مضاد مستقبلات القشرانيات المعدنية
| مضاد مستقبلات القشرانيات المعدنية | |
|---|---|
| فئة الدواء | |
 سبيرونولاكتون ، هو مضاد القشرانيات المعدنية الأكثر استخدامًا. | |
| معرفات الفئة | |
| المرادفات | مضاد الألدوستيرون؛ مضاد القشرانيات المعدنية |
| يستخدم | مدر للبول ؛ قصور القلب المزمن ؛ ارتفاع ضغط الدم ؛ فرط الألدوستيرونية ؛ متلازمة كون |
| الهدف البيولوجي | مستقبلات القشرانيات المعدنية |
| الصف الكيميائي | الستيرويدية ؛ غير الستيرويدية |
| الوضع القانوني | |
| في ويكي بيانات | |
مضاد مستقبلات القشرانيات المعدنية ( MRA أو MCRA ) [1] أو مضاد الألدوستيرون ، هو دواء مدر للبول يعاكس عمل الألدوستيرون في مستقبلات القشرانيات المعدنية . غالبًا ما تستخدم هذه المجموعة من الأدوية كعلاج مساعد، بالاشتراك مع أدوية أخرى، لإدارة قصور القلب المزمن . يستخدم سبيرونولاكتون ، أول عضو في الفئة، أيضًا في إدارة فرط الألدوستيرونية (بما في ذلك متلازمة كون ) وشعرانية الأنثى (بسبب تأثيرات مضادة للأندروجين إضافية ). معظم مضادات القشرانيات المعدنية، بما في ذلك سبيرونولاكتون ، هي سبيرولاكتونات ستيرويدية . فينيرينون هو مضاد القشرانيات المعدنية غير الستيرويدية .
الاستخدامات الطبية
مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية هي أدوية مدرة للبول تعمل بشكل أساسي على الكلى . فهي تقلل من إعادة امتصاص الصوديوم ، مما يؤدي إلى زيادة إفراز الماء عن طريق الكلى . [2] من خلال تنظيم إفراز الماء، تعمل مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية على خفض ضغط الدم وتقليل السوائل حول القلب مما قد يكون مفيدًا جدًا في بعض الحالات القلبية الوعائية . [3] تم استخدام مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية للعديد من الحالات السريرية في الجهاز القلبي الوعائي . وقد ثبت أنها مفيدة لأمراض مثل الألدوستيرونية الأولية وارتفاع ضغط الدم الأولي والمقاوم وفشل القلب وأمراض الكلى المزمنة . [2] غالبًا ما يتم استخدامها مع أدوية أخرى، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات بيتا . [4]
الآثار السلبية
زيادة التبول هي أحد الآثار الجانبية الشائعة، وخاصة خلال المرحلة الأولية بعد بدء العلاج؛ وهذا في الغالب عابر ويميل إلى الانخفاض مع العلاج المستمر. تشمل الآثار الجانبية الشائعة لأدوية مضادات القشرانيات المعدنية الغثيان والقيء وتشنجات المعدة والإسهال. [4] من الممكن حدوث فرط بوتاسيوم الدم المهم سريريًا ، ويستدعي مراقبة البوتاسيوم في المصل بشكل دوري. تتمثل الفسيولوجيا المرضية لفرط بوتاسيوم الدم في أن أدوية مضادات القشرانيات المعدنية تقلل من إفراز البوتاسيوم (K) .
آلية العمل
الألدوستيرون هو عبارة عن قشراني معدني يتم تصنيعه في الغدد الكظرية . [5] عندما يتم إفراز الألدوستيرون من الغدد الكظرية ، فإنه يرتبط بمستقبل القشرانيات المعدنية في خلية الأنبوب الكلوي ويشكل معقدًا. [6] يعزز هذا المركب نسخ أجزاء معينة من الحمض النووي في النواة ، مما يؤدي إلى تكوين ناقلين بروتينيين ، مضخة ATPase Na+/K+ عند الغشاء القاعدي الجانبي وقناة Na+ تسمى ENaC، وتقع عند الغشاء القمي لخلية الأنبوب الكلوي . [6] تعمل ناقلات البروتين هذه على زيادة إعادة امتصاص الصوديوم وإفراز البوتاسيوم في الأنبوب البعيد والقناة الجامعة للكلى . يساعد هذا الجسم على الحفاظ على الحجم الطبيعي وتوازن الكهارل ، مما يزيد من ضغط الدم .
تعمل مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية على تقليل تأثير الألدوستيرون من خلال الارتباط بمستقبلات القشرانيات المعدنية التي تثبط الألدوستيرون . يؤدي هذا إلى ارتفاع مستويات البوتاسيوم في المصل وزيادة إفراز الصوديوم، مما يؤدي إلى انخفاض سوائل الجسم وانخفاض ضغط الدم . [5]
قائمة مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية
| مضاد القشرانيات المعدنية | بناء | صيغة | يستخدم | اسم العلامة التجارية |
|---|---|---|---|---|
| سبيرونولاكتون | ج 24 ح 32 س 4 كبريتيد | قصور القلب، ارتفاع ضغط الدم، متلازمة الكلى، الاستسقاء، مضادات الأندروجين | ألداكتون، سبيريكس، سبيرون | |
| إبليرينون | ج 24 ح 30 أ 6 | ارتفاع ضغط الدم، قصور القلب، اعتلال الشبكية المصلي المركزي | إنسبرا | |
| كانرينون | ج 22 ح 28 أ 3 | مدر للبول | كونتارين، لوفيون، فانوران، سبيروليتان | |
| فينيريون | ج 21 ح 22 ن 4 أ 3 | مدر للبول يحافظ على البوتاسيوم. | كيرينديا | |
| ميكسرينون | ج 24 ح 32 أ 5 |
الحركية الدوائية
عند مقارنة الخصائص الدوائية الحركية لسبيرونولاكتون وإبليرينون ، من الواضح أن العقارين يختلفان. سبيرونولاكتون له عمر نصف أقصر (t1/2 = 1.3-1.4 ساعة) من إبليرينون (t1/2 = 4-6 ساعات). يمر إبليرينون بعملية التمثيل الغذائي السريع في الكبد إلى مستقلبات غير نشطة (t1/2 = 4-6 ساعات). ومع ذلك، يتم استقلاب سبيرونولاكتون إلى ثلاثة مستقلبات نشطة ، مما يمنحه نشاطًا مطولًا (13.8 - 16.5 ساعة). يتمتع سبيرونولاكتون بعمر نصف طويل ويفرز بنسبة 47-51٪ عن طريق الكلى . لذلك يحتاج المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة إلى مراقبة دقيقة عند تناول الدواء. يتم التخلص من سبيرونولاكتون أيضًا من خلال البراز (35-41٪). يبلغ إفراز إبليرينون 67٪ عن طريق الكلى و 32٪ عن طريق البراز. تلعب المعلومات المتعلقة بالإخراج دورًا حاسمًا عند تحديد الجرعات المناسبة للمرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكلى و/أو الكبد. من المهم جدًا ضبط الجرعات للمرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكلى لأنه إذا فشلوا في التخلص من الدواء من خلال الكلى فقد يتراكم في الجسم، مما يتسبب في ارتفاع تركيز البوتاسيوم في الدم. [5]
العلاقة بين البنية والنشاط
يعمل سبيرونولاكتون وإبليرينون بشكل تنافسي على منع ارتباط الألدوستيرون بمستقبلات القشرانيات المعدنية وإعاقة إعادة امتصاص أيونات الصوديوم والكلوريد. يعتمد نشاط مضادات القشرانيات المعدنية على وجود حلقة لاكتون-y على موضع C-17. يعد موضع C-7 مهمًا أيضًا للنشاط حيث تعيق البدائل هناك تفاعل ناهضات C-7 غير المستبدلة مثل الألدوستيرون . [7]
إبليرينون هو دواء أحدث تم تطويره كنظير لسبيرونولاكتون مع آثار جانبية أقل. بالإضافة إلى حلقة y-lactone والبديل على C-7، يحتوي إبليرينون على مجموعة إيبوكسي 9α،11α- . يُعتقد أن هذه المجموعة هي السبب وراء أن إبليرينون لديه تقارب أقل بمقدار 20-40 ضعفًا لمستقبلات القشرانيات المعدنية مقارنة بسبيرونولاكتون . [7]
على الرغم من الطبيعة غير الستيرويدية للفينيرينون والتي تعطي ملفًا مختلفًا لمحبة الدهون والاستقطاب لهذا المركب، فإن تقارب الفينيرينون تجاه مستقبلات القشرانيات المعدنية يساوي تقارب سبيرونولاكتون و500 مرة تقارب إبليرينون ، مما يشير إلى أن المكون الأساسي الستيرويدي لمعظم مضادات القشرانيات المعدنية ليس ضروريًا لتقارب مستقبلات القشرانيات المعدنية. [8]
تاريخ
كان الهدف الرئيسي من التعرف على أول مضادات الألدوستيرون، والذي حدث خلال الخمسينيات من القرن العشرين، هو تحديد مثبطات نشاط الألدوستيرون . في تلك الأوقات، كان الاستخدام الرئيسي للألدوستيرون هو التحكم في الصوديوم الكلوي وإخراج البوتاسيوم . [8]
قام هانز سيلي ، وهو طبيب غدد صماء كندي من أصل مجري، بدراسة تأثيرات مضادات الألدوستيرون على الفئران ووجد أن استخدام أحد مضادات الألدوستيرون الأولى، وهو سبيرونولاكتون ، يحميها من نخر القلب الناجم عن الألدوستيرون . في نفس العام، 1959، تم إطلاق سبيرونولاكتون كمدر للبول يحافظ على البوتاسيوم . أصبح من الواضح بعد سنوات أن مضادات الألدوستيرون تمنع بروتين مستقبل معين . يتمتع هذا البروتين بتقارب كبير مع الألدوستيرون ولكن أيضًا مع الكورتيزول في البشر والكورتيكوستيرون في الفئران والجرذان . لهذا السبب، تم تسمية مضادات الألدوستيرون بمضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية. [8]
كانت هناك ثلاث موجات رئيسية في صناعة الأدوية عندما يتعلق الأمر بالبحث والتطوير لمضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية: حدثت الموجة الأولى داخل مختبرات سيرل . حددت هذه الشركة، بعد وقت قصير من تنقية الألدوستيرون ، سبيرولاكتون القائم على الستيرويد كأول مضاد للقشرانيات المعدنية. كانت الموجة الثانية تدور حول اكتشاف مضادات القشرانيات المعدنية الستيرويدية الأكثر تحديدًا . كانت الشركات النشطة الرئيسية هي سيرل وسيبا جايجي وروسل أوكلاف وشيرينغ إيه جي . [8]
بعد حوالي 50 عامًا من عمل سيلي ، بدأت العديد من شركات الأدوية برامج اكتشاف الأدوية . وكان هدفهم اكتشاف مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية غير الستيرويدية الجديدة لاستخدامها كأدوية فعالة وآمنة مع تحديد الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية جيدًا. وكان هدفهم استخدام هذه المرشحين لمجموعة واسعة من الأمراض. كان هذا في الأساس الموجة الثالثة. تم اكتشاف وتحديد جميع مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية الأولى من خلال تجارب حية بينما تم تحديد مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية غير الستيرويدية الجديدة من خلال فحص عالي الإنتاجية لملايين المركبات الكيميائية في شركات الأدوية المختلفة. [8]
أمثلة
يتضمن أعضاء هذه الفئة في الاستخدام السريري ما يلي:
- الاستخدام واسع النطاق
- سبيرونولاكتون - أول عضو وأكثر استخدامًا على نطاق واسع في هذه الفئة
- إبليرينون - أكثر انتقائية من سبيرونولاكتون على الهدف، ولكن أقل قوة وفعالية إلى حد ما
- استخدام غير شائع (حتى الآن)
- كانرينون وكانرينوات البوتاسيوم - استخدام محدود للغاية
- فينيريون - غير ستيرويدي وأكثر قوة وانتقائية من الإبليرينون أو سبيرونولاكتون
كما أن لبعض الأدوية أيضًا تأثيرات مضادة للكورتيكويدات المعدنية ثانوية لآلية عملها الرئيسية. ومن الأمثلة على ذلك البروجسترون ، والدروسبيرينون ، والجيستودين ، والبينيديبين . [9]
انظر أيضا
مراجع
- ^ تم تطوير اختصار Krause/King-Lewis، الذي تم تطويره في المركز الطبي البحري في سان دييغو، في فبراير 2017 للتمييز بين MRA لتصوير بالرنين المغناطيسي محدد وكلاهما اختصارات طبية معترف بها على نطاق واسع مقارنة باستخدام MRA لأدوية نوع مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية والتي تستخدم فقط كاختصار طبي في عالم أمراض القلب وأمراض الكلى.
- ^ ab Clark III, Donald; Guichard; Calhoun; Ahmed (يونيو 2013). "مضادات مستقبلات الألدوستيرون: وجهات النظر الحالية والعلاجات". صحة الأوعية الدموية وإدارة المخاطر . 9 : 321–331. doi : 10.2147/VHRM.S33759 . PMC 3699348. PMID 23836977 .
- ^ "قائمة مضادات مستقبلات الألدوستيرون - Drugs.com". Drugs.com . تم الاسترجاع في 27 سبتمبر 2018 .
- ^ ab Maron, Bradley A.; Leopold, Jane A. (23 فبراير 2010). "مضادات مستقبلات الألدوستيرون". Circulation . 121 (7): 934–939. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.109.895235. PMC 2828634. PMID 20177008 .
- ^ abc Nappi, Jean; Sieg (يونيو 2011). "Aldosterone and aldosterone receptor antagonists in patients with chronic heart failure". Vascular Health and Risk Management . 7 : 353–363. doi : 10.2147/VHRM.S13779 . PMC 3119593. PMID 21731887 .
- ^ ab Furman, Brian L. (1 January 2017). "Mineralocorticoid Antagonists ☆". Mineralocorticoid Antagonists . doi :10.1016/B978-0-12-801238-3.98012-7. ISBN 9780128012383تم الاسترجاع بتاريخ 27 سبتمبر 2018 .
- ^ ab Lemke, Thomas L.; Williams, David A.; Roche, Victoria F.; Zito, S. William. مبادئ فوي للكيمياء الطبية . Wolters Kluwer - Lippincott Williams and Wilkins.
- ^ abcde Kolkhof, Peter; Bärfacker, Lars (يوليو 2017). "30 عامًا من مستقبلات القشرانيات المعدنية: مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية: 60 عامًا من البحث والتطوير". مجلة الغدد الصماء . 234 (1): T125–T140. doi :10.1530/JOE-16-0600. PMC 5488394. PMID 28634268 .
- ^ Kosaka H, Hirayama K, Yoda N, Sasaki K, Kitayama T, Kusaka H, Matsubara M (2010). "يعمل عقار بينيديبين، وهو حاصر لقنوات الكالسيوم الثلاثية من النوع L وN وT، كمضاد لمستقبلات القشرانيات المعدنية، وهو عضو في عائلة المستقبلات النووية". Eur. J. Pharmacol . 635 (1–3): 49–55. doi :10.1016/j.ejphar.2010.03.018. PMID 20307534.
روابط خارجية
- الألدوستيرون + مضاداته في عناوين الموضوعات الطبية بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب (MeSH)
- قائمة وكلاء MeSH 82000451
