا محددًا في تقييم سلامة الحويصلات الداخلية. فبعد أن تبتلع الخلايا مسببات الأمراض، مثل البكتيريا أو الفيروسات، فإنها تحاول عادةً الخروج من الحويصلات الداخلية للوصول إلى العناصر الغذائية في السيتوزول. يرتبط الجالكتين-8 بشكل خاص بالجليكوزيلات الموجودة داخل الحويصلات الداخلية، ويجند جزيء المحول CALCOCO2 الذي ينشط الالتهام الذاتي المضاد للبكتيريا. [9] وقد ثبت أن الجالكتين-3 والجالكتين-8 والجالكتين-9 يلعبون أدوارًا إضافية في الالتهام الذاتي من خلال التحكم في mTOR (الجالكتين-8) وAMPK (الجالكتين-9)، [13] وكعامل (الجالكتين-3) في تجميع معقد البادئ ULK1 - Beclin 1 - ATG16L1 على TRIM16 أثناء تلف الغشاء الداخلي. [14]

فيروس العوز المناعي البشري

لقد ثبت أن الجالاكتين-1 يعزز الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية بسبب خصوصية ارتباطه بالجلاكتوز. يصيب فيروس نقص المناعة البشرية بشكل تفضيلي خلايا CD4 + T وخلايا أخرى في الجهاز المناعي، مما يؤدي إلى شل الجهاز المناعي التكيفي . فيروس نقص المناعة البشرية هو فيروس يصيب خلايا CD4 + عن طريق ربط مجمع جليكوبروتين الغلاف الفيروسي الخاص به ، والذي يتكون من gp120 و gp41 . يحتوي جليكوبروتين gp120 على نوعين من N-glycan، أوليغومرات عالية المانوز وسلاسل N -acetyllactosamine على قلب ثلاثي المانوز. [19] أوليغومرات عالية المانوز هي نمط جزيئي مرتبط بمسببات الأمراض (PAMPs) ويتم التعرف عليها من خلال علامة DC-SIGN من النوع C الموجودة على الخلايا الشجيرية . سلاسل N -acetyllactosamine هي ربيطات لـ الجالاكتين-1. [20] يتم التعبير عن الجالاكتين-1 في الغدة الصعترية. على وجه الخصوص، يتم إفرازه بكثرة بواسطة خلايا Th1 . [8] [19] في وظيفته الطبيعية، يرتبط الجالكتين-1 بالجليكان على مستقبل CD4 المشارك للخلايا التائية لمنع التفاعل الذاتي. عندما يكون فيروس نقص المناعة البشرية موجودًا، يربط الجالكتين بين مستقبل CD4 المشارك وربيطات gp120، وبالتالي يسهل إصابة الخلية التائية بفيروس نقص المناعة البشرية. الجالكتين-1 ليس ضروريًا للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ولكنه يساعدها عن طريق تسريع حركية الارتباط بين gp120 وCD4. قد توفر معرفة الآلية بين الجالكتين وفيروس نقص المناعة البشرية فرصًا علاجية مهمة. يمكن استخدام مثبط الجالكتين-1 بالتزامن مع الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية لتقليل عدوى فيروس نقص المناعة البشرية وزيادة فعالية الدواء . [21] يرتبط الجالكتين-3 بـ TRIM5α ، وهو عامل تقييد سيتوبلازمي ضد فيروس نقص المناعة البشرية يعمل أثناء نزع غلاف غلاف فيروس نقص المناعة البشرية، على الرغم من أن الدور الدقيق لهذا الارتباط لا يزال يتعين تحديده. [22] ترتبط العديد من الجالاكتينات بـ TRIMs أخرى [22] ومن المعروف أن بعضها يساهم في تقييد مضادات الفيروسات.

شاغاس

يتم تقليل عدوى Trypanosoma cruzi للخلايا القلبية، سبب إصابة القلب بمرض شاغاس ، بواسطة الجالاكتين-1، والذي قد يحمي أيضًا من موت الخلايا العضلية القلبية المصابة . [23] ومع ذلك، أظهر Benatar et al. (2015) أيضًا أن الخلايا العضلية القلبية المصابة بـ Trypanosoma cruzi تقلل من تركيز بولي- N-acetyllactosamine السطحي ، وهو ربيطة الجالاكتين-1، داخل الجليكانات المرتبطة بالنيتروجين والأكسجين ، مماقد يؤدي إلى "نمط ظاهري مقاوم للجالاكتين-1". [23]

جدول الجالاكتينات البشرية

الجالاكتين البشري موقع وظيفة التأثير في المرض
جالكتين-1 يتم إفرازه بواسطة الخلايا المناعية مثل الخلايا التائية المساعدة في الغدة الزعترية أو الخلايا السدوية المحيطة بالخلايا البائية [8]

كما يوجد بكثرة في العضلات والخلايا العصبية والكلى [2]

تنظيم تنشيط مستقبلات الخلايا البائية بشكل سلبي

تنشيط موت الخلايا المبرمج في الخلايا التائية [7]

قمع الاستجابات المناعية Th1 وTh17 [8]

يساهم في الربط النووي لـ pre-mRNA [24]

يمكن أن يعزز الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية

تم العثور على زيادة في تنظيم الخلايا السرطانية

جالكتين-2 الجهاز الهضمي [25] يرتبط بشكل انتقائي بـβ-galactosides في الخلايا التائية لتحفيز موت الخلايا المبرمج [25] خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب
جالكتين-3 توزيع واسع النطاق يمكن أن يكون مؤيدًا أو مضادًا للموت الخلوي (يعتمد على الخلية)

تنظيم بعض الجينات بما في ذلك JNK1 [8]

يساهم في الربط النووي لـ pre-mRNA [24]

خصائص الترابط والالتصاق

في السيتوبلازم، يساعد في تكوين مركب ULK1-Beclin-1-ATG16L1-TRIM16 بعد تلف الغشاء الداخلي [14]

يحدث التنظيم التصاعدي في بعض أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي، مما يؤدي إلى زيادة احتمالية الإصابة بالنقائل

متورط في الدفاع ضد مرض السل [14]

جالكتين-4 الأمعاء والمعدة يرتبط بألفة عالية بالطوفات الدهنية مما يشير إلى دوره في توصيل البروتين إلى الخلايا [8] مرض التهاب الأمعاء (IBD) [8]
جالكتين-7 ظهارة حرشفية طبقية [8] تمايز الخلايا الكيراتينية

قد يكون له دور في موت الخلايا وإصلاح الخلايا بوساطة البروتين p53. [8]

التأثيرات في مرض السرطان التأثيرات في مرض الصدفية
جالكتين-8 توزيع واسع النطاق يرتبط بالإنترينات الموجودة في المصفوفة خارج الخلية. [4] في السيتوبلازم، يرتبط بشكل بديل بـ mTOR أو يشكل مركب GALTOR مع SLC38A9 وLAMTOR1 وRagA/B [13] انخفاض التنظيم في بعض أنواع السرطان

متورط في الدفاع ضد مرض السل

جالكتين-9 كلية

الغدة الزعترية [7]

السائل الزليلي

الخلايا البلعمية

يعمل كناقل لليورات في الكلى [26]

يحفز موت الخلايا المبرمج في الغدة التيموسية وخلايا Th1 [7] [8]

يعزز نضوج الخلايا الشجيرية لإفراز السيتوكينات الالتهابية. في السيتوبلازم، يرتبط بتلف الليزوزوم مع AMPK وينشطه [13]

التهاب المفصل الروماتويدي

متورط في الدفاع ضد مرض السل [13] [27]

جالكتين-10 يتم التعبير عنها في الخلايا الحمضية والخلايا القاعدية يلعب دورًا أساسيًا في الجهاز المناعي من خلال تثبيط تكاثر الخلايا التائية تم العثور عليها في بلورات شاركو-ليدن في الربو
جالكتين-12 الأنسجة الدهنية يحفز موت الخلايا الدهنية

يشارك في تمايز الخلايا الدهنية [8]

لم يتم العثور على أي شيء
جالكتين-13 المشيمة ليسوفوسفوليباز مضاعفات الحمل

مراجع

  1. ^ "المجموعة الجينية: الجالاكتينات (LGALS)". لجنة تسمية الجينات HUGO.
  2. ^ abc Barondes SH, Cooper DN, Gitt MA, Leffler H (أغسطس 1994). "Galectins. Structure and function of a large family of animal lectins". مجلة الكيمياء الحيوية . 269 (33): 20807–10. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31891-4 . PMID  8063692.
  3. ^ ab Liu FT ، Rabinovich GA (يناير 2010). "Galectins: منظمات الالتهاب الحاد والمزمن". Annals of the New York Academy of Sciences . 1183 (1): 158–82. Bibcode :2010NYASA1183..158L. doi :10.1111/j.1749-6632.2009.05131.x. hdl : 11336/14677 . PMID  20146714. S2CID  5861095.
  4. ^ abcd Varki, A; Cummings, RD; Liu, F. (2009). "الفصل 33: الجالاكتينات". أساسيات علم الأحياء السكري (الطبعة الثانية). Cold Spring Harbour (NY). ISBN  9780879697709. PMID  20301264.
  5. ^ Lobsanov YD, Gitt MA, Leffler H, Barondes SH, Rini JM (ديسمبر 1993). "البنية البلورية بالأشعة السينية لليكتين S-Lac ثنائي الترابط البشري، L-14-II، في مركب مع اللاكتوز بدقة 2.9-A". مجلة الكيمياء الحيوية . 268 (36): 27034-8. doi :10.2210/pdb1hlc/pdb. PMID  8262940. S2CID  44347534.
  6. ^ abc Drickamer, K.; Taylor, M. (2011). "الفصل 9: التعرف على الكربوهيدرات في التصاق الخلايا والإشارات". مقدمة في علم الأحياء السكرية (الطبعة الثالثة). دار نشر جامعة أكسفورد. رقم ISBN 978-0-19-956911-3.
  7. ^ abcdefg Hernandez JD, Baum LG (أكتوبر 2002). "آه، لغز الموت الحلو! الجالاكتينات والتحكم في مصير الخلية". Glycobiology . 12 (10): 127R–36R. doi : 10.1093/glycob/cwf081 . PMID  12244068.
  8. ^ abcdefghijklm Yang RY, Rabinovich GA, Liu FT (يونيو 2008). "Galectins: structure, function and therapeutic possible". Expert Reviews in Molecular Medicine . 10 : e17. doi :10.1017/S1462399408000719. hdl : 11336/25865 . PMID  18549522. S2CID  24193126.
  9. ^ abc Thurston TL, Wandel MP, von Muhlinen N, Foeglein A, Randow F (يناير 2012). "يستهدف الجالاكتين 8 الحويصلات التالفة للالتهام الذاتي للدفاع عن الخلايا ضد الغزو البكتيري". Nature . 482 (7385): 414–8. Bibcode :2012Natur.482..414T. doi :10.1038/nature10744. PMC 3343631. PMID  22246324 . 
  10. ^ Zick Y, Eisenstein M, Goren RA, Hadari YR, Levy Y, Ronen D (2004). "دور الجالاكتين-8 كمنظم لالتصاق الخلايا ونمو الخلايا". مجلة Glycoconjugate . 19 (7–9): 517–26. doi :10.1023/B:GLYC.0000014081.55445.af. PMID  14758075. S2CID  4953379.
  11. ^ Haudek KC, Patterson RJ, Wang JL (أكتوبر 2010). "بروتينات SR والجالكتينات: ما معنى الاسم؟". Glycobiology . 20 (10): 1199–207. doi :10.1093/glycob/cwq097. PMC 2934707. PMID  20574110 . 
  12. ^ Voss PG, Gray RM, Dickey SW, Wang W, Park JW, Kasai K, Hirabayashi J, Patterson RJ, Wang JL (أكتوبر 2008). "تفكك أنشطة ربط الكربوهيدرات والربط للغالاكتين-1". أرشيفات الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 478 (1): 18-25. doi :10.1016/j.abb.2008.07.003. PMC 2590671. PMID 18662664  . 
  13. ^ abcdef Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, Gu Y, Kumar S, Choi SW, Peters R, Mudd MH, Allers L, Salemi M, Phinney B, Johansen T, Deretic V (أبريل 2018). "الغالاكتينات تتحكم في mTOR استجابةً لتلف الغشاء الداخلي". الخلية الجزيئية . 70 (1): 120–135.e8. doi :10.1016/j.molcel.2018.03.009. PMC 5911935. PMID  29625033 . 
  14. ^ abcd Chauhan S, Kumar S, Jain A, Ponpuak M, Mudd MH, Kimura T, Choi SW, Peters R, Mandell M, Bruun JA, Johansen T, Deretic V (أكتوبر 2016). "TRIMs and Galectins Globally Cooperate and TRIM16 and Galectin-3 Co-direct Autophagy in Endomembrane Damage Homeostasis". Developmental Cell . 39 (1): 13–27. doi :10.1016/j.devcel.2016.08.003. PMC 5104201. PMID  27693506 . 
  15. ^ جيا، جينغيو؛ كلود-توبين، أورور؛ جو، يويكس؛ تشوي، سيونج وون؛ بيترز، ريان؛ بيسا، بهاوانا؛ مود، ميشال هـ؛ أليرز، لي؛ باليكوث، سانديب؛ ليدكي، كيث أ؛ ساليمي، ميشيل (ديسمبر 2019). "جالكتين-3 ينسق نظامًا خلويًا لإصلاح وإزالة الليسوسومات". الخلية التنموية . 52 (1): 69-87.e8. doi :10.1016/j.devcel.2019.10.025. PMC 6997950. PMID  31813797 . 
  16. ^ abc Radosavljevic G, Volarevic V, Jovanovic I, Milovanovic M, Pejnovic N, Arsenijevic N, Hsu DK, Lukic ML (أبريل 2012). "أدوار الجالاكتين-3 في المناعة الذاتية وتطور الورم". Immunologic Research . 52 (1–2): 100–10. doi :10.1007/s12026-012-8286-6. PMID  22418727. S2CID  35482823.
  17. ^ ab Reticker-Flynn NE, Malta DF, Winslow MM, Lamar JM, Xu MJ, Underhill GH, Hynes RO, Jacks TE, Bhatia SN (2012). "منصة مصفوفة خارج الخلية مركبة تحدد تفاعلات الخلية مع المصفوفة خارج الخلية التي ترتبط بالنقائل". Nature Communications . 3 : 1122. Bibcode :2012NatCo...3.1122R. doi :10.1038/ncomms2128. PMC 3794716. PMID  23047680 . 
  18. ^ abcd Zhao Q, Guo X, Nash GB, Stone PC, Hilkens J, Rhodes JM, Yu LG (سبتمبر 2009). "Circulating galectin-3 promotes metastasis by modifying MUC1 location on cancer cell surface". Cancer Research . 69 (17): 6799–806. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-1096. PMC 2741610. PMID  19690136 . 
  19. ^ ab Sato S, Ouellet M, St-Pierre C, Tremblay MJ (أبريل 2012). "الجليكانات، والغالاكتينات، وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1253 (1): 133–48. رمز Bibcode :2012NYASA1253..133S. doi :10.1111/j.1749-6632.2012.06475.x. PMID  22524424. S2CID  22981610.
  20. ^ St-Pierre C, Ouellet M, Tremblay MJ, Sato S (2010). "Galectin-1 and HIV-1 Infection". Glycobiology . Methods in Enzymology. المجلد 480. ص 267-294. doi :10.1016/S0076-6879(10)80013-8. ISBN 9780123809995. PMID  20816214.
  21. ^ St-Pierre C, Ouellet M, Giguère D, Ohtake R, Roy R, Sato S, Tremblay MJ (يناير 2012). "مثبطات الجالاكتين-1 المحددة كفئة جديدة من المركبات لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية-1". العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 56 (1): 154-162. doi :10.1128/AAC.05595-11. PMC 3256073. PMID  22064534 . 
  22. ^ ab Mandell MA, Jain A, Arko-Mensah J, Chauhan S, Kimura T, Dinkins C, Silvestri G, Münch J, Kirchhoff F, Simonsen A, Wei Y, Levine B, Johansen T, Deretic V (أغسطس 2014). "بروتينات TRIM تنظم عملية الالتهام الذاتي ويمكنها استهداف ركائز عملية الالتهام الذاتي من خلال التعرف المباشر". Developmental Cell . 30 (4): 394–409. doi :10.1016/j.devcel.2014.06.013. PMC 4146662. PMID  25127057 . 
  23. ^ أب بيناتار ، أليخاندرو ف. غارسيا، غابرييلا أ. بوا، جاكلين؛ سيرلياني، خوان ب. بوستان، مريم؛ تاسو، لورا م.؛ وآخرون. (2015). "Galectin-1 يمنع العدوى والأضرار الناجمة عن المثقبية الكروزية على خلايا القلب". PLOS الأمراض الاستوائية المهملة . 9 (10): e0004148. دوى : 10.1371/journal.pntd.0004148 . بمك 4599936 . بميد  26451839.e0004148. 
  24. ^ أ ب ليو إف تي، باترسون آر جيه، وانغ جيه إل (سبتمبر 2002). “وظائف داخل الخلايا من الجالكتينات”. الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية اكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1572 (2–3): 263–73. دوى :10.1016/S0304-4165(02)00313-6. بميد  12223274.
  25. ^ ab Sturm A, Lensch M, André S, Kaltner H, Wiedenmann B, Rosewicz S, Dignass AU, Gabius HJ (سبتمبر 2004). "الجالكتين البشري 2: محفز جديد لموت الخلايا التائية مع ملف مميز لتنشيط الكاسباس". مجلة المناعة . 173 (6): 3825-37. doi : 10.4049/jimmunol.173.6.3825 . PMID  15356130.
  26. ^ Graessler J, Spitzenberger F, Graessler A, Parpart B, Kuhlisch E, Kopprasch S, Schroeder HE (2000). "البنية الجينومية لجين الجالاكتين-9". استقلاب البيورين والبيريميدين في الإنسان إكس . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 486. ص 179-183. doi :10.1007/0-306-46843-3_37. ISBN 978-0-306-46515-4. PMID  11783481.
  27. ^ Jayaraman P, Sada-Ovalle I, Beladi S, Anderson AC, Dardalhon V, Hotta C, Kuchroo VK, Behar SM (أكتوبر 2010). "ارتباط Tim3 بـ galectin-9 يحفز المناعة المضادة للميكروبات". مجلة الطب التجريبي . 207 (11): 2343–54. doi :10.1084/jem.20100687. PMC 2964580. PMID  20937702 . 
  • الجالاكتين: التعريف والتاريخ بقلم جون هيراباياشي
  • دليل الليكتينات الحيوانية بقلم ديفيد كيلباتريك
  • الجالاكتين في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب، العناوين الطبية (MeSH)
تتضمن هذه المقالة نصًا من المجال العام Pfam و InterPro : IPR001079
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Galectin&oldid=1230321752"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate