العلاج بالهرمونات البديلة

يُعطى العلاج الهرموني البديل غالبًا كوسيلة قصيرة الأمد لتخفيف أعراض انقطاع الطمث خلال فترة ما قبل انقطاع الطمث . ^{[ 18 ]} تشمل أعراض انقطاع الطمث المحتملة ما يلي: ^{[ 1 ] [ 2 ]}

• الهبات الساخنة – أعراض حركية وعائية
• ضمور الفرج والمهبل – التهاب المهبل الضموري والجفاف
• عسر الجماع – ألم أثناء الجماع بسبب ضمور المهبل ونقص الترطيب
• فقدان العظام – انخفاض كثافة المعادن في العظام ، مما قد يؤدي في النهاية إلى نقص كثافة العظام ، وهشاشة العظام ، والكسور المرتبطة بها
• انخفاض الرغبة الجنسية
• إزالة الأنوثة – انخفاض توزيع الدهون الأنثوية وتسارع شيخوخة الجلد ^{[ 19 ] [ 20 ]}
• اضطرابات النوم وآلام المفاصل

أكثر هذه الأعراض شيوعاً هو فقدان الرغبة الجنسية وجفاف المهبل . ^{[ 4 ] [ 21 ]}

انخفض استخدام العلاج الهرموني لصحة القلب لدى النساء في سن اليأس بشكل ملحوظ خلال العقود القليلة الماضية. ^{[ 22 ]} ففي عام 1999، استخدمت حوالي 27% من النساء في سن اليأس في الولايات المتحدة هرمون الإستروجين، ولكن بحلول عام 2020، انخفض هذا الرقم إلى أقل من 5%. ^{[ 23 ] [ 24 ]} وتشير أدلة حديثة في عام 2024 إلى وجود أدلة تدعم فوائد العلاج الهرموني للقلب والأوعية الدموية، بما في ذلك تحسين مقاومة الأنسولين وغيرها من المؤشرات المتعلقة بالقلب. ^{[ 25 ]} ويُضاف هذا إلى مجموعة متنامية من الأبحاث التي تُبرز فعالية العلاج الهرموني، ليس فقط لصحة القلب، بل أيضًا لإدارة أعراض سن اليأس مثل الهبات الساخنة، واضطرابات النوم، وجفاف المهبل، والألم أثناء الجماع. ^{[ 26 ]} وعلى الرغم من فوائده المُثبتة، تتجنب العديد من النساء في سن اليأس العلاج الهرموني، غالبًا بسبب المفاهيم الخاطئة المُستمرة حول مخاطره، وعدم ارتياح المجتمع لمناقشة سن اليأس بصراحة. ^{[ 22 ]} في عام 2026، أزالت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية التحذيرات الموجودة على بعض منتجات العلاج الهرموني لانقطاع الطمث والمتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية وسرطان الثدي واحتمالية الإصابة بالخرف. ^{[ 27 ]}

يمكن أن يساعد العلاج بالهرمونات البديلة في التغلب على نقص الرغبة الجنسية والضعف الجنسي الذي قد يصاحب انقطاع الطمث. تشير الدراسات الوبائية التي أجريت على النساء بين سن الأربعين والتاسعة والستين إلى أن 75% منهن يظللن نشطات جنسيًا بعد انقطاع الطمث. ^{[ 4 ]} ومع ازدياد متوسط ​​العمر المتوقع، تقضي النساء اليوم ثلث حياتهن أو أكثر في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث، وهي فترة تُعدّ فيها الصحة الجنسية جزءًا لا يتجزأ من جودة حياتهن . ^{[ 28 ]}

يُعد انخفاض الرغبة الجنسية والضعف الجنسي من المشكلات الشائعة لدى النساء بعد انقطاع الطمث، وهي حالة تُعرف باسم اضطراب نقص الرغبة الجنسية (HSDD)؛ ويمكن تحسين علاماتها وأعراضها عن طريق العلاج الهرموني البديل. ^{[ 5 ] [ 29 ]} تحدث عدة تغيرات هرمونية خلال هذه الفترة، بما في ذلك انخفاض هرمون الإستروجين وارتفاع هرمون تحفيز الجريبات . بالنسبة لمعظم النساء، تحدث غالبية هذه التغيرات خلال المراحل المتأخرة من فترة ما قبل انقطاع الطمث وما بعد انقطاع الطمث. ^{[ 4 ]} كما يحدث انخفاض في مستوى الجلوبيولين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) والإنهيبين (أ و ب). يوجد هرمون التستوستيرون لدى النساء بمستوى أقل منه لدى الرجال، ويبلغ ذروته في سن الثلاثين ثم ينخفض ​​تدريجيًا مع التقدم في العمر؛ ويكون التباين أقل خلال فترة انقطاع الطمث مقارنةً بهرموني الإستروجين والبروجسترون. ^{[ 4 ]}

أوصى بيان توافقي عالمي بأن العلاج التعويضي بالتستوستيرون بعد انقطاع الطمث، ليصل إلى مستويات ما قبل انقطاع الطمث، قد يكون فعالاً في علاج اضطراب نقص الرغبة الجنسية. مع ذلك، لا تتوفر معلومات كافية حول سلامة العلاج بالتستوستيرون بعد عامين من العلاج المتواصل، ولا يُنصح بتناول جرعات أعلى من المستويات الفسيولوجية. ^{[ 30 ]} وقد وُجد أن لصقات التستوستيرون تُعيد الرغبة الجنسية لدى النساء بعد انقطاع الطمث. ^{[ 31 ]} لا توجد بيانات كافية لتقييم تأثير العلاج التعويضي بالتستوستيرون على أمراض القلب وسرطان الثدي، حيث شملت معظم التجارب نساءً يتناولن الإستروجين والبروجسترون بالتزامن مع العلاج، كما أن مدة العلاج بالتستوستيرون نفسه قصيرة نسبيًا. في ضوء هذه البيانات المحدودة، لم يرتبط العلاج بالتستوستيرون بأي آثار جانبية. ^{[ 30 ]}

لا تستجيب جميع النساء للعلاج، خاصةً من يعانين من مشاكل جنسية سابقة. ^{[ 21 ]} يمكن للعلاج بالإستروجين أن يعيد خلايا المهبل، ومستويات الحموضة ، وتدفق الدم إلى المهبل، وكلها أمور تميل إلى التدهور مع بداية انقطاع الطمث. ويبدو أن الألم أو الانزعاج أثناء الجماع هو أكثر الأعراض استجابةً للإستروجين. ^{[ 21 ]} كما ثبت أن له آثارًا إيجابية على المسالك البولية. ^{[ 21 ]} ويمكن للإستروجين أيضًا أن يقلل من ضمور المهبل ويزيد من الإثارة الجنسية ، وتكرار الجماع، والنشوة الجنسية . ^{[ 21 ]}

قد تنخفض فعالية العلاج الهرموني البديل لدى بعض النساء بعد الاستخدام طويل الأمد. ^{[ 21 ]} كما وجدت العديد من الدراسات أن التأثيرات المشتركة للعلاج التعويضي بالإستروجين والأندروجين يمكن أن تزيد الرغبة الجنسية والإثارة الجنسية مقارنةً بالإستروجين وحده. ^{[ 21 ]} يتميز التيبولون ، وهو ستيرويد اصطناعي ذو خصائص إستروجينية وأندروجينية وبروجستيرونية، والمتوفر في أوروبا، بقدرته على تحسين المزاج والرغبة الجنسية والأعراض الجسدية. في العديد من الدراسات التي خضعت للمراقبة باستخدام دواء وهمي، لوحظ تحسن في الأعراض الحركية الوعائية، والاستجابة العاطفية، واضطرابات النوم، والأعراض الجسدية، والرغبة الجنسية، على الرغم من أنه يحمل أيضًا مخاطر مماثلة للعلاج الهرموني البديل التقليدي. ^{[ 5 ]}

يُلاحظ انخفاض ملحوظ في خطر الإصابة بكسور الورك أثناء العلاج، ويستمر هذا الانخفاض بدرجة أقل بعد التوقف عن العلاج الهرموني البديل. ^{[ 32 ] [ 33 ]} كما أنه يُساعد على تكوين الكولاجين ، مما يُحسّن بدوره قوة الأقراص الفقرية والعظام. ^{[ 34 ]}

قد يكون العلاج بالهرمونات البديلة، كالإستروجين والأندروجين، فعالاً في عكس آثار الشيخوخة على العضلات. ^{[ 35 ]} يرتبط انخفاض مستوى التستوستيرون بانخفاض كثافة العظام، بينما يرتبط ارتفاع مستوى التستوستيرون الحر بانخفاض معدلات كسور الورك لدى النساء الأكبر سناً. ^{[ 36 ]} كما يمكن أن يزيد العلاج بالتستوستيرون، الذي يُستخدم لعلاج ضعف الوظيفة الجنسية، من كثافة المعادن في العظام وكتلة العضلات. ^{[ 30 ]}

يبدو أن تأثير العلاج الهرموني البديل في سن اليأس متباين، إذ يقل خطر الإصابة بأمراض القلب عند بدء العلاج خلال السنوات الخمس الأولى، بينما ينعدم تأثيره بعد عشر سنوات. ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]} بالنسبة للنساء في بداية سن اليأس واللاتي لا يعانين من مشاكل في صحة القلب والأوعية الدموية، فإن العلاج الهرموني البديل ينطوي على خطر منخفض للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ^{[ 42 ]} قد يزداد خطر الإصابة بأمراض القلب إذا تم إعطاء العلاج الهرموني البديل بعد عشرين عامًا من انقطاع الطمث. ^{[ 32 ]} وقد دفع هذا التباين بعض الدراسات إلى الإشارة إلى عدم وجود تأثير كبير على معدل الإصابة بالأمراض . ^{[ 43 ]} والأهم من ذلك، أنه لا يوجد فرق في معدل الوفيات على المدى الطويل نتيجة العلاج الهرموني البديل، بغض النظر عن العمر. ^{[ 6 ]}

أشارت مراجعة كوكرين إلى أن النساء اللواتي بدأن العلاج الهرموني البديل بعد أقل من 10 سنوات من انقطاع الطمث انخفض لديهن معدل الوفيات وأمراض القلب التاجية ، دون أي تأثير يُذكر على خطر الإصابة بالسكتة الدماغية والانسداد الرئوي . ^{[ 39 ]} أما النساء اللواتي بدأن العلاج بعد أكثر من 10 سنوات من انقطاع الطمث، فقد أظهرن تأثيرًا طفيفًا على معدل الوفيات وأمراض القلب التاجية، ولكن مع زيادة في خطر الإصابة بالسكتة الدماغية. وارتبط كلا العلاجين بتكوّن الجلطات الوريدية والانسداد الرئوي. ^{[ 39 ]}

يُحسّن العلاج الهرموني البديل بالإستروجين والبروجسترون مستويات الكوليسترول . مع انقطاع الطمث، ينخفض ​​مستوى الكوليسترول عالي الكثافة (HDL) ، بينما يرتفع مستوى الكوليسترول منخفض الكثافة (LDL) والدهون الثلاثية والبروتين الدهني أ ، وهي أنماط تنعكس مع الإستروجين. إضافةً إلى ذلك، يُحسّن العلاج الهرموني البديل انقباض القلب ، وتدفق الدم التاجي ، واستقلاب السكر ، ويُقلل من تراكم الصفائح الدموية وتكوّن اللويحات . قد يُعزز العلاج الهرموني البديل نقل الكوليسترول العكسي من خلال تحفيز ناقلات الكوليسترول من نوع ABC . ^{[ 44 ]} تُظهر تجارب تصوير تصلب الشرايين أن العلاج الهرموني البديل يُقلل من تكوّن آفات وعائية جديدة، ولكنه لا يُعكس تطور الآفات الموجودة. ^{[ 45 ]} كما يُؤدي العلاج الهرموني البديل إلى انخفاض كبير في البروتين الدهني أ المُحفز للتخثر. ^{[ 46 ]}

تباينت نتائج الدراسات التي تناولت أمراض القلب والأوعية الدموية مع العلاج بالتستوستيرون، إذ أشارت بعضها إلى عدم وجود تأثير أو تأثير سلبي طفيف، بينما أظهرت دراسات أخرى تحسنًا في مؤشرات بديلة مثل الكوليسترول والدهون الثلاثية والوزن. ^{[ 30 ] [ 47 ]} للتستوستيرون تأثير إيجابي على وظيفة بطانة الأوعية الدموية وتوترها، وتشير الدراسات الرصدية إلى أن النساء ذوات مستويات التستوستيرون المنخفضة قد يكنّ أكثر عرضة لخطر الإصابة بأمراض القلب. وتقتصر الدراسات المتاحة على عينات صغيرة وتصميمات محدودة. ويرتبط انخفاض مستوى الجلوبيولين الرابط للهرمونات الجنسية ، الذي يحدث مع انقطاع الطمث، بزيادة مؤشر كتلة الجسم وخطر الإصابة بداء السكري من النوع الثاني. ^{[ 36 ]}

قد تختلف تأثيرات العلاج الهرموني البديل على تكوين الجلطات الدموية الوريدية واحتمالية الإصابة بالانسداد الرئوي باختلاف أنواع الإستروجين والبروجستيرون المستخدمة، وكذلك باختلاف الجرعات أو طريقة الاستخدام. ^{[ 17 ]} تشير المقارنات بين طرق الإعطاء إلى أن استخدام الإستروجين موضعيًا على الجلد أو المهبل يقلل من خطر الإصابة بالجلطات الدموية، ^{[ 17 ] [ 48 ]} بينما يزيد تناوله عن طريق الفم من خطر الإصابة بالجلطات الدموية والانسداد الرئوي. ^{[ 39 ]} لا تخضع طرق العلاج الهرموني الموضعية والمهبلية لعملية الأيض الأولي ، وبالتالي تفتقر إلى التأثيرات البنائية التي يُحدثها العلاج الفموي على تخليق الكبد لعوامل التخثر المعتمدة على فيتامين ك ، مما قد يفسر سبب زيادة العلاج الفموي لتكوين الجلطات الدموية. ^{[ 49 ]}

في حين وجدت مراجعة أجريت عام 2018 أن تناول البروجسترون والإستروجين معًا يمكن أن يقلل من هذا الخطر، ^{[ 48 ]} أشارت مراجعات أخرى إلى زيادة خطر الإصابة بجلطات الدم والانسداد الرئوي عند الجمع بين الإستروجين والبروجستيرون، لا سيما عند بدء العلاج بعد 10 سنوات أو أكثر من انقطاع الطمث وعندما كانت النساء أكبر من 60 عامًا. ^{[ 17 ] [ 39 ]}

قد يقلل استخدام المستحضرات المتطابقة بيولوجيًا من خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية، على الرغم من أن الأبحاث في هذا الشأن لا تزال أولية. ^{[ 50 ]}

تشير دراسات متعددة إلى أن احتمالية الإصابة بالسكتة الدماغية المرتبطة بالعلاج الهرموني البديل معدومة إذا بدأ العلاج في غضون خمس سنوات من انقطاع الطمث، ^{[ 51 ]} وأن هذه العلاقة غائبة أو حتى وقائية عند تناول العلاج بطرق غير فموية. ^{[ 8 ]} وقد ازداد خطر الإصابة بالسكتة الدماغية الإقفارية خلال فترة التدخل في دراسة مبادرة صحة المرأة (WHI)، دون أي تأثير يُذكر بعد التوقف عن العلاج ^{[ 32 ]} ، ودون أي اختلاف في معدل الوفيات خلال المتابعة طويلة الأمد. ^{[ 6 ]} وعندما يتأخر تناول الإستروجين الاصطناعي عن طريق الفم أو العلاج المركب بالإستروجين والبروجستيرون حتى خمس سنوات من انقطاع الطمث، أشارت دراسات جماعية أجريت على نساء سويديات إلى وجود ارتباط بينه وبين السكتة الدماغية النزفية والإقفارية. ^{[ 51 ]} كما أشارت دراسة جماعية كبيرة أخرى أجريت على نساء دنماركيات إلى أهمية طريقة تناول العلاج، حيث وجدت أنه على الرغم من أن الإستروجين الفموي يزيد من خطر الإصابة بالسكتة الدماغية، إلا أن امتصاصه عبر الجلد ليس له أي تأثير، وأن الإستروجين المهبلي يقلل من هذا الخطر. ^{[ 8 ]}

في النساء بعد انقطاع الطمث، يقلل العلاج المستمر بالإستروجين والبروجستين معًا من معدل الإصابة بسرطان بطانة الرحم . ^{[ 52 ]} يجب ألا تقل مدة العلاج بالبروجستيرون عن 14 يومًا لكل دورة شهرية للوقاية من أمراض بطانة الرحم. ^{[ 53 ]}

يُصنَّف سرطان بطانة الرحم إلى نوعين في سياق العلاج الهرموني البديل. النوع الأول هو الأكثر شيوعًا، وقد يرتبط بالعلاج بالإستروجين، وعادةً ما يكون منخفض الدرجة. أما النوع الثاني فلا يرتبط بتحفيز الإستروجين، وعادةً ما يكون أعلى درجةً وأسوأ من حيث التنبؤ. ^{[ 54 ]} يمكن الوقاية من فرط تنسج بطانة الرحم الذي يؤدي إلى سرطان بطانة الرحم مع العلاج بالإستروجين عن طريق الإعطاء المتزامن للبروجستيرون . [ 54 ] يُعتقد ^{أن الاستخدام المكثف} لجرعات عالية من الإستروجين كوسيلة لمنع الحمل في سبعينيات القرن الماضي قد أدى إلى زيادة ملحوظة في معدل الإصابة بسرطان بطانة الرحم من النوع الأول. ^{[ 55 ]}

ومن المفارقات أن البروجستوجينات تعزز نمو الأورام الليفية الرحمية ، ويمكن إجراء فحص بالموجات فوق الصوتية للحوض قبل البدء بالعلاج الهرموني البديل للتأكد من عدم وجود آفات رحمية أو بطانة رحمية كامنة. ^{[ 54 ]}

لا تحفز الأندروجينات تكاثر بطانة الرحم لدى النساء بعد انقطاع الطمث، ويبدو أنها تثبط التكاثر الذي يحفزه الإستروجين إلى حد ما. ^{[ 56 ]}

لا توجد أدلة كافية وعالية الجودة لإرشاد النساء اللواتي يفكرن في العلاج بالهرمونات البديلة بعد علاج سرطان بطانة الرحم. ^{[ 57 ]}

بشكل عام، يرتبط العلاج بالهرمونات البديلة لعلاج انقطاع الطمث بزيادة طفيفة فقط في خطر الإصابة بسرطان الثدي . ^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]} كما يعتمد مستوى الخطر على نوع العلاج، ومدة العلاج، وعمر المرأة. ^{[ 59 ] [ 61 ]} ويُعدّ العلاج بالهرمونات البديلة الذي يحتوي على الإستروجين فقط، والذي تتناوله النساء اللواتي خضعن لاستئصال الرحم ، منخفضًا للغاية في خطر الإصابة بسرطان الثدي. أما العلاج بالهرمونات البديلة المركب (الإستروجين والبروجستيرون)، وهو الأكثر شيوعًا، فيرتبط بخطر طفيف للإصابة بسرطان الثدي. ويكون هذا الخطر أقل لدى النساء في الخمسينيات من العمر، وأعلى لدى النساء الأكبر سنًا. ويزداد الخطر مع مدة العلاج. فعند تناول العلاج لمدة عام أو أقل، لا يوجد خطر متزايد للإصابة بسرطان الثدي. أما عند تناول العلاج لأكثر من خمس سنوات، فيزداد الخطر، ولكنه يتناقص بعد التوقف عن العلاج. ^{[ 59 ] [ 60 ]}

هناك زيادة غير ذات دلالة إحصائية في معدل الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء اللاتي يخضعن للعلاج الهرموني البديل باستخدام البروجستينات الاصطناعية . ^{[ 6 ]} قد ينخفض ​​هذا الخطر مع استخدام البروجسترون الحيوي المتطابق ، ^{[ 62 ]} على الرغم من أن الدراسة المستقبلية الوحيدة التي أشارت إلى ذلك كانت ذات قوة إحصائية منخفضة نظرًا لندرة الإصابة بسرطان الثدي في مجموعة المقارنة . لم تُجرَ أي تجارب سريرية عشوائية مضبوطة حتى عام 2018. ^{[ 63 ]} كما يختلف الخطر النسبي للإصابة بسرطان الثدي تبعًا للفترة الفاصلة بين انقطاع الطمث وبدء العلاج الهرموني البديل، وطريقة إعطاء البروجستين الاصطناعي. ^{[ 64 ] [ 65 ]}

أظهرت أحدث متابعة للمشاركات في مبادرة صحة المرأة انخفاضًا في معدل الإصابة بسرطان الثدي لدى المشاركات بعد استئصال الرحم اللواتي تناولن الإستروجين الخيلي وحده، على الرغم من ازدياد الخطر النسبي عند تناول الإستروجين مع ميدروكسي بروجستيرون. ^{[ 24 ]} عادةً ما يُعطى الإستروجين بمفرده فقط في حالة استئصال الرحم نظرًا لزيادة خطر النزيف المهبلي وسرطان الرحم عند تناوله دون علاج. ^{[ 66 ] [ 67 ]}

ارتبط العلاج الهرموني البديل بقوة أكبر بخطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء ذوات مؤشر كتلة الجسم المنخفض . ولم يُرصد أي ارتباط بين سرطان الثدي ومؤشر كتلة الجسم الذي يزيد عن 25. ^{[ 68 ]} وقد أشار البعض إلى أن غياب التأثير الملحوظ في بعض هذه الدراسات قد يعود إلى وصف العلاج بشكل انتقائي للنساء ذوات الوزن الزائد واللاتي لديهن مستويات أعلى من هرمون الإسترون قبل العلاج، أو إلى انخفاض مستويات هرمون البروجسترون في الدم بعد تناوله عن طريق الفم، مما يؤدي إلى ارتفاع معدل تثبيط الورم. ^{[ 69 ]}

يبدو أن تقييم استجابة كثافة أنسجة الثدي للعلاج الهرموني البديل باستخدام التصوير الشعاعي للثدي يساعد في تحديد درجة خطر الإصابة بسرطان الثدي المرتبط بالعلاج؛ فالنساء ذوات أنسجة الثدي الكثيفة أو المختلطة الكثافة أكثر عرضة للإصابة بسرطان الثدي من النساء ذوات أنسجة الثدي منخفضة الكثافة. ^{[ 70 ]}

لا يبدو أن البروجسترون الميكروني مرتبط بخطر الإصابة بسرطان الثدي عند استخدامه لمدة تقل عن خمس سنوات، وتشير بيانات محدودة إلى زيادة الخطر عند استخدامه لفترة أطول. ^{[ 71 ]}

بالنسبة للنساء اللواتي سبق لهن الإصابة بسرطان الثدي، يُنصح بالنظر أولاً في خيارات أخرى لعلاج أعراض انقطاع الطمث، مثل البيسفوسفونات أو مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) لهشاشة العظام، وخافضات الكوليسترول والأسبرين لأمراض القلب والأوعية الدموية ، والإستروجين المهبلي للأعراض الموضعية. وتُعدّ الدراسات الرصدية للعلاج الهرموني التعويضي الجهازي بعد الإصابة بسرطان الثدي مطمئنة بشكل عام. إذا كان العلاج الهرموني التعويضي ضروريًا بعد الإصابة بسرطان الثدي، فقد يكون العلاج بالإستروجين فقط أو العلاج بالإستروجين مع البروجستيرون خيارات أكثر أمانًا من العلاج الجهازي المُركَّب. ^{[ 72 ]} لا يبدو أن العلاج الهرموني التعويضي يؤثر على خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء الحاملات لطفرات BRCA1 أو BRCA2 . ^{[ 73 ]} نسبة النساء اللواتي يستخدمن العلاج الهرموني التعويضي ويخضعن أيضًا لفحوصات الماموجرام الدورية أعلى من نسبة النساء اللواتي لا يستخدمن العلاج الهرموني التعويضي، وهو عامل يُعتقد أنه يُساهم في اختلاف معدلات الكشف عن سرطان الثدي بين المجموعتين. ^{[ 74 ]}

أشارت الدراسات ما قبل السريرية إلى وجود تأثير مثبط على أنسجة الثدي عند استخدام العلاج بالأندروجين، على الرغم من أن غالبية الدراسات الوبائية تشير إلى وجود ارتباط إيجابي. ^{[ 75 ]}

يرتبط العلاج الهرموني البديل بزيادة خطر الإصابة بسرطان المبيض ، حيث تُسجّل حالة إضافية واحدة تقريبًا لكل 1000 امرأة تستخدم هذا العلاج. ^{[ 76 ]} ويقل هذا الخطر عند إعطاء البروجستيرون بالتزامن مع العلاج الهرموني البديل، مقارنةً بالإستروجين وحده، كما يقلّ مع مرور الوقت منذ التوقف عن العلاج الهرموني البديل. ^{[ 77 ]} أما بالنسبة للنوع الفرعي المحدد ، فقد يكون هناك خطر أعلى للإصابة بالسرطان المصلي ، ولكن لا توجد علاقة بينه وبين سرطان الخلايا الصافية ، أو سرطان بطانة الرحم ، أو سرطان المبيض المخاطي . ^{[ 77 ]} ويُعتقد عمومًا أن العلاج الهرموني لدى الناجيات من سرطان المبيض بعد استئصال المبيضين جراحيًا يُحسّن معدلات البقاء على قيد الحياة. ^{[ 78 ]}

حتى عام 2024، ظهرت أدلة متضاربة من الدراسات السريرية بشأن الفوائد المحتملة للإستروجين في تقليل خطر الإصابة بمرض الزهايمر . ^{[ 82 ]} وللوقاية، اقترحت مبادرة صحة المرأة (WHI) في عام 2013 أن العلاج الهرموني البديل قد يزيد من خطر الإصابة بالخرف إذا بدأ بعد سن 65 عامًا، ولكنه قد يكون له تأثير محايد أو قد يكون له تأثير وقائي عصبي لمن تتراوح أعمارهم بين 50 و55 عامًا. ^{[ 32 ]} ومع ذلك، أظهرت تجربة ELITE المستقبلية تأثيرات ضئيلة على الذاكرة اللفظية والمهارات العقلية الأخرى بغض النظر عن الفترة الزمنية التي بدأت فيها المرأة العلاج الهرموني البديل بعد انقطاع الطمث. ^{[ 83 ]}

خلصت مراجعة أجريت عام 2012 للدراسات السريرية والوبائية حول العلاج الهرموني البديل ومرض الزهايمر ومرض باركنسون والخرف الجبهي الصدغي والخرف المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية إلى أن النتائج غير حاسمة في ذلك الوقت. ^{[ 84 ]}

أظهرت غالبية الدراسات السريرية والوبائية إما عدم وجود ارتباط بين العلاج الهرموني البديل وخطر الإصابة بمرض باركنسون ^{[ 85 ] [ 86 ]} أو نتائج غير حاسمة ^{[ 84 ] [ 87 ]} . وأشارت دراسة دنماركية إلى زيادة خطر الإصابة بمرض باركنسون مع العلاج الهرموني البديل في جداول الجرعات الدورية ^{[ 88 ] .}

أظهرت تجارب عشوائية أخرى أن العلاج بالهرمونات البديلة يحسن العمليات التنفيذية والانتباهية خارج سياق الخرف لدى النساء بعد انقطاع الطمث، سواءً أكانت لديهن أعراض أم لا، وكذلك لدى من يعانين من ضعف إدراكي طفيف. ^{[ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]}

اعتبارًا من عام 2011، بدا أن العلاج التعويضي بالإستروجين لدى النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بمرض باركنسون يُحسّن الأعراض الحركية والأنشطة اليومية، مع تحسن ملحوظ في نتائج مقياس التقييم الموحد لمرض باركنسون . ^{[ 92 ]} كما تبين أن العلاج التعويضي بالتستوستيرون يرتبط بتحسنات طفيفة ذات دلالة إحصائية في التعلم اللفظي والذاكرة لدى النساء بعد انقطاع الطمث ^{[ 93 ]،} ولكن لم يُثبت أن هرمون ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA) يُحسّن الأداء المعرفي بعد انقطاع الطمث. ^{[ 36 ]}

أشارت الدراسات ما قبل السريرية إلى أن هرموني الإستروجين والتستوستيرون الداخليين يحميان الأعصاب ويمكنهما منع ترسب الأميلويد في الدماغ. ^{[ 94 ] [ 95 ]}

• نزيف مهبلي غير مشخص
• مرض كبدي حاد
• الحمل
• مرض الشريان التاجي الحاد
• سرطان الثدي أو الرحم أو المبيض العدواني

• الصداع النصفي
• تاريخ الإصابة بسرطان الثدي
• تاريخ الإصابة بسرطان المبيض
• الخثار الوريدي
• تاريخ الإصابة بالأورام الليفية الرحمية
• تضخم غير نمطي في قنوات الثدي
• أمراض المرارة النشطة ( التهاب الأقنية الصفراوية ، التهاب المرارة )
• سرطان بطانة الرحم المتمايز جيداً وفي مراحله المبكرة - بمجرد اكتمال علاج الورم الخبيث، لم يعد يشكل مانعاً مطلقاً.

أُجريت تجارب مبادرة صحة المرأة بين عامي 1991 و2006، وكانت أولى التجارب السريرية واسعة النطاق، مزدوجة التعمية ، والمضبوطة بالغفل، للعلاج بالهرمونات البديلة لدى النساء الأصحاء. ^{[ 97 ]} وقد أسفرت هذه التجارب عن نتائج إيجابية وسلبية، إذ أشارت إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي الغازي، والسكتة الدماغية، والجلطات الرئوية خلال فترة العلاج الهرموني نفسه. وتشمل المخاطر الأخرى زيادة خطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم ، وأمراض المرارة، وسلس البول ، بينما تشمل الفوائد انخفاض خطر الإصابة بكسور الورك ، وانخفاض معدل الإصابة بداء السكري ، وتحسن أعراض اضطرابات الأوعية الدموية . كما يزداد خطر الإصابة بالخرف مع العلاج بالهرمونات البديلة لدى النساء فوق سن 65 عامًا، مع أنه يبدو أنه يحمي الأعصاب في الأعمار الأصغر. وبعد التوقف عن العلاج بالهرمونات البديلة، واصلت مبادرة صحة المرأة متابعة المشاركات، ووجدت أن معظم هذه المخاطر والفوائد قد تلاشت، على الرغم من استمرار ارتفاع طفيف في خطر الإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 32 ]} كما أشارت دراسات أخرى إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان المبيض . ^{[ 77 ]}

أُغلِقَ فرع دراسة مبادرة صحة المرأة (WHI) الذي يتلقى العلاج المركب بالإستروجين والبروجستين قبل الأوان في عام 2002 من قِبَل لجنة مراقبة البيانات (DMC) بسبب المخاطر الصحية المُتصوَّرة، على الرغم من أن ذلك حدث بعد عام كامل من ظهور البيانات التي تُشير إلى زيادة المخاطر. وفي عام 2004، أُغلِقَ فرع دراسة WHI الذي كانت تُعالَج فيه المريضات بعد استئصال الرحم بالإستروجين فقط من قِبَل لجنة مراقبة البيانات أيضًا. وقد تغيّرت الممارسة الطبية السريرية بناءً على دراستين متوازيتين أجرتهما مبادرة صحة المرأة (WHI) حول العلاج الهرموني البديل. كانت الدراسات السابقة أصغر حجمًا، وكان العديد منها على نساء تناولن العلاج الهرموني باختيارهن. تابع جزء من الدراسات المتوازية أكثر من 16000 امرأة لمدة 5.2 سنوات في المتوسط، تناولت نصفهن دواءً وهميًا ، بينما تناولت النصف الآخر مزيجًا من الإستروجينات المقترنة (CEEs) وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون (MPA) (بريمبرو). توقفت تجربة WHI للإستروجين والبروجستين قبل الأوان في عام 2002 لأن النتائج الأولية أشارت إلى أن مخاطر الجمع بين الإستروجينات المقترنة والبروجستين تفوق فوائدها. صدر التقرير الأول عن دراسة WHI المتوقفة حول هرمون الاستروجين بالإضافة إلى البروجستين في يوليو 2002. ^{[ 99 ]}

أشارت البيانات الأولية من مبادرة صحة المرأة (WHI) عام 2002 إلى انخفاض معدل الوفيات عند بدء العلاج الهرموني البديل في سن مبكرة، بين 50 و59 عامًا، بينما ارتفع عند بدء العلاج بعد سن الستين. ولوحظ لدى المرضى الأكبر سنًا ارتفاع ملحوظ في معدل الإصابة بسرطان الثدي، والنوبات القلبية، والجلطات الوريدية ، والسكتة الدماغية، على الرغم من انخفاض معدل الإصابة بسرطان القولون والمستقيم وكسور العظام . في ذلك الوقت، أوصت مبادرة صحة المرأة (WHI) النساء اللواتي بلغن سن اليأس غير الجراحي بتناول أقل جرعة ممكنة من العلاج الهرموني البديل لأقصر مدة ممكنة لتقليل المخاطر المصاحبة. ^{[ 99 ]} وقد تكررت بعض نتائج مبادرة صحة المرأة (WHI) في دراسة وطنية أوسع نطاقًا أُجريت في المملكة المتحدة، تُعرف باسم دراسة المليون امرأة (MWS). ونتيجةً لهذه النتائج، انخفض عدد النساء اللواتي يتناولن العلاج الهرموني البديل بشكل حاد. ^{[ 100 ]} وفي عام 2012، خلصت فرقة العمل المعنية بالخدمات الوقائية في الولايات المتحدة (USPSTF) إلى أن الآثار الضارة للعلاج المركب بالإستروجين والبروجستين قد تفوق فوائده في الوقاية من الأمراض المزمنة. ^{[ 101 ] [ 102 ]}

في عام ٢٠٠٢، عند نشر أول دراسة متابعة ضمن مبادرة صحة المرأة (WHI) حول العلاج الهرموني البديل لدى النساء بعد انقطاع الطمث، لوحظ ارتفاع طفيف في معدل الإصابة بسرطان الثدي لدى كل من الفئات العمرية الأكبر والأصغر، كما زادت حالات الإصابة بالنوبات القلبية والسكتات الدماغية لدى النساء الأكبر سنًا، بينما لم تُلاحظ هذه الزيادة لدى النساء الأصغر سنًا. ولوحظ ارتفاع في معدل الإصابة بسرطان الثدي لدى النساء اللواتي عولجن بالإستروجين والبروجستين، ولكن ليس لدى من عولجن بالإستروجين والبروجسترون أو الإستروجين وحده. ويُمنع استخدام الإستروجين وحده (أي الإستروجين دون البروجستين) في حال وجود الرحم، نظرًا لتأثيره المحفز لتكاثر خلايا بطانة الرحم . كما وجدت مبادرة صحة المرأة (WHI) انخفاضًا في معدل الإصابة بسرطان القولون والمستقيم عند استخدام الإستروجين والبروجستين معًا، والأهم من ذلك، انخفاضًا في معدل الإصابة بكسور العظام. في نهاية المطاف، توصلت الدراسة إلى نتائج متباينة فيما يتعلق بمعدل الوفيات الإجمالي مع العلاج الهرموني البديل، حيث وجدت أنه أقل عند بدء العلاج بين سن 50 و59 عامًا، ولكنه أعلى عند بدء العلاج بعد سن 60 عامًا. وقد أوصى مؤلفو الدراسة النساء اللواتي يعانين من انقطاع الطمث غير الجراحي بتناول أقل جرعة ممكنة من الهرمونات لأقصر مدة ممكنة لتقليل المخاطر. ^{[ 99 ]}

أشارت البيانات التي نشرتها مبادرة صحة المرأة (WHI) إلى أن تناول الإستروجين كمكمل غذائي يزيد من خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية وسرطان الثدي، ولكنه يحمي من هشاشة العظام وسرطان القولون والمستقيم ، بينما كان تأثيره على أمراض القلب والأوعية الدموية متفاوتًا. ^{[ 103 ]} وقد تم تأكيد هذه النتائج لاحقًا في تجارب أجريت في المملكة المتحدة، ولكن ليس في دراسات أحدث أجريت في فرنسا والصين. ويبدو أن التعدد الشكلي الجيني مرتبط بالاختلافات بين الأفراد في الاستجابة الأيضية للعلاج الهرموني البديل لدى النساء بعد انقطاع الطمث. ^{[ 104 ] [ 105 ]}

أظهرت دراسة مبادرة صحة المرأة (WHI) ارتفاعًا ذا دلالة إحصائية في معدلات الإصابة بسرطان الثدي، وأمراض القلب التاجية ، والسكتات الدماغية، والانسداد الرئوي . كما وجدت الدراسة انخفاضًا ذا دلالة إحصائية في معدلات الإصابة بكسور الورك وسرطان القولون والمستقيم . ^{[ 106 ]} بعد عام من توقف الدراسة في عام 2002، نُشر مقال يشير إلى أن الإستروجين والبروجستين معًا يزيدان أيضًا من مخاطر الإصابة بالخرف. وخلصت الدراسة إلى أن العلاج الهرموني البديل المركب ينطوي على مخاطر تفوق فوائده المُقاسة. وقد تم الإبلاغ عن النتائج بشكل شبه عام على أنها مخاطر ومشاكل مرتبطة بالعلاج الهرموني البديل بشكل عام، وليس بدواء بريمبرو، وهو مزيج مُسجل الملكية من الإستروجينات المقترنة وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون (MPA) الذي خضع للدراسة.

بعد الإبلاغ عن زيادة التخثر في نتائج دراسة مبادرة صحة المرأة (WHI) الأولى عام 2002، انخفض عدد وصفات بريمبرو المصروفة إلى النصف تقريبًا. وعقب نتائج الدراسة، تخلت نسبة كبيرة من مستخدمات العلاج الهرموني البديل عن بريمبرو، ما أدى سريعًا إلى انخفاض حاد في معدلات الإصابة بسرطان الثدي. واستمر هذا الانخفاض في السنوات اللاحقة. ^{[ 107 ]} بدأ عدد غير معروف من النساء بتناول بدائل لبريمبرو، مثل الهرمونات المتطابقة بيولوجيًا المركبة، على الرغم من تأكيد الباحثين على أن الهرمونات المركبة لا تختلف اختلافًا كبيرًا عن العلاج الهرموني التقليدي. ^{[ 108 ]}

شمل الجزء الآخر من الدراسات المتوازية نساءً خضعن لاستئصال الرحم ، فتلقين إما بروجستوجين وهمي أو إستروجينات مقترنة فقط. لم تُظهر هذه المجموعة المخاطر التي ظهرت في دراسة الهرمونات المركبة، ولم تُوقف دراسة الإستروجين فقط في عام 2002. مع ذلك، في فبراير 2004، أُوقفت هي الأخرى. على الرغم من انخفاض معدل الإصابة بسرطان الثدي بنسبة 23% لدى المشاركات في دراسة الإستروجين فقط، إلا أن مخاطر السكتة الدماغية والانسداد الرئوي زادت بشكل طفيف، لا سيما لدى المريضات اللواتي بدأن العلاج الهرموني البديل بعد سن الستين. ^{[ 109 ]}

وقد أفادت العديد من الدراسات الكبيرة الأخرى والتحليلات التلوية بانخفاض معدل الوفيات لدى النساء اللواتي تقل أعمارهن عن 60 عامًا أو في غضون 10 سنوات من انقطاع الطمث، وتأثير مشكوك فيه أو معدوم على معدل الوفيات لدى النساء فوق سن الستين. ^{[ 2 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ]}

على الرغم من أن الأبحاث التي أُجريت حتى الآن كانت واسعة النطاق، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم الاختلافات في التأثير بين أنواع العلاج الهرموني البديل المختلفة وفترات ما بعد انقطاع الطمث. ^{[ 115 ] [ 116 ] [ 34 ]} اعتبارًا من عام 2023فعلى سبيل المثال، لم تُجرَ أي دراسة على النساء اللواتي يبدأن بتناول العلاج الهرموني البديل في سن الخمسين تقريباً ويستمررن في تناوله لأكثر من عشر سنوات. ^{[ 117 ]}

غالبًا ما يتم تغيير الجرعة بشكل دوري لمحاكاة دورة الهرمونات المبيضية بشكل أدق، حيث تُؤخذ الإستروجينات يوميًا والبروجستوجينات لمدة أسبوعين تقريبًا كل شهر أو كل شهرين، وهو جدول يُشار إليه باسم "الدوري" أو "المُركب بالتتابع". بدلاً من ذلك، يمكن إعطاء العلاج الهرموني المُركب "المستمر" بجرعة هرمونية يومية ثابتة. ^{[ 125 ]} يرتبط العلاج الهرموني المُركب المستمر بتضخم بطانة الرحم بشكل أقل تعقيدًا من العلاج الدوري. ^{[ 126 ]} يبدو أن التأثير على كثافة الثدي متشابه في كلا النظامين. ^{[ 127 ]}

تتوفر الأدوية المستخدمة في العلاج الهرموني البديل لانقطاع الطمث في العديد من التركيبات المختلفة للاستخدام عن طريق مجموعة متنوعة من طرق الإعطاء المختلفة : ^{[ 1 ] [ 2 ]}

• تناول عن طريق الفم - أقراص ، كبسولات
• الإعطاء عبر الجلد – لصقات ، جل ، كريمات
• الإعطاء المهبلي – أقراص، كريمات، تحاميل ، حلقات
• الحقن العضلي أو تحت الجلد – محاليل في قوارير أو أمبولات
• غرسة تحت الجلد - حبيبات يتم إدخالها جراحياً في الأنسجة الدهنية
• وبشكل أقل شيوعًا، يتم إعطاء الدواء عن طريق تحت اللسان ، أو عن طريق الفم ، أو عن طريق الأنف ، أو عن طريق المستقيم ، بالإضافة إلى اللولب الرحمي .

يُزعم أن أساليب توصيل الأدوية الحديثة تتميز بتأثير موضعي أكبر، وجرعات أقل، وآثار جانبية أقل، ومستويات هرمونية ثابتة في الدم بدلاً من المستويات الدورية. ^{[ 1 ] [ 2 ]} ويتجنب الإستروجين عبر الجلد والمهبلي، على وجه الخصوص، المرور عبر الكبد في عملية الأيض الأولى . وهذا بدوره يمنع زيادة عوامل التخثر وتراكم نواتج الأيض المضادة للإستروجين، مما يؤدي إلى آثار جانبية أقل، لا سيما فيما يتعلق بأمراض القلب والأوعية الدموية والسكتة الدماغية. ^{[ 128 ]}

توجد أشكال حقن من الإستراديول، وقد استُخدمت في بعض الأحيان سابقًا. ^{[ 129 ] [ 130 ]} إلا أنها نادرًا ما تُستخدم في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث في العصر الحديث، ولم تعد موصى بها. ^{[ 129 ] [ 131 ]} وبدلًا من ذلك، يُوصى بأشكال أخرى غير فموية من الإستراديول، مثل الإستراديول عبر الجلد، ويمكن استخدامها. ^{[ 129 ]} تتميز حقن الإستراديول عمومًا بتحملها الجيد وسهولة استخدامها، إذ لا تتطلب سوى جرعات قليلة. ^{[ 129 ] [ 130 ]} مع ذلك، لا يُطلق هذا الشكل من الإستراديول الإستراديول بمعدل ثابت، وتكون مستويات الإستراديول في الدم مرتفعة جدًا بعد الحقن مباشرة، ثم تنخفض بسرعة. ^{[ 129 ]} وقد تكون الحقن مؤلمة أيضًا. ^{[ 129 ]} من أمثلة حقن الإستراديول التي يمكن استخدامها في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث: فاليرات الإستراديول وسيبيونات الإستراديول . ^{[ 129 ] [ 130 ]} أما بالنسبة للبروجستينات القابلة للحقن، فإن حقن البروجسترون يرتبط بالألم وردود الفعل في موضع الحقن، بالإضافة إلى قصر مدة تأثيره مما يتطلب حقنًا متكررة جدًا، ولذلك لا يُنصح باستخدامه في العلاج الهرموني لانقطاع الطمث. ^{[ 132 ] [ 130 ]}

العلاج بالهرمونات المتطابقة بيولوجيًا (BHT) هو استخدام هرمونات مطابقة كيميائيًا لتلك التي ينتجها الجسم. ورغم أن مؤيدي هذا العلاج يدّعون تفوقه على العلاج بالهرمونات غير المتطابقة بيولوجيًا أو العلاج الهرموني التقليدي، فإن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لا تعترف بمصطلح "الهرمونات المتطابقة بيولوجيًا"، مشيرةً إلى عدم وجود دليل علمي يثبت تطابق هذه الهرمونات مع نظيراتها الطبيعية . ^{[ 11 ] [ 133 ]} ومع ذلك، توجد منتجات معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحتوي على هرمونات مصنفة على أنها "متطابقة بيولوجيًا". ^{[ 12 ] [ 9 ]}

يمكن استخدام الهرمونات المتطابقة بيولوجيًا في المستحضرات الصيدلانية أو المركبة ، مع العلم أن الهيئات التنظيمية لا توصي عمومًا بالمستحضرات المركبة نظرًا لافتقارها إلى التوحيد القياسي والرقابة التنظيمية. ^{[ 11 ]} لا تأخذ معظم تصنيفات الهرمونات المتطابقة بيولوجيًا في الاعتبار عملية التصنيع أو المصدر أو طريقة توصيل المنتجات، ولذلك تُصنِّف كلاً من المنتجات المركبة غير المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والمستحضرات الصيدلانية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أنها "متطابقة بيولوجيًا". ^{[ 9 ]} أصدرت الجمعية البريطانية لانقطاع الطمث بيانًا توافقيًا يُؤكد التمييز بين الأشكال "المركبة" (cBHRT)، التي تُوصف بأنها غير خاضعة للتنظيم، ويتم تصنيعها حسب الطلب من قِبل الصيدليات المتخصصة وتخضع لتسويق مكثف، والأشكال الصيدلانية "المنظمة" (rBHRT)، التي تخضع لإشراف رسمي من قِبل جهات مثل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، وتُشكِّل أساس معظم التجارب السريرية. ^{[ 134 ]} كما يستخدم بعض الممارسين الذين يُوصون بالعلاج الهرموني البديل المتطابق بيولوجيًا المركب اختبارات هرمونية في اللعاب أو مصل الدم لمراقبة الاستجابة للعلاج، وهي ممارسة لا تُؤيدها الإرشادات السريرية الحالية في الولايات المتحدة وأوروبا. ^{[ 135 ]}

قد تكون البيانات السريرية للهرمونات المتطابقة بيولوجيًا في المستحضرات الصيدلانية محدودة للغاية، إذ لم تُجرَ حتى الآن أي تجارب سريرية مستقبلية عشوائية مضبوطة تقارنها بنظيراتها المشتقة من الحيوانات. وقد أشارت بعض البيانات ما قبل السريرية إلى انخفاض خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، وسرطان الثدي. ^{[ 11 ]} اعتبارًا من عام 2012، أقرت إرشادات جمعية انقطاع الطمث في أمريكا الشمالية ، وجمعية الغدد الصماء ، والجمعية الدولية لانقطاع الطمث ، والجمعية الأوروبية لانقطاع الطمث وانقطاع الطمث عند الرجال، انخفاض خطر استخدام المستحضرات الصيدلانية المتطابقة بيولوجيًا لدى الأشخاص المعرضين لخطر متزايد للإصابة بالجلطات. ^{[ 11 ] [ 136 ]}

كانت شركة وايث ، التابعة الآن لشركة فايزر ، شركة أدوية سوّقت منتجات العلاج الهرموني البديل بريمارين (مُهرمونات الإستروجين المقترنة) وبريمبرو (مُهرمونات الإستروجين المقترنة + أسيتات ميدروكسي بروجسترون). ^{[ 138 ] [ 139 ]} في عام 2009، أسفرت دعوى قضائية ضد وايث عن الكشف عن 1500  وثيقة كشفت عن ممارساتها المتعلقة بالترويج لهذه الأدوية. ^{[ 138 ] [ 139 ] [ 140 ]} أظهرت الوثائق أن وايث كلّفت عشرات الكتّاب بكتابة مراجعات وتعليقات نُشرت في مجلات طبية للترويج لفوائد غير مثبتة لمنتجاتها من العلاج الهرموني البديل، والتقليل من أضرارها ومخاطرها، وتشويه سمعة العلاجات المنافسة. ^{[ 138 ] [ 139 ] [ 140 ]} منذ منتصف التسعينيات ولمدة تزيد عن عقد، انتهجت وايث استراتيجية "خطة نشر" عدوانية للترويج لمنتجاتها من العلاج الهرموني البديل من خلال استخدام منشورات مكتوبة بأسماء مستعارة. ^{[ 140 ]} عملت الشركة بشكل رئيسي مع شركة DesignWrite، وهي شركة متخصصة في الكتابة الطبية. ^{[ 140 ]} بين عامي 1998 و2005، نشرت شركة Wyeth 26  ورقة بحثية تروج لمنتجاتها من العلاج الهرموني البديل في المجلات العلمية. ^{[ 138 ]}

ركزت هذه المنشورات المؤيدة على فوائد منتجات العلاج الهرموني البديل وقللت من شأن مخاطرها، لا سيما "المفهوم الخاطئ" الذي يربط هذه المنتجات بسرطان الثدي. ^{[ 140 ]} دافعت هذه المنشورات عن "فوائد" غير مثبتة علميًا لمنتجاتها على صحة القلب والأوعية الدموية، وقللت من شأن مخاطر مثل سرطان الثدي، وروّجت لاستخدامات غير مصرح بها وغير مثبتة علميًا مثل الوقاية من الخرف ومرض باركنسون ومشاكل الرؤية والتجاعيد . ^{[ 139 ]} بالإضافة إلى ذلك، شددت شركة وايث على الرسائل السلبية ضد رالوكسيفين، وهو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين ، لعلاج هشاشة العظام، وأوصت الكُتّاب بالتأكيد على حقيقة أن "العلاجات البديلة قد ازداد استخدامها منذ مبادرة صحة المرأة، على الرغم من قلة الأدلة على فعاليتها أو سلامتها..."، وشككت في جودة وتكافؤ منتجات الإستروجين المقترنة العامة المعتمدة، وبذلت جهودًا لنشر فكرة أن المخاطر الفريدة للإستروجينات المقترنة وأسيتات ميدروكسي بروجستيرون هي تأثير فئوي لجميع أشكال العلاج الهرموني البديل لانقطاع الطمث: "بشكل عام، تشير هذه البيانات إلى أن تحليل الفائدة/المخاطر الذي تم الإبلاغ عنه في مبادرة صحة المرأة يمكن تعميمه على جميع منتجات العلاج الهرموني البديل بعد انقطاع الطمث." ^{[ 139 ]}

بعد نشر بيانات مبادرة صحة المرأة (WHI) عام 2002، انخفضت أسعار أسهم شركات الأدوية بشكل حاد، وتوقفت أعداد كبيرة من النساء عن استخدام العلاج الهرموني البديل. ^{[ 141 ]} وانخفضت أسهم شركة وايث، التي زودت دواءي بريمارين وبريمبرو المستخدمين في تجارب مبادرة صحة المرأة، بأكثر من 50%، ولم تتعافَ تمامًا. ^{[ 141 ]} وقد روجت بعض المقالات التي نُشرت ردًا على ذلك لمواضيع مثل: "مبادرة صحة المرأة كانت معيبة؛ مبادرة صحة المرأة كانت تجربة مثيرة للجدل؛ الفئة السكانية التي شملتها الدراسة لم تكن مناسبة أو لم تكن ممثلة لعموم النساء في سن اليأس؛ لا ينبغي أن توجه نتائج التجارب السريرية علاج الأفراد؛ الدراسات الرصدية تضاهي التجارب السريرية العشوائية أو تتفوق عليها؛ يمكن للدراسات على الحيوانات أن توجه عملية اتخاذ القرارات السريرية؛ تم تضخيم المخاطر المرتبطة بالعلاج الهرموني؛ تم إثبات فوائد العلاج الهرموني أو سيتم إثباتها، والدراسات الحديثة شاذة." ^{[ 97 ]} لوحظت نتائج مماثلة في تحليل أُجري عام 2010 لـ 114 مقالة افتتاحية ومراجعة ودليل إرشادي ورسالة كتبها خمسة مؤلفين مدفوع لهم من قِبل شركات الأدوية. ^{[ 97 ]} روّجت هذه المنشورات لمواضيع إيجابية، وانتقدت التجارب غير المواتية مثل دراسة مبادرة صحة المرأة (WHI) ودراسة ماكلويد وورلد (MWS). ^{[ 97 ]} في عام 2009، استحوذت شركة فايزر على شركة وايث في صفقة بلغت قيمتها 68 مليار دولار أمريكي. ^{[ 142 ] [ 143 ]} وتواصل شركة فايزر، التي تُنتج دواءي بروفيرا وديبو-بروفيرا (MPA)، والتي انخرطت أيضًا في كتابة التقارير الطبية بالنيابة، تسويق دواءي بريمارين وبريمبرو، اللذين لا يزالان من أكثر الأدوية مبيعًا. ^{[ 97 ] [ 140 ]}

بحسب فوغ-بيرمان (2010)، "على الرغم من وجود بيانات علمية قاطعة تُخالف ذلك، لا يزال العديد من أطباء أمراض النساء يعتقدون أن فوائد العلاج الهرموني البديل تفوق مخاطره لدى النساء اللاتي لا يُعانين من أعراض. ​​وقد يكون هذا التصور غير المبني على الأدلة نتيجة عقود من التأثير المُنسق بعناية من قِبل الشركات على الأدبيات الطبية." ^{[ 139 ]} وقد أعرب ما يصل إلى 50% من الأطباء عن شكوكهم بشأن التجارب السريرية واسعة النطاق مثل دراسة مبادرة صحة المرأة (WHI) ودراسة تقييم صحة المرأة (HERS) في استطلاع رأي أُجري عام 2011. ^{[ 144 ]} وقد تُعزى النظرة الإيجابية لدى العديد من الأطباء تجاه العلاج الهرموني البديل، على الرغم من التجارب السريرية واسعة النطاق التي تُظهر مخاطر قد تفوق أي فوائد، إلى جهود شركات الأدوية مثل وايث، وفقًا لماي وماي (2012) وفوغ-بيرمان (2015). ^{[ 140 ] [ 97 ]}

شهدت تسعينيات القرن الماضي انخفاضًا ملحوظًا في معدلات وصف الأدوية، إلا أنها بدأت بالارتفاع مجددًا مؤخرًا. ^{[ 128 ] [ 83 ]} يُعد العلاج عبر الجلد، جزئيًا لعدم تسببه في زيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية، الخيار الأول للعلاج الهرموني البديل في المملكة المتحدة. في المقابل، يرتبط الإستروجين المقترن من الخيول بخطر أعلى للإصابة بالجلطات، ولذلك لم يعد شائع الاستخدام في المملكة المتحدة، واستُبدل بمركبات الإستراديول ذات المخاطر الأقل للإصابة بالجلطات. أما تركيبات البروجستوجين الفموية، مثل أسيتات ميدروكسي بروجستيرون، فقد استُبدلت بثنائي هيدرو جسستيرون، لعدم ارتباط الأخير بالجلطات الوريدية. ^{[ 145 ]}