التمايز الخلوي

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 11 صور
الموسوعة الحرة

تمايز الخلايا الجذعية إلى أنواع مختلفة من الأنسجة الحيوانية
توزيع عدد الخلايا الذي يُظهر التمايز الخلوي لثلاثة أنواع من الخلايا (الخلايا السلفية)z{\displaystyle z}، الخلايا العظمية البانيةy{\displaystyle y}، والخلايا الغضروفيةx{\displaystyle x}) المعرضة لمحفزات الخلايا العظمية. [ 1 ]

التمايز الخلوي، المعروف أيضًا بتحديد نوع الخلية ، هو العملية التي تتحول فيها الخلية الجذعية من نوع إلى نوع متمايز. [ 2 ] [ 3 ] عادةً، تتحول الخلية إلى نوع أكثر تخصصًا. يحدث التمايز عدة مرات خلال نمو الكائن متعدد الخلايا ، حيث يتحول من بويضة مخصبة بسيطة إلى نظام معقد من الأنسجة وأنواع الخلايا. يستمر التمايز في مرحلة البلوغ، حيث تنقسم الخلايا الجذعية البالغة وتُنتج خلايا ابنة متمايزة تمامًا أثناء إصلاح الأنسجة وأثناء التجدد الخلوي الطبيعي. يحدث بعض التمايز استجابةً للتعرض للمستضدات . يُغير التمايز بشكل كبير حجم الخلية وشكلها وجهد غشائها ونشاطها الأيضي واستجابتها للإشارات. تُعزى هذه التغييرات إلى حد كبير إلى تعديلات مُحكمة في التعبير الجيني ، وهي مجال دراسة علم التخلق . باستثناءات قليلة، نادرًا ما يتضمن التمايز الخلوي تغييرًا في تسلسل الحمض النووي نفسه. ومع ذلك، يتغير التركيب الأيضي بشكل كبير [ 4 ] ، حيث تتميز الخلايا الجذعية بوفرة المستقلبات ذات التراكيب غير المشبعة التي تنخفض مستوياتها عند التمايز. وبالتالي، يمكن أن يكون للخلايا المختلفة خصائص فيزيائية مختلفة تمامًا على الرغم من امتلاكها نفس الجينوم .

يُعدّ نوعٌ مُتخصص من التمايز، يُعرف بالتمايز النهائي ، ذا أهمية في بعض الأنسجة، بما في ذلك الجهاز العصبي للفقاريات ، والعضلات المخططة ، والبشرة ، والأمعاء. خلال التمايز النهائي، تخرج الخلية السلفية ، التي كانت قادرةً على الانقسام الخلوي، نهائيًا من دورة الخلية، وتُعطّل آلياتها، وغالبًا ما تُعبّر عن مجموعة من الجينات المميزة لوظيفتها النهائية (مثل الميوسين والأكتين في الخلية العضلية). قد يستمر التمايز بعد التمايز النهائي إذا طرأت تغييرات إضافية على قدرة الخلية ووظائفها.

تتعدد مستويات قدرة الخلايا المنقسمة، وهي قدرة الخلية على التمايز إلى أنواع أخرى من الخلايا. تشير القدرة الأكبر إلى عدد أكبر من أنواع الخلايا التي يمكن اشتقاقها. تُعرف الخلية القادرة على التمايز إلى جميع أنواع الخلايا، بما في ذلك أنسجة المشيمة، بالخلية كاملة القدرة . في الثدييات، تُعتبر البويضة المخصبة والخلايا الجنينية اللاحقة فقط كاملة القدرة، بينما في النباتات، يمكن للعديد من الخلايا المتمايزة أن تصبح كاملة القدرة باستخدام تقنيات مخبرية بسيطة. تُعرف الخلية القادرة على التمايز إلى جميع أنواع خلايا الكائن البالغ بالخلية متعددة القدرات . تُسمى هذه الخلايا بالخلايا المرستيمية في النباتات الراقية والخلايا الجذعية الجنينية في الحيوانات، على الرغم من أن بعض المجموعات البحثية تُشير إلى وجود خلايا متعددة القدرات في البالغين. يكفي التعبير المُحفز فيروسيًا عن أربعة عوامل نسخ هي Oct4 و Sox2 و c-Myc و Klf4 ( عوامل ياماناكا ) لإنشاء خلايا متعددة القدرات (iPS) من الخلايا الليفية البالغة . [ 5 ] الخلية متعددة القدرات هي خلية قادرة على التمايز إلى أنواع خلوية متعددة مختلفة، ولكنها وثيقة الصلة. [ 6 ] أما الخلايا قليلة القدرات فهي أكثر تقييدًا من الخلايا متعددة القدرات، ولكنها لا تزال قادرة على التمايز إلى عدد قليل من أنواع الخلايا وثيقة الصلة. [ 6 ] وأخيرًا، الخلايا أحادية القدرة قادرة على التمايز إلى نوع خلوي واحد فقط، ولكنها قادرة على التجدد الذاتي . [ 6 ] في علم أمراض الخلايا ، يُستخدم مستوى تمايز الخلايا كمقياس لتطور السرطان . و" الدرجة " هي مؤشر على مدى تمايز الخلية في الورم. [ 7 ]

أنواع الخلايا الثديية

يتكون جسم الثدييات من ثلاث فئات أساسية من الخلايا: الخلايا الجنسية ، والخلايا الجسدية ، والخلايا الجذعية . تحتوي كل خلية من خلايا الإنسان البالغ، والبالغ عددها حوالي 37.2 تريليون خلية (3.72 × 10¹³ )، على نسخة أو نسخ من الجينوم، باستثناء أنواع معينة من الخلايا ، مثل خلايا الدم الحمراء ، التي تفتقر إلى النواة في حالتها المتمايزة تمامًا. معظم الخلايا ثنائية المجموعة الكروموسومية ؛ أي أنها تحتوي على نسختين من كل كروموسوم . تُشكل هذه الخلايا، التي تُسمى الخلايا الجسدية، معظم جسم الإنسان، مثل خلايا الجلد والعضلات. تتمايز الخلايا لتتخصص في وظائف مختلفة. [ 8 ]

الخلايا الجرثومية هي أي سلالة من الخلايا التي تُنتج الأمشاج - البويضات والحيوانات المنوية - وبالتالي فهي متصلة عبر الأجيال. أما الخلايا الجذعية، فلديها القدرة على الانقسام لفترات غير محددة وإنتاج خلايا متخصصة. ويُفضل وصفها في سياق النمو البشري الطبيعي. [ 9 ]

يبدأ التطور عندما يُخصب حيوان منوي بويضة ، مُنتجًا خلية واحدة لديها القدرة على تكوين كائن حي كامل. في الساعات الأولى بعد الإخصاب، تنقسم هذه الخلية إلى خليتين متطابقتين. عند الإنسان، وبعد حوالي أربعة أيام من الإخصاب، وبعد عدة دورات من انقسام الخلايا، تبدأ هذه الخلايا بالتخصص، مُشكلةً كرة مجوفة من الخلايا تُسمى الكيسة الأريمية . [ 10 ] تحتوي الكيسة الأريمية على طبقة خارجية من الخلايا، وداخل هذه الكرة المجوفة، توجد مجموعة من الخلايا تُسمى الكتلة الخلوية الداخلية . تُشكل خلايا الكتلة الخلوية الداخلية جميع أنسجة جسم الإنسان تقريبًا. على الرغم من أن خلايا الكتلة الخلوية الداخلية قادرة على تكوين جميع أنواع الخلايا الموجودة في جسم الإنسان تقريبًا، إلا أنها لا تستطيع تكوين كائن حي. تُسمى هذه الخلايا بالخلايا متعددة القدرات . [ 11 ]

تخضع الخلايا الجذعية متعددة القدرات لمزيد من التخصص لتصبح خلايا سلفية متعددة القدرات ، والتي بدورها تُنتج خلايا وظيفية. ومن أمثلة الخلايا الجذعية والخلايا السلفية: [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

يتشكل مسارٌ مُوجَّهٌ بجزيئات الالتصاق الخلوي المكونة من أربعة أحماض أمينية، هي الأرجينين والجليسين والأسباراجين والسيرين ، وذلك عندما تتمايز الخلية الجنينية من البلاستولة أحادية الطبقة إلى الطبقات الثلاث الأساسية للخلايا الجرثومية في الثدييات، وهي الأديم الظاهر والأديم المتوسط ​​والأديم الباطن (مرتبة من الأبعد (الخارجي) إلى الأقرب (الداخلي)). يُشكِّل الأديم الظاهر الجلد والجهاز العصبي، ويُشكِّل الأديم المتوسط ​​العظام والأنسجة العضلية، ويُشكِّل الأديم الباطن أنسجة الأعضاء الداخلية.

فقدان التمايز

صورة مجهرية تُظهر بعض التمايز العكسي (على الحافة اليسرى للصورة). + مكون متمايز ، يُظهر خلايا دهنية أولية وزيادة في الأوعية الدموية (على الحافة اليمنى للصورة). + نسيج دهني متمايز بالكامل ، يُظهر عددًا قليلًا من الأوعية الدموية (وسط الصورة). ( صورة مجهرية لسرطان شحمي مُحضّرة بصبغة الهيماتوكسيلين والإيوسين ).

إعادة التمايز ، أو التكامل، هي عملية خلوية تُلاحظ في الكائنات الحية البدائية ، مثل الديدان والبرمائيات ، حيث تعود الخلية المتمايزة إلى مرحلة نمو سابقة ، عادةً كجزء من عملية تجديد . [ 18 ] [ 19 ] كما تحدث إعادة التمايز في الخلايا النباتية. [ 20 ] وفي زراعة الخلايا في المختبر، قد تغير الخلايا شكلها أو تفقد خصائص معينة، مثل التعبير عن البروتينات ، وهي عمليات تُسمى أيضًا إعادة التمايز. [ 21 ]

يفترض البعض أن فقدان التمايز هو شذوذ من المحتمل أن يؤدي إلى السرطانات ، [ 22 ] بينما يفسره آخرون على أنه جزء طبيعي من الاستجابة المناعية التي فقدها البشر في مرحلة ما من التطور.

أثبتت الدراسات أن جزيء الريفرسين ، وهو نظير للبيورين ، يحفز فقدان التمايز في الخلايا العضلية . هذه الخلايا التي فقدت تمايزها بشكل واضح - والتي تعمل الآن بشكل أساسي كخلايا جذعية - يمكن أن تعاود التمايز إلى خلايا عظمية وخلايا دهنية . [ 23 ]

رسم تخطيطي يوضح عدة طرق تستخدم لإعادة الخلايا الجسدية البالغة إلى حالة القدرة على التمايز إلى جميع أنواع الخلايا أو إلى حالة القدرة على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا .

الآليات

شبكات تنظيم الجينات

آليات التمايز الخلوي

يُعبّر كل نوع من أنواع الخلايا المتخصصة في الكائن الحي عن مجموعة فرعية من جميع الجينات التي تُشكّل جينوم ذلك النوع . ويُعرَّف كل نوع من أنواع الخلايا بنمطه الخاص من التعبير الجيني المُنظَّم . وبالتالي، فإن تمايز الخلايا هو انتقال الخلية من نوع خلوي إلى آخر، ويتضمن تحولًا من نمط تعبير جيني إلى آخر. ويمكن فهم تمايز الخلايا أثناء النمو كنتيجة لشبكة تنظيم جيني . ويُمثّل الجين التنظيمي ووحداته التنظيمية المجاورة عُقدًا في شبكة تنظيم جيني؛ إذ تستقبل مدخلات وتُنتج مخرجات في أماكن أخرى من الشبكة. [ 24 ] يُؤكّد نهج بيولوجيا الأنظمة في بيولوجيا النمو على أهمية دراسة كيفية تفاعل آليات النمو لإنتاج أنماط يُمكن التنبؤ بها ( التشكّل المورفولوجي ). ومع ذلك، تُشير الأبحاث الحديثة إلى وجود وجهة نظر بديلة. فبناءً على التعبير الجيني العشوائي ، يُعدّ تمايز الخلايا نتيجة لعملية انتقائية دارونية تحدث بين الخلايا. وفي هذا الإطار، تُعدّ شبكات البروتين والجينات نتيجة للعمليات الخلوية وليست سببًا لها. [ 25 ]

نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة الرئيسية.

مسارات الإشارات

غالبًا ما تُنظَّم عملية تمايز الخلايا عن طريق الإشارات الخلوية . تُسمى العديد من جزيئات الإشارة التي تنقل المعلومات من خلية إلى أخرى أثناء تنظيم تمايز الخلايا بعوامل النمو . على الرغم من اختلاف تفاصيل مسارات نقل الإشارة المحددة ، إلا أن هذه المسارات تشترك عادةً في الخطوات العامة التالية: يرتبط جزيء رابط تنتجه خلية ما بمستقبل في المنطقة خارج الخلوية لخلية أخرى، مما يُحفز تغييرًا في بنية المستقبل. يتغير شكل النطاق السيتوبلازمي للمستقبل، ويكتسب المستقبل نشاطًا إنزيميًا. ثم يُحفز المستقبل تفاعلات تُفسفر بروتينات أخرى، مما يُنشطها. في النهاية، تُنشط سلسلة من تفاعلات الفسفرة عامل نسخ كامنًا أو بروتينًا هيكليًا خلويًا، مما يُساهم في عملية التمايز في الخلية المستهدفة. [ 26 ] قد تختلف الخلايا والأنسجة في كفاءتها، أي قدرتها على الاستجابة للإشارات الخارجية. [ 27 ]

الإشارات الاستقرائية

يشير تحفيز الإشارة إلى سلسلة من أحداث الإشارة، حيث تُرسل خلية أو نسيج إشارة إلى خلية أو نسيج آخر للتأثير على مصيره النمائي. [ 27 ] درس ياماموتو وجيفري [ 28 ] دور عدسة العين في تكوين العين لدى الأسماك التي تعيش في الكهوف والأسماك السطحية، وهو مثال بارز على التحفيز. [ 27 ] من خلال عمليات زرع متبادلة، وجد ياماموتو وجيفري [ 28 ] أن حويصلة عدسة الأسماك السطحية قادرة على تحفيز أجزاء أخرى من العين على النمو لدى الأسماك التي تعيش في الكهوف والأسماك السطحية، بينما لا تستطيع حويصلة عدسة الأسماك التي تعيش في الكهوف القيام بذلك. [ 27 ]

انقسام الخلايا غير المتماثل

تندرج آليات أخرى مهمة ضمن فئة الانقسامات الخلوية غير المتماثلة ، وهي انقسامات تُنتج خلايا ابنة ذات مصائر نمائية متباينة. قد تحدث الانقسامات الخلوية غير المتماثلة نتيجةً لتعبير غير متماثل عن محددات سيتوبلازمية أمومية ، أو نتيجةً للإشارات الخلوية. [ 27 ] في الآلية الأولى، تتكون خلايا ابنة متميزة أثناء انقسام السيتوبلازم بسبب التوزيع غير المتساوي للجزيئات التنظيمية في الخلية الأم؛ ويؤدي السيتوبلازم المتميز الذي ترثه كل خلية ابنة إلى نمط تمايز مميز لكل منها. ومن الأمثلة المدروسة جيدًا على تكوين الأنماط بواسطة الانقسامات غير المتماثلة، نمط محور الجسم في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا) . تُعد جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) نوعًا مهمًا من إشارات التحكم في التمايز داخل الخلايا. كما دُرست الأسس الجزيئية والوراثية للانقسامات الخلوية غير المتماثلة في الطحالب الخضراء من جنس فولفوكس ، وهو نظام نموذجي لدراسة كيفية تطور الكائنات وحيدة الخلية إلى كائنات متعددة الخلايا. [ 27 ] في طحلب فولفوكس كارتيري ، تنقسم الخلايا الست عشرة في النصف الأمامي من جنين مكون من 32 خلية انقسامًا غير متماثل، فتنتج كل خلية منها خلية ابنة كبيرة وأخرى صغيرة. ويحدد حجم الخلية في نهاية كل انقسام خلوي ما إذا كانت ستصبح خلية جرثومية متخصصة أم خلية جسدية. [ 27 ] [ 29 ]

وجهات نظر تطورية حول الآليات

على الرغم من أن العمليات الجزيئية المحفوظة تطوريًا تشارك في الآليات الخلوية الكامنة وراء هذه التحولات، إلا أنها في الأنواع الحيوانية تختلف اختلافًا كبيرًا عن آليات تنظيم الجينات المعروفة جيدًا في البكتيريا ، وحتى عن تلك الموجودة في أقرب الكائنات وحيدة الخلية للحيوانات . [ 30 ] وعلى وجه التحديد، يعتمد تمايز الخلايا في الحيوانات اعتمادًا كبيرًا على المكثفات الجزيئية الحيوية للبروتينات التنظيمية وتسلسلات الحمض النووي المعززة .

التحكم اللاجيني

بما أن كل خلية، بغض النظر عن نوعها، تمتلك نفس الجينوم، فإن تحديد نوع الخلية يتم على مستوى التعبير الجيني. ورغم أن تنظيم التعبير الجيني قد يتم عبر عناصر تنظيمية داخلية وخارجية ، بما في ذلك مُحفِّز الجين ومُعزِّزاته ، إلا أن المشكلة تكمن في كيفية الحفاظ على نمط التعبير هذا عبر أجيال عديدة من انقسام الخلايا . [ 31 ] وقد تبيّن أن العمليات فوق الجينية تلعب دورًا حاسمًا في تنظيم قرار الخلية بأن تصبح جذعية أو سلفية أو ناضجة . سيركز هذا القسم بشكل أساسي على الخلايا الجذعية في الثدييات .

في علم الأحياء النظمي والنمذجة الرياضية لشبكات تنظيم الجينات، من المتوقع أن يُظهر تحديد مصير الخلية ديناميكيات معينة، مثل تقارب الجاذب (يمكن أن يكون الجاذب نقطة توازن أو دورة حدية أو جاذب غريب ) أو تذبذبي. [ 32 ]

أهمية التحكم اللاجيني

أول سؤال يتبادر إلى الذهن هو مدى وتعقيد دور العمليات فوق الجينية في تحديد مصير الخلية. ويمكن إيجاد إجابة واضحة لهذا السؤال في ورقة بحثية نُشرت عام ٢٠١١ من قِبل ليستر وآخرون [ ٣٣ ] حول البرمجة فوق الجينية الشاذة في الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات البشرية . وبما أن الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات (iPSCs) يُعتقد أنها تُحاكي الخلايا الجذعية الجنينية في خصائصها متعددة القدرات، فمن المتوقع وجود اختلافات فوق جينية قليلة بينهما. ولاختبار هذه الفرضية، أجرى الباحثون تحليلًا شاملًا لأنماط مثيلة الحمض النووي في العديد من سلالات الخلايا الجذعية الجنينية البشرية (ESC) والخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات (iPSCs) والخلايا السلفية.

أُعيدت برمجة الخلايا الدهنية الأنثوية ، وخلايا الأرومة الليفية الرئوية ، وخلايا الأرومة الليفية للقلفة إلى حالة الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات باستخدام جينات OCT4 و SOX2 و KLF4 و MYC . وقورنت أنماط مثيلة الحمض النووي في الخلايا الجذعية الجنينية، والخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات، والخلايا الجسدية. لاحظ ليستر وآخرون تشابهًا كبيرًا في مستويات المثيلة بين الخلايا الجنينية والخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات. كانت حوالي 80% من ثنائيات النوكليوتيدات CG في الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات مثيلة، بينما كانت النسبة 60% فقط في الخلايا الجسدية. بالإضافة إلى ذلك، امتلكت الخلايا الجسدية مستويات ضئيلة من مثيلة السيتوزين في ثنائيات النوكليوتيدات غير CG، في حين امتلكت الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات مستويات مثيلة مماثلة للخلايا الجذعية الجنينية، تتراوح بين 0.5 و1.5%. وبالتالي، بما يتوافق مع أنشطتها النسخية الخاصة بها، [ 33 ] فإن أنماط مثيلة الحمض النووي، على الأقل على المستوى الجينومي، متشابهة بين الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجذعية المستحثة.

مع ذلك، عند فحص أنماط المثيلة بدقة أكبر، اكتشف الباحثون 1175 منطقة مثيلة ثنائية النوكليوتيد CG مختلفة بين سلالة واحدة على الأقل من الخلايا الجذعية الجنينية أو الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات. وبمقارنة هذه المناطق ذات المثيلة المختلفة مع مناطق مثيلة السيتوزين في الخلايا الجسدية الأصلية، تبين أن 44-49% من المناطق ذات المثيلة المختلفة تعكس أنماط مثيلة الخلايا الجسدية السلفية، بينما كانت 51-56% من هذه المناطق مختلفة عن كل من الخلايا السلفية والخلايا الجنينية. وقد أظهر التمايز المحفز في المختبر لسلالات الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات انتقال 88% و46% من المناطق ذات المثيلة الزائدة والناقصة على التوالي.

يتضح من هذه الدراسة استنتاجان رئيسيان. أولًا، تلعب العمليات فوق الجينية دورًا محوريًا في تحديد مصير الخلية ، كما يتضح من تشابه مستويات مثيلة السيتوزين بين الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات والخلايا الجذعية الجنينية، بما يتوافق مع أنماط النسخ الخاصة بكل منهما . ثانيًا، آليات إعادة البرمجة (وبالتالي التمايز) معقدة للغاية ويصعب محاكاتها، كما يتضح من العدد الكبير من المناطق الميثيلية المختلفة بين خطوط الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات. بعد توضيح هاتين النقطتين، يمكننا دراسة بعض الآليات فوق الجينية التي يُعتقد أنها تنظم تمايز الخلايا.

آليات التنظيم اللاجيني

العوامل الرائدة (Oct4، Sox2، Nanog)

ثلاثة عوامل نسخ، هي OCT4 وSOX2 و NANOG ، تُستخدم أول اثنين منها في إعادة برمجة الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات (iPSC)، إلى جانب Klf4 و c-Myc ، تُعبر عنها الخلايا الجذعية الجنينية غير المتمايزة بكثافة عالية، وهي ضرورية للحفاظ على قدرتها على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا . [ 34 ] يُعتقد أنها تُحقق ذلك من خلال تغييرات في بنية الكروماتين ، مثل تعديل الهيستون ومثيلة الحمض النووي، لتقييد أو السماح بنسخ الجينات المستهدفة. على الرغم من ارتفاع مستوياتها، إلا أنها تتطلب توازنًا دقيقًا للحفاظ على قدرة الخلايا على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا، وأي خلل في هذا التوازن سيُحفز التمايز نحو سلالات مختلفة بناءً على كيفية تغير مستويات التعبير الجيني. وقد ثبت أن التنظيم التفاضلي لمستويات Oct-4 و SOX2 يسبق اختيار مصير الطبقة الجرثومية. [ 35 ] زيادة مستويات Oct4 وانخفاض مستويات Sox2 يُعززان مصير الأديم المتوسط ​​الباطني ، بينما يقوم Oct4 بكبح الجينات المرتبطة بمصير الأديم الظاهر العصبي . وبالمثل، فإن زيادة مستويات Sox2 وانخفاض مستويات Oct4 يعززان التمايز نحو مصير الأديم الظاهر العصبي، بينما يثبط Sox2 التمايز نحو مصير الأديم الباطن المتوسط. وبغض النظر عن السلالة التي تتمايز إليها الخلايا، فقد تم تحديد تثبيط NANOG كشرط أساسي ضروري للتمايز. [ 35 ]

مركب بوليكومب الكابت (PRC2)

في مجال إسكات الجينات ، يُحفز مُركب بوليكومب الكابت 2 (PRC2 )، وهو أحد فئتين من عائلة بروتينات بوليكومب (PcG)، عملية إضافة مجموعتي ميثيل إلى الليسين 27 من الهيستون H3 (H3K27me2/me3). [ 34 ] [ 36 ] [ 37 ] وبالارتباط بالنيوكليوسوم المُوسوم بـ H3K27me2/3، يُحفز PRC1 (وهو أيضًا مُركب من بروتينات عائلة PcG) عملية إضافة مجموعة يوبيكويتين واحدة إلى الليسين 119 من الهيستون H2A (H2AK119Ub1)، مما يُعيق نشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي II ويؤدي إلى كبت النسخ. [ 34 ] لا تتمايز الخلايا الجذعية الجنينية المُعدلة وراثيًا بحذف جينات PcG بكفاءة إلى الطبقات الجرثومية الثلاث، ويؤدي حذف جيني PRC1 وPRC2 إلى زيادة التعبير عن الجينات المرتبطة بالسلالة الخلوية وتمايز غير مُبرمج. [ 34 ] من المفترض أن تكون مركبات PcG مسؤولة عن قمع النسخ الجيني للتمايز والتطور.

بروتينات مجموعة تريثوراكس (TrxG)

بدلاً من ذلك، عند تلقي إشارات التمايز، يتم استقطاب بروتينات PcG إلى محفزات عوامل النسخ الخاصة بالقدرة على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا. يمكن للخلايا الجذعية الجنينية التي تفتقر إلى PcG أن تبدأ التمايز، لكنها لا تستطيع الحفاظ على النمط الظاهري المتمايز. [ 34 ] في الوقت نفسه، يتم تنشيط الجينات المحفزة للتمايز والنمو بواسطة منظمات الكروماتين من مجموعة Trithorax (TrxG) وتفقد تثبيطها. [ 34 ] [ 37 ] يتم استقطاب بروتينات TrxG إلى مناطق ذات نشاط نسخ عالٍ، حيث تحفز عملية إضافة ثلاث مجموعات ميثيل إلى الليسين 4 من الهيستون H3 ( H3K4me3 ) وتعزز تنشيط الجينات من خلال أستلة الهيستون. [ 37 ] تتنافس معقدات PcG وTrxG بشكل مباشر، ويُعتقد أنها متضادة وظيفيًا، مما يُنشئ في مواقع الجينات المحفزة للتمايز والنمو ما يُسمى "النطاق ثنائي التكافؤ"، ويجعل هذه الجينات حساسة للتحفيز أو التثبيط السريع. [ 38 ]

مثيلة الحمض النووي

يتم تنظيم التعبير الجيني أيضًا من خلال مثيلة الحمض النووي، حيث تحافظ مثيلة بقايا السيتوزين في ثنائيات نيوكليوتيدات CpG بواسطة إنزيم ناقل مثيل الحمض النووي على كبت وراثي من خلال التحكم في إمكانية الوصول إلى الحمض النووي. [ 38 ] غالبية مواقع CpG في الخلايا الجذعية الجنينية غير مثيلة، ويبدو أنها مرتبطة بالنيوكليوسومات الحاملة لـ H3K4me3. [ 34 ] عند التمايز، يتم مثيلة عدد قليل من الجينات، بما في ذلك OCT4 وNANOG، [ 38 ] ويتم كبت محفزاتها لمنع المزيد من التعبير عنها. وبالمثل، تدخل الخلايا الجذعية الجنينية التي تعاني من نقص مثيلة الحمض النووي في موت الخلايا المبرمج بسرعة عند التمايز في المختبر. [ 34 ]

تحديد موقع النيوكليوسوم

على الرغم من تشابه تسلسل الحمض النووي لمعظم خلايا الكائن الحي، فإن أنماط ارتباط عوامل النسخ وأنماط التعبير الجيني المقابلة لها تختلف. وتُعزى هذه الاختلافات إلى حد كبير إلى مدى سهولة وصول الكروماتين إلى مواقع ارتباط عوامل النسخ من خلال تعديل الهيستون و/أو عوامل النسخ الرائدة . ومن المهم بشكل خاص معرفة ما إذا كان النيوكليوسوم يغطي موقع ارتباط جينومي معين أم لا. ويمكن تحديد ذلك باستخدام اختبار الترسيب المناعي للكروماتين . [ 39 ]

أستلة ومثيلة الهيستون

تتميز تفاعلات الحمض النووي مع النيوكليوسومات بحالتين: إما ارتباط قوي بالنيوكليوسومات وعدم نشاط نسخي، ويُسمى الكروماتين المغاير ، أو ارتباط ضعيف ونشاط نسخي في الغالب، ولكن ليس دائمًا، ويُسمى الكروماتين الحقيقي . تُعزى هذه التغيرات بشكل أساسي إلى العمليات فوق الجينية لمثيلة وأستلة الهيستونات، وعكسها إزالة المثيلة وإزالة الأستلة. تُعد تأثيرات الأستلة وإزالة الأستلة أكثر قابلية للتنبؤ. تُضاف مجموعة أسيتيل إلى بقايا الليسين الموجبة الشحنة في الهيستونات أو تُزال منها بواسطة إنزيمات تُسمى ناقلات أسيتيل الهيستون أو نازعات أسيتيل الهيستون ، على التوالي. تمنع مجموعة الأستيل ارتباط الليسين بالهيكل الأساسي للحمض النووي سالب الشحنة. أما المثيلة فليست بهذه البساطة، إذ لا ترتبط المثيلة ولا إزالة المثيلة بشكل ثابت بتنشيط الجينات أو تثبيطها. ومع ذلك، فقد ثبت مرارًا وتكرارًا أن بعض أنواع المثيلة تُنشط الجينات أو تُثبطها. يرتبط مثيلة الليسين 4 على الهيستون 3 (H3K4Me3) بتنشيط الجينات، بينما يؤدي مثيلة الليسين 27 على الهيستون 3 إلى تثبيط الجينات. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

في الخلايا الجذعية

أثناء التمايز، تُغير الخلايا الجذعية أنماط التعبير الجيني لديها. وقد أشارت دراسات حديثة إلى دورٍ لموقع النيوكليوسومات وتعديلات الهيستون في هذه العملية. [ 43 ] تتكون هذه العملية من عنصرين: إيقاف التعبير عن جينات الخلايا الجذعية الجنينية، وتنشيط جينات مصير الخلية. يُعتقد أن إنزيم نازع مثيل الليسين 1 ( KDM1A ) يمنع استخدام مناطق المُحسِّن لجينات التعددية، وبالتالي يثبط نسخها. [ 44 ] يتفاعل هذا الإنزيم مع مُركب Mi-2/NuRD (مركب إعادة تشكيل النيوكليوسومات ونازع أسيتيل الهيستون)، [ 44 ] مما يُظهر أن المثيلة والأسيتلة ليستا عمليتين منفصلتين ومتنافيتين، بل عمليتان متداخلتان.

دور الإشارات في التحكم اللاجيني

يبقى سؤال أخير يتعلق بدور إشارات الخلية في التأثير على العمليات فوق الجينية التي تحكم التمايز. من المفترض وجود هذا الدور، إذ من المنطقي الاعتقاد بأن الإشارات الخارجية قد تؤدي إلى إعادة تشكيل فوق جيني، تمامًا كما تؤدي إلى تغييرات في التعبير الجيني من خلال تنشيط أو تثبيط عوامل النسخ المختلفة. لا تتوفر سوى بيانات مباشرة قليلة حول الإشارات المحددة التي تؤثر على الجينوم فوق الجيني ، وتتألف غالبية المعرفة الحالية حول هذا الموضوع من تكهنات حول منظمات محتملة لإعادة التشكيل فوق الجيني. [ 45 ] سنناقش أولًا عدة مرشحين رئيسيين يُعتقد أنهم يشاركون في تحفيز الخلايا الجذعية الجنينية والحفاظ عليها، وكذلك على ذريتها المتمايزة، ثم ننتقل إلى مثال واحد لمسارات إشارات محددة توجد فيها أدلة مباشرة أكثر على دورها في التغيير فوق الجيني.

يُعد مسار إشارات Wnt المرشح الرئيسي الأول . يشارك مسار Wnt في جميع مراحل التمايز، ويمكن للرابط Wnt3a أن يحل محل الإفراط في التعبير عن c-Myc في توليد الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات. [ 45 ] من ناحية أخرى، يؤدي تعطيل β-catenin ، وهو أحد مكونات مسار إشارات Wnt، إلى انخفاض تكاثر الخلايا السلفية العصبية.

تُشكّل عوامل النمو المجموعة الرئيسية الثانية من المرشحين لمنظمات التمايز الخلوي فوق الجينية. تُعدّ هذه المورفوجينات ضرورية للنمو، وتشمل بروتينات تكوين العظام ، وعوامل النمو المحوّلة (TGFs)، وعوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs). وقد ثبت أن عوامل النمو المحوّلة وعوامل نمو الخلايا الليفية تحافظ على التعبير عن جينات OCT4 وSOX2 وNANOG من خلال الإشارات اللاحقة إلى بروتينات Smad . [ 45 ] يُحفّز نقص عوامل النمو تمايز الخلايا الجذعية الجنينية، بينما قد تُصبح الجينات ذات الكروماتين ثنائي التكافؤ أكثر تقييدًا أو سماحًا في نسخها. [ 45 ]

تُعتبر العديد من مسارات الإشارات الأخرى مرشحةً رئيسيةً أيضًا. ترتبط عوامل تثبيط سرطان الدم السيتوكينية بالحفاظ على الخلايا الجذعية الجنينية للفئران في حالة غير متمايزة. ويتحقق ذلك من خلال تنشيط مسار Jak-STAT3، الذي ثبتت ضرورته وكفايته للحفاظ على قدرة الخلايا الجذعية الجنينية للفئران على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا. [ 46 ] يمكن لحمض الريتينويك أن يحفز تمايز الخلايا الجذعية الجنينية البشرية والفأرية، [ 45 ] وتشارك إشارات Notch في تكاثر الخلايا الجذعية وتجديدها الذاتي. أخيرًا، يُعزز Sonic hedgehog ، بالإضافة إلى دوره كمورفوجين، تمايز الخلايا الجذعية الجنينية والتجديد الذاتي للخلايا الجذعية الجسدية. [ 45 ]

تكمن المشكلة، بطبيعة الحال، في أن ترشيح هذه المسارات الإشارية استُنتج أساسًا بناءً على دورها في النمو والتمايز الخلوي. مع أن التنظيم فوق الجيني ضروري لتحفيز التمايز الخلوي، إلا أنه غير كافٍ لهذه العملية. يلعب التعديل المباشر للتعبير الجيني من خلال تغيير عوامل النسخ دورًا محوريًا يجب تمييزه عن التغيرات فوق الجينية الموروثة التي قد تستمر حتى في غياب الإشارات البيئية الأصلية. لا يوجد حاليًا سوى أمثلة قليلة على مسارات إشارية تؤدي إلى تغيرات فوق جينية تُغير مصير الخلية، وسنركز على أحدها.

يؤدي التعبير عن بروتين Shh (Sonic hedgehog) إلى زيادة إنتاج BMI1 ، وهو أحد مكونات مُركب PcG الذي يتعرف على H3K27me3 . ويحدث هذا بطريقة تعتمد على Gli، حيث أن Gli1 و Gli2 هما مُؤثران نهائيان لمسار إشارات Hedgehog . في المزارع الخلوية، يتوسط Bmi1 قدرة مسار Hedgehog على تعزيز التجديد الذاتي للخلايا الجذعية الثديية البشرية. [ 47 ] في كل من البشر والفئران، أظهر الباحثون أن Bmi1 يُعبر عنه بكثرة في سلائف الخلايا الحبيبية المخيخية غير الناضجة المتكاثرة. وعندما تم تعطيل جين Bmi1 في الفئران، نتج عن ذلك ضعف في نمو المخيخ، مما أدى إلى انخفاضات كبيرة في كتلة الدماغ بعد الولادة بالإضافة إلى تشوهات في التحكم الحركي والسلوك. [ 48 ] أظهرت دراسة منفصلة انخفاضًا كبيرًا في تكاثر الخلايا الجذعية العصبية إلى جانب زيادة تكاثر الخلايا النجمية في فئران Bmi المعدومة. [ 49 ]

يتمثل نموذج بديل لتكوين الخلايا أثناء التكوين الجنيني في أن المعلومات الموضعية تعتمد على الإشارات الميكانيكية التي ينقلها الهيكل الخلوي باستخدام موجات التمايز الجنيني . ثم تُنقل الإشارة الميكانيكية وراثيًا عبر أنظمة نقل الإشارة (التي تُعد جزيئات محددة مثل Wnt جزءًا منها) لتؤدي إلى تعبير جيني تفاضلي.

باختصار، فإن دور الإشارات في التحكم اللاجيني في مصير الخلية في الثدييات غير معروف إلى حد كبير، ولكن توجد أمثلة مميزة تشير إلى وجود آليات أخرى مماثلة على الأرجح.

تأثير مرونة المادة الأساسية

لتحقيق هدف تجديد مختلف الأنسجة، من المعروف أن الخلايا الجذعية البالغة تهاجر من بيئاتها الأصلية، وتلتصق بمصفوفات خارج خلوية جديدة، ثم تتمايز. وتختلف مرونة هذه البيئات الدقيقة باختلاف أنواع الأنسجة. تتراوح مرونة المصفوفة خارج الخلوية المحيطة بأنسجة الدماغ والعضلات والعظام من الليونة إلى الصلابة. ولا يقتصر تحويل الخلايا الجذعية إلى هذه الأنواع من الخلايا على إشارات الكيموكينات والتواصل بين الخلايا فحسب، بل يمكن أن تؤثر مرونة البيئة الدقيقة أيضًا على تمايز الخلايا الجذعية الوسيطة (التي تنشأ في نخاع العظم). فعندما توضع الخلايا الجذعية الوسيطة على ركائز لها نفس صلابة المصفوفة خارج الخلوية للدماغ والعضلات والعظام، فإنها تكتسب خصائص تلك الأنواع من الخلايا. [ 50 ] ويتطلب استشعار المصفوفة من الخلية أن تسحب ضدها عند نقاط الالتصاق البؤرية، مما يحفز محولًا ميكانيكيًا خلويًا لتوليد إشارة تُحدد القوة اللازمة لتشويه المصفوفة. لتحديد العناصر الرئيسية في تحديد سلالة الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) بناءً على مرونة المصفوفة، تم محاكاة بيئات دقيقة مختلفة للمصفوفة. ومن هذه التجارب، استُنتج أن الالتصاقات البؤرية للخلايا الجذعية الوسيطة هي المحول الميكانيكي الخلوي الذي يستشعر اختلافات مرونة المصفوفة. تُولّد نظائر الميوسين IIa-c غير العضلي القوى داخل الخلية التي تؤدي إلى إشارات علامات الالتزام المبكر. يُولّد الميوسين IIa غير العضلي أقل قوة، وتزداد هذه القوة مع الميوسين IIc غير العضلي. توجد أيضًا عوامل في الخلية تُثبّط الميوسين II غير العضلي، مثل البليبيستاتين . وهذا يجعل الخلية غير حساسة فعليًا للمصفوفة المحيطة بها. [ 50 ] حقق الباحثون بعض النجاح في تحفيز خصائص شبيهة بالخلايا الجذعية في خلايا HEK 239 من خلال توفير مصفوفة لينة دون استخدام عوامل الانتشار. [ 51 ] يبدو أن خصائص الخلايا الجذعية مرتبطة بالتوتر في شبكة الأكتين للخلايا. إحدى الآليات المعروفة للتمايز المُحفَّز بالمصفوفة هي البروتينات المُحفَّزة بالتوتر، والتي تُعيد تشكيل الكروماتين استجابةً للتمدد الميكانيكي. [ 52 ] كما أن مسار RhoA متورط في هذه العملية. [ 53 ]

التاريخ التطوري

يُظهر كائن حيّ يُرجّح أنه من الطلائعيات ، يُدعى Bicellam brasieri ، عمره مليار عام، ويحتوي على نوعين من الخلايا، أن تطور التعدد الخلوي المتمايز ، ربما في السلالات الحيوانية، قد حدث قبل مليار عام على الأقل ، وربما بشكل رئيسي في بحيرات المياه العذبة وليس في المحيط. [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ كريفن، آي.، روبليتز، إس.، وشوت، سي. (أكتوبر 2015). "حل المعادلة الكيميائية الرئيسية بتقريب دوال الأساس الشعاعية مع تتبع الواجهة" . بي إم سي بيولوجيا الأنظمة . 9 (1): 67. doi : 10.1186/s12918-015-0210-y . PMC 4599742. PMID 26449665 .  أيقونة الوصول المفتوح
  2. ↑ سلاك، ج. م. (2013). علم الأحياء التنموي الأساسي . أكسفورد: وايلي-بلاك ويل. ISBN 978-0-470-92351-1.
  3. ↑ سلاك ، ج. م. (مايو 2007). "التحول النسيجي والتحول الخلوي: من البيولوجيا البحتة إلى التطبيق السريري". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 8 (5): 369-378 . doi : 10.1038/nrm2146 . PMID 17377526. S2CID 3353748 .  
  4. ↑ يانيس أو، كلارك جيه، وونغ دي إم، باتي جي جيه، سانشيز-رويز إيه، بنتون إتش بي، وآخرون . (يونيو 2010). "الأكسدة الأيضية تنظم تمايز الخلايا الجذعية الجنينية" . مجلة نيتشر للكيمياء الحيوية . 6 (6): 411-417 . doi : 10.1038/nchembio.364 . PMC 2873061. PMID 20436487 .   
  5. ↑ تاكاهاشي ك، ياماناكا س (أغسطس 2006). "تحفيز الخلايا الجذعية متعددة القدرات من مزارع الخلايا الليفية الجنينية والبالغة للفئران بواسطة عوامل محددة". الخلية . 126 ( 4): 663-676 . doi : 10.1016/j.cell.2006.07.024 . hdl : 2433/159777 . PMID 16904174. S2CID 1565219 .  
  6. 1 2 3 شولر، إتش آر (2007). "إمكانات الخلايا الجذعية: جرد". في: كنوبفلر، إن، وشيبانسكي، دي، وسورغنر، إس إل (محررون). التكنولوجيا الحيوية البشرية كتحدٍ اجتماعي . دار نشر أشغيت. ص 28. ISBN  978-0-7546-5755-2.
  7. ↑ "قاموس مصطلحات السرطان التابع للمعهد الوطني للسرطان" . المعهد الوطني للسرطان . تم الاطلاع عليه في 1 نوفمبر 2013 .
  8. ↑ لوديش، هـ. (2000). بيولوجيا الخلية الجزيئية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان. القسم 14.2. ISBN  978-0-7167-3136-8.
  9. ^ Zakrzewski W، Dobrzyński M، Szymonowicz M، Rybak Z (فبراير 2019). "الخلايا الجذعية: الماضي والحاضر والمستقبل" . أبحاث الخلايا الجذعية والعلاج . 10 (1): 68. دوى : 10.1186/s13287-019-1165-5 . بمك 6390367 . بميد 30808416 .  
  10. ↑ كومار ر (2008). كتاب علم الأجنة البشري . دار نشر آي كي الدولية. ص 22. ISBN  978-81-906757-1-0.
  11. ↑ بايندر، إم دي، هيروكاوا، إن، ويندهورست، يو (2009). موسوعة علم الأعصاب . سبرينغر. ISBN 978-3-540-23735-8.
  12. ^ تيش لج، جربر دا (أكتوبر 2009). "الخلايا الجذعية والسلفية المشتقة من الأنسجة" . الدولية للخلايا الجذعية . 2010 824876. دوى : 10.4061/2010/824876 . بمك 2963308 . بميد 21048854 .  
  13. ↑ كريغشتاين أ، ألفاريز-بويلا أ (21 يوليو 2009). "الطبيعة الدبقية للخلايا الجذعية العصبية الجنينية والبالغة" . المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 32 : 149-184 . doi : 10.1146/annurev.neuro.051508.135600 . PMC 3086722. PMID 19555289 .  
  14. ↑ مورغان جيه إي، بارتريدج تي إيه (أغسطس 2003). "الخلايا الساتلية العضلية". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 35 (8): 1151-1156 . doi : 10.1016/s1357-2725(03)00042-6 . PMID 12757751 . 
  15. ↑ راكيتش ، ب. (أكتوبر 2009). "تطور القشرة المخية الحديثة: منظور من علم الأحياء النمائي" . مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 10 (10): 724-735 . doi : 10.1038/nrn2719 . PMC 2913577. PMID 19763105 .  
  16. ↑ لوي جيه إتش، هانسن دي في، كريغشتاين إيه آر (يوليو 2011). "تطور ونمو القشرة المخية الحديثة لدى الإنسان" . مجلة الخلية . 146 (1): 18-36 . doi : 10.1016/j.cell.2011.06.030 . PMC 3610574. PMID 21729779 .  
  17. ↑ راش، ب. ج.، أكرمان، ج. ب.، راكيتش، ب. (فبراير 2016). "ينظم نشاط الكالسيوم ثنائي الاتجاه الشعاعي تكوين الخلايا العصبية وهجرتها خلال المراحل المبكرة لتكوين الأعمدة القشرية" . مجلة ساينس أدفانسز . 2 (2) e1501733. Bibcode : 2016SciA....2E1733R . doi : 10.1126/sciadv.1501733 . PMC 4771444. PMID 26933693 .  
  18. ↑ ستوكوم، د. ل. (2004). "تجديد البرمائيات والخلايا الجذعية". التجديد: الخلايا الجذعية وما بعدها . مواضيع حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 280. الصفحات 1-70. doi : 10.1007 / 978-3-642-18846-6_1 . ISBN   978-3-540-02238-1PMID 14594207​​ 
  19. ↑ كازيمير سي إم، غيتس بي بي، بيشنت آر كيه، بروكس جيه بي (ديسمبر 1988). "دليل على فقدان التمايز والتحول النسيجي في تجدد أطراف البرمائيات من خلال وراثة مثيلة الحمض النووي". التطور . 104 (4): 657-668 . doi : 10.1242/dev.104.4.657 . PMID 3268408 . 
  20. ↑ جايلز، ك. ل. (1971). "إعادة التمايز والتجدد في النباتات اللاوعائية: مراجعة انتقائية" . مجلة نيوزيلندا لعلم النبات . 9 (4): 689-94 . رمز Bibcode : 1971NZJB....9..689G . doi : 10.1080/0028825x.1971.10430231 . مؤرشف من الأصل في 4 ديسمبر 2008. تم الاطلاع عليه في 1 يناير 2008 .
  21. ↑ شنابل م، مارلوفيتس س، إيكهوف ج، فيشتل إ، غوتزن ل، فيتشي ف، وآخرون . (يناير 2002). "التغيرات المرتبطة بفقدان التمايز في مورفولوجيا وتعبير الجينات في الخلايا الغضروفية المفصلية البشرية الأولية في مزارع الخلايا" . التهاب المفاصل والغضروف . 10 (1): 62-70 . doi : 10.1053/joca.2001.0482 . PMID 11795984 .  
  22. ↑ سيل، س. (ديسمبر 1993). "الأصل الخلوي للسرطان: فقدان التمايز أم توقف نضج الخلايا الجذعية؟" . مجلة منظورات الصحة البيئية . 101 (ملحق 5): 15-26 . doi : 10.2307/3431838 . JSTOR 3431838. PMC 1519468. PMID 7516873 .   
  23. ↑ تسونيس، ب. أ. (أبريل 2004). "الخلايا الجذعية من الخلايا المتمايزة" . التدخلات الجزيئية . 4 (2): 81-83 . doi : 10.1124/mi.4.2.4 . PMID 15087480. مؤرشف من الأصل في 23 مايو 2016. تم الاسترجاع في 26 ديسمبر 2010 . 
  24. ↑ بن تابو دي ليون إس، ديفيدسون إي إتش (2007). "تنظيم الجينات: شبكة التحكم الجيني في النمو" . المراجعة السنوية للفيزياء الحيوية والبنية الجزيئية الحيوية . 36 (191): 191-212 . doi : 10.1146/annurev.biophys.35.040405.102002 . PMID 17291181 . 
  25. ↑ كاب جيه بي، لافورج بي (23 يوليو 2020). "نظرة دارونية وفيزيائية على بيولوجيا الخلايا الجذعية تساعد في فهم دور العشوائية في النمو" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والنمو . 8 : 659. doi : 10.3389/fcell.2020.00659 . PMC 7391792. PMID 32793600 .  
  26. ↑ كنيسلي ك، جيلبرت إس إف (2009). علم الأحياء النمائي ( الطبعة الثامنة). سندرلاند، ماساتشوستس: سيناور أسوشيتس. ص 147. ISBN   978-0-87893-371-6.
  27. 1 2 3 4 5 6 7 رودل وسومر؛ تطور آليات النمو. علم الأحياء النمائي 264، 15-37، 2003. رودل د، سومر ر.ج. (ديسمبر 2003). "تطور آليات النمو" . علم الأحياء النمائي . 264 (1): 15-37 . doi : 10.1016/S0012-1606(03)00353-1 . PMID 14623229 . 
  28. 1 2 ياماموتو واي وجيفري دبليو آر؛ الدور المحوري للعدسة في تنكس عين أسماك الكهوف. مجلة ساينس 289 (5479)، 631-633، 2000. ياماموتو واي، جيفري دبليو آر (يوليو 2000). "الدور المحوري للعدسة في تنكس عين أسماك الكهوف". مجلة ساينس . 289 (5479): 631-633 . Bibcode : 2000Sci...289..631Y . doi : 10.1126/science.289.5479.631 . PMID 10915628 . 
  29. ↑ كيرك إم إم، أ. رانسيك، إس إي مكراي، دي إل كيرك؛ العلاقة بين حجم الخلية ومصيرها في فولفوكس كارتيري . مجلة بيولوجيا الخلية 123، 191-208، 1993. كيرك إم إم، رانسيك أ، مكراي إس إي، كيرك دي إل (أكتوبر 1993). " العلاقة بين حجم الخلية ومصيرها في فولفوكس كارتيري" . مجلة بيولوجيا الخلية . 123 (1): 191-208 . doi : 10.1083/jcb.123.1.191 . PMC 2119814. PMID 8408198 .  
  30. ↑ نيومان، س. أ. (يناير 2020). "تمايز الخلايا: ماذا تعلمنا خلال 50 عامًا؟" . مجلة البيولوجيا النظرية . 485 110031. arXiv : 1907.09551 . Bibcode : 2020JThBi.48510031N . doi : 10.1016/j.jtbi.2019.110031 . PMID 31568790 . 
  31. ↑ مادريغال ب، دينغ س، فينغ ي، ميليتي س، غوه كيه جيه، نيباني ر، وآخرون . (يناير 2023). "التنظيمات فوق الجينية والنسخية تُهيئ مصير الخلية قبل الانقسام أثناء تمايز الخلايا الجذعية متعددة القدرات البشرية" . نيتشر كوميونيكيشنز . 14 (1): 405. Bibcode : 2023NatCo..14..405M . doi : 10.1038/ s41467-023-36116-9 . PMC 9876972. PMID 36697417 .   
  32. ↑ راباجانتي جيه إف، بابيرا إيه إل (مارس 2015). "التفرع والتذبذبات في المشهد فوق الجيني لتحديد مصير الخلية". التقدم في الفيزياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية . 117 ( 2-3 ): 240-249 . doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2015.01.006 . PMID 25641423. S2CID 2579314 .  
  33. 1 2 ليستر ر، بيليتزولا م، كيدا ي س، هوكينز ر د، نيري ج ر، هون ج، وآخرون . (مارس 2011). "بؤر إعادة البرمجة الجينية الشاذة في الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات البشرية" . نيتشر . 471 ( 7336): 68-73 . Bibcode : 2011Natur.471...68L . doi : 10.1038/nature09798 . PMC 3100360. PMID 21289626 .   
  34. 1 2 3 4 5 6 7 8 كريستوفرسن، ن. س.، وهيلين، ك. (أكتوبر 2010). "التحكم اللاجيني في مصير الخلايا الجذعية الجنينية" . مجلة الطب التجريبي . 207 (11): 2287-2295 . doi : 10.1084/jem.20101438 . PMC 2964577. PMID 20975044 .  
  35. 1 2 تومسون م، ليو إس جيه، زو إل إن، سميث زد، ميسنر أ، راماناثان إس (يونيو 2011). " عوامل التعددية في الخلايا الجذعية الجنينية تنظم التمايز إلى الطبقات الجرثومية" . الخلية . 145 (6): 875-889 . doi : 10.1016/j.cell.2011.05.017 . PMC 5603300. PMID 21663792 .  
  36. ↑ Zhu J, Adli M, Zou JY, Verstappen G, Coyne M, Zhang X, et al. (يناير 2013). "تحولات حالة الكروماتين على مستوى الجينوم المرتبطة بالإشارات التطورية والبيئية" . Cell . 152 (3): 642–654 . doi : 10.1016/j.cell.2012.12.033 . PMC 3563935. PMID 23333102 .   
  37. 1 2 3 غونتر إم جي، يونغ آر إيه (يوليو 2010). "النسخ. النسخ الكابت" . مجلة ساينس . 329 (5988): 150-151 . Bibcode : 2010Sci...329..150G . doi : 10.1126/science.1193995 . PMC 3006433. PMID 20616255 .  
  38. 1 2 3 ميسنر أ (أكتوبر 2010). "التعديلات فوق الجينية في الخلايا متعددة القدرات والخلايا المتمايزة". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 28 (10): 1079-1088 . doi : 10.1038/nbt.1684 . PMID 20944600. S2CID 205274850 .  
  39. ↑ "ترسيب الكروماتين المناعي" . www.bio.brandeis.edu . مؤرشف من الأصل بتاريخ 25-11-2017 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26-12-2016 .
  40. ↑ كروغان، ن. ج.، دوفر، ج.، وود، أ.، شنايدر، ج.، هايدت، ج.، بواتينغ، م. أ.، وآخرون . (مارس 2003). "يُعدّ مُركّب Paf1 ضروريًا لمثيلة الهيستون H3 بواسطة COMPASS وDot1p: ربط استطالة النسخ بمثيلة الهيستون" . الخلية الجزيئية . 11 (3): 721-729 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00091-1 . PMID 12667454 .  
  41. ↑ نغ إتش إتش، روبرت إف، يونغ آر إيه، سترول كيه (مارس 2003). "التجنيد الموجه لإنزيم Set1 هيستون ميثيلاز بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي II المطيل يوفر علامة موضعية وذاكرة للنشاط النسخي الأخير" . الخلية الجزيئية . 11 (3): 709-719 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00092-3 . PMID 12667453 . 
  42. ↑ بيرنشتاين، ب. إي.، كمال، م.، ليندبلاد-توه، ك.، بيكيرانوف، س.، بيلي، د. ك.، هيوبرت، د. ج.، وآخرون . (يناير 2005). "الخرائط الجينومية والتحليل المقارن لتعديلات الهيستون في الإنسان والفأر" . مجلة الخلية . 120 (2): 169-181 . doi : 10.1016/j.cell.2005.01.001 . PMID 15680324. S2CID 7193829 .   
  43. ↑ تيف، في. بي.، فاينشتاين، واي.، كودرون-هيرجر، إم.، مالم، جيه. بي.، مارث، سي.، هوفر، تي.، وآخرون . (نوفمبر 2012). "تحديد موقع النيوكليوسومات على مستوى الجينوم أثناء تطور الخلايا الجذعية الجنينية". مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 19 (11): 1185-1192 . doi : 10.1038/nsmb.2419 . PMID 23085715. S2CID 34509771 .   
  44. 1 2 وايت، دبليو إيه، بيلودو، إس، أورلاندو، دي إيه، هوك، إتش إيه، فرامبتون، جي إم، فوستر، سي تي، وآخرون . (فبراير 2012). "تعطيل المُحسِّن بواسطة LSD1 أثناء تمايز الخلايا الجذعية الجنينية" . نيتشر . 482 ( 7384): 221-225 . Bibcode : 2012Natur.482..221W . doi : 10.1038/nature10805 . PMC 4144424. PMID 22297846 .   
  45. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ محمد إتش بي، بايلين إس بي (أكتوبر ٢٠١٠). "ربط إشارات الخلية بالآلية فوق الجينية". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . ٢٨ (١٠): ١٠٣٣-١٠٣٨ . doi : 10.1038/nbt1010-1033 . PMID 20944593. S2CID 6911946 .  
  46. ↑ نيوا هـ، بوردون ت، تشامبرز إ، سميث أ (يوليو 1998). "التجديد الذاتي للخلايا الجذعية الجنينية متعددة القدرات يتم بوساطة تنشيط STAT3" . الجينات والتطور . 12 (13): 2048-2060 . doi : 10.1101/gad.12.13.2048 . PMC 316954. PMID 9649508 .  
  47. ↑ ليو إس، دونتو جي، مانتل آي دي، باتيل إس، آهن إن إس، جاكسون كيه دبليو، وآخرون . (يونيو 2006). "إشارات هيدجهوج وBmi-1 تنظم التجديد الذاتي للخلايا الجذعية الثديية البشرية الطبيعية والخبيثة" . أبحاث السرطان . 66 (12): 6063-6071 . doi : 10.1158/ 0008-5472.CAN -06-0054 . PMC 4386278. PMID 16778178 .   
  48. ↑ ليونغ سي، لينغبيك إم، شاخوفا أو، ليو جيه، تانجر إي، ساريماسلاني بي، وآخرون (مارس 2004). "يُعدّ Bmi1 ضروريًا لنمو المخيخ ، ويُفرط في التعبير عنه في أورام الأرومة النخاعية البشرية". نيتشر . 428 (6980): 337-341 . Bibcode : 2004Natur.428..337L . doi : 10.1038/nature02385 . PMID 15029199. S2CID 29965488 .   
  49. ↑ زينكاك د، لينغبيك م، كوستيتش س، تيكايا م، تانجر إ، هورنفيلد د، وآخرون (يونيو 2005). " يؤدي فقدان Bmi1 إلى زيادة في الخلايا النجمية وانخفاض في عدد الخلايا الجذعية العصبية وتكاثرها" . مجلة علم الأعصاب . 25 (24): 5774-5783 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3452-04.2005 . PMC 6724881. PMID 15958744 .   
  50. 1 2 إنجلر إيه جيه، سين إس ، سويني إتش إل، ديشر دي إي (أغسطس 2006). "مرونة المصفوفة توجه تحديد سلالة الخلايا الجذعية" . الخلية . 126 (4): 677-689 . doi : 10.1016/j.cell.2006.06.044 . PMID 16923388. S2CID 16109483 .  
  51. ↑ غو جيه، وانغ واي، ساكس إف ، مينغ إف (ديسمبر 2014). "إجهاد الأكتين في إعادة برمجة الخلايا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (49): E5252– E5261 . Bibcode : 2014PNAS..111E5252G . doi : 10.1073/pnas.1411683111 . PMC 4267376. PMID 25422450 .  
  52. ↑ غيلاك ف، كوهين د.م، إستس ب.ت، جيمبل ج.م، ليدتك و، تشين س.س (يوليو 2009). "التحكم في مصير الخلايا الجذعية من خلال التفاعلات الفيزيائية مع المصفوفة خارج الخلوية" . خلية جذعية . 5 (1): 17-26 . doi : 10.1016/j.stem.2009.06.016 . PMC 2768283. PMID 19570510 .  
  53. ↑ فينينغ كيه إتش، موني دي جيه (ديسمبر 2017). " القوى الميكانيكية توجه سلوك الخلايا الجذعية في النمو والتجدد" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 18 (12): 728-742 . doi : 10.1038/nrm.2017.108 . PMC 5803560. PMID 29115301 .  
  54. ↑ "حفرية عمرها مليار عام تكشف عن حلقة مفقودة في تطور الحيوانات" . phys.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 مايو 2021 .
  55. ↑ «اكتشاف أحفورة عمرها مليار عام محفوظة في صخور توريدون» . بي بي سي نيوز . 29 أبريل 2021. تاريخ الاطلاع: 22 مايو 2021 .
  56. ↑ ستروثر، ب.ك.، برازيير، م.د.، ويسي، د.، تيمبي، ل.، سوندرز، م.، ويلمان، س.هـ. (يونيو 2021). "كائن حيّ محتمل من نوع هولوزوان عمره مليار عام ذو تعدد خلايا متمايز" . علم الأحياء الحالي . 31 (12): 2658-2665.e2. رمز Bibcode : 2021CBio...31E2658S . doi : 10.1016/j.cub.2021.03.051 . PMID 33852871 . متاح بموجب ترخيص CC BY 4.0 .