ليبوكسين

الموسوعة الحرة
ليبوكسين ب4
ليبوكسين ب4
الأسماء
الاسم المفضل للاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية
(5 S ، 6 E ، 8 Z ، 10 E ، 12 E ، 14 R ، 15 S )-5،14،15-ثلاثي هيدروكسي إيكوسا-6،8،10،12-حمض رباعي إينويك
أسماء أخرى
ال اكس بي 4
المعرفات
  • 92950-25-9 يفحصي
نموذج ثلاثي الأبعاد ( JSmol )
  • صورة تفاعلية
تشيبي
  • تشيبي:6499 يفحصي
كيم سبايدر
  • 4444430 يفحصي
  • 5216
معرف PubChem
  • 5280915
  • رقم تعريف DTXSID701318336
  • InChI=1S/C20H32O5/c1-2-3-8-14-18(22)19(23)15-10-7-5-4-6-9-12-17(21)13-11-16-20(24)25/h4-7,9-10,12,15,17-19,21-23H,2-3,8,11,13-14,16H2,1H3,(H,24,25)/b6-4-,7-5+,12-9+,15-10+/t17-,18+,19-/m1/s1 يفحصي
    المفتاح: UXVRTOKOJOMENI-WLPVFMORSA-N يفحصي
  • InChI=1/C20H32O5/c1-2-3-8-14-18(22)19(23)15-10-7-5-4-6-9-12-17(21)13-11-16-20(24)25/h4-7,9-10,12,15,17-19,21-23H,2-3,8,11,13-14,16H2,1H3,(H,24,25)/b6-4-,7-5+,12-9+,15-10+/t17-,18+,19-/m1/s1
    المفتاح: UXVRTOKOJOMENI-WLPVFMORBP
  • O=C(O)CCC[C@H](O)/C=C/C=C\C=C\C=C\[C@@H](O)[C@@H](O)CCCCC
ملكيات
ج 20 ح 32 أ 5
الكتلة المولية 352.46508 جرام/مول
باستثناء ما هو مذكور خلافًا لذلك، يتم تقديم البيانات للمواد في حالتها القياسية (عند 25 درجة مئوية [77 درجة فهرنهايت]، 100 كيلو باسكال).
يفحصي التحقق  ( ما هو   ؟) يفحصي☒ن
مراجع صندوق المعلومات
ليبوكسين أ 4

ليبوكسين ( LX أو Lx )، وهو اختصار لمنتج تفاعل ليبوكسيناز ، هو مستقلب ذاتي النشاط حيويًا لحمض الأراكيدونيك تصنعه أنواع مختلفة من الخلايا. يتم تصنيفها على أنها إيكوسانويدات غير كلاسيكية وأعضاء في عائلة الوسيط المتخصص المؤيد للحل (SPMs) من مستقلبات الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA). مثل غيرها من الوسيط المتخصص المؤيد للحل، تتشكل LXs أثناء الاستجابات الالتهابية ثم تعمل على حلها . في البداية، تم تحديد اثنين من الليبوكسينات، ليبوكسين A 4 (LXA 4 ) وLXB 4 ، ولكن حددت دراسات أحدث نسخًا من هذين LX: إيبي ليبوكسين ، 15-إيبي-LXA 4 و15-إيبي-LXB 4 على التوالي.

تاريخ

تم وصف LXA 4 وLXB 4 لأول مرة من قبل Serhan و Hamberg والحائز على جائزة نوبل Samuelsson في عام 1984. [1] أفادوا أن الخلايا المتعادلة في الدم البشري ، عند تحفيزها، تصنع هذين الليبوكسين وأن الخلايا المتعادلة، عند تحفيزها بواسطة أي من LXs، تحمل استجابات توليد الأنيون الفائق أكسيد (O 2 - ) وإزالة التحبب . تعتبر كلتا الاستجابتين مؤيدة للالتهابات حيث أنهما، على الرغم من أنهما تهدفان إلى تحييد مسببات الأمراض الغازية وهضم المواد الغريبة، يمكن أن تساهم في إتلاف أنسجة المضيف وبالتالي إطالة وتعزيز المزيد من الالتهاب. ومع ذلك، وجدت دراسات لاحقة أن هذه الليبوكسينات، بالإضافة إلى جزيئاتها، epi-LXA 4 وLXB 4 ، تعمل في المقام الأول على تثبيط الالتهاب وحله، أي أنها عوامل إشارات خلوية مضادة للالتهابات .

الكيمياء الحيوية

يتم اشتقاق الليبوكسينات إنزيميًا من حمض الأراكيدونيك ، وهو حمض دهني ω-6 . من الناحية البنيوية، يتم تعريفها على أنها نواتج أيض حمض الأراكيدونيك التي تحتوي على ثلاث بقايا هيدروكسيل (وتسمى أيضًا بقايا هيدروكسي) وأربع روابط مزدوجة . يميزها هذا التعريف البنيوي عن غيرها من SPMs مثل الريزولفينات والنيوروبروتكتينات والمريسينات ، وهي نواتج أيضية لأحماض أوميجا 3 الدهنية وحمض الإيكوسابنتاينويك أو حمض الدوكوساهيكسانويك ، بالإضافة إلى مجموعة من النواتج الأيضية المشتقة من الأحماض الدهنية غير المشبعة الأخرى (انظر الوسطاء المتخصصون المؤيدين للحل ). كل هذه SPMs الأخرى لها أنشطة ووظائف مماثلة، وإن لم تكن متطابقة بالضرورة، لليبوكسينات. [2] [3]

توليف

تكوين LXs محفوظ عبر مجموعة واسعة من الأنواع الحيوانية من الأسماك إلى البشر. [4] يتطلب التخليق الحيوي لـ LXs هجومين إنزيميين منفصلين على حمض الأراكيدونيك (AA). يتضمن الهجوم الأول ربط بقايا هيدروبيروكسي (-O-OH) بالكربون 15، وتحويل هذا النوع إلى إيبوكسيد 14،15 ، وتحليل هذا الإيبوكسيد لتكوين إما منتجات 14،15-ديهيدروكسي-إيكوساتيترينوات أو 15-هيدروكسي-إيكوساتيترينوات. يتم تحفيز هذه الخطوة بواسطة إنزيمات ذات نشاط 15-ليبوكسيجيناز والتي تشمل في البشر ALOX15 و ALOX12 و سيكلوأوكسجيناز 2 المعالج بالأسبرين و السيتوكروم P450s من الفئات الفرعية الميكروسومية أو الميتوكوندريا أو البكتيرية. قد يقوم ALOX15B أيضًا بإجراء هذا التمثيل الغذائي. تشكل نقطة الهجوم الإنزيمية الأخرى إيبوكسيد 5,6- والذي يتم تحلله إلى إما منتجات 5,6-ديهيدروكسي-إيكوساتيترينوات أو 5-هيدروكسي إيكوساتيترينوات؛ يتم تحفيز هذه الخطوة بواسطة 5-ليبوكسيجيناز (ALOX5). وفقًا لذلك، تنتج هذه الأكسدة المزدوجة إما 5,6,15-ثلاثي هيدروكسي- أو 5,14,15-ثلاثي هيدروكسي-إيكوساتيترينوات. [5] [6] يمكن إجراء الأكسدة المزدوجة داخل نوع خلية واحد يمتلك ALOX5 وإنزيم بنشاط 15-ليبوكسيجيناز أو، بدلاً من ذلك، بواسطة نوعين مختلفين من الخلايا، يمتلك كل منهما أحد أنشطة الإنزيم هذه. في مسار التخليق الحيوي عبر الخلايا الأخير ، يشكل أحد أنواع الخلايا إما 5,6- ثنائي هيدروكسي-، أو 5- هيدروكسي-، أو 14,15- ثنائي هيدروكسي-، أو 15- هيدروكسي- إيكوساتيتريت، ثم يمرر هذا الوسيط إلى نوع خلية ثانٍ، والذي يستقلبه إلى منتج LX النهائي. [7] على سبيل المثال، تتكون LXs بواسطة الصفائح الدموية التي تفتقر إلى ALOX5، ولا يمكنها تصنيعها. بدلاً من ذلك، تشكل الخلايا المتعادلة ، 5,6- إيبوكسيد، ليوكوتريين A4 (LTA 4 )، عبر ALOX5 وتمررها إلى الصفائح الدموية التي تقللها بعد ذلك إلى منتج 5,6- ثنائي هيدروكسي- إيكوساتيتريتريت وتستقلبه بشكل أكبر من خلال ALOX12 لتكوين منتج 15- هيدروكسي، LXA 4. [5] يتم تمييز LXs عن إبيمرات 15-epi-LTX الخاصة بهما من خلال صيغهما البنيوية:

  • LxA 4 : 5 S ، 6 R ، 15 S- ثلاثي هيدروكسي-7 E ، 9 E ، 11 Z ، 13 E- حمض إيكوساتيتراينويك
  • LxB 4 : 5 S ، 14 R ، 15 S- ثلاثي هيدروكسي-6 E ، 8 Z ، 10 E ، 12 E- حمض إيكوساتيتراينويك
  • 15-epi-LxA 4 : 5 S ، 6 R ، 15 R- ثلاثي هيدروكسي-7 E ، 9 E ، 11 Z ، 13 E- حمض إيكوساتيتراينويك
  • 15-epi-LxB 4 : 5 S ، 14 R ، 15 R- ثلاثي هيدروكسي-6 E ، 8 Z ، 10 E ، 12 E- حمض إيكوساترينويك

لاحظ أن LXs لديهما بقايا 15-هيدروكسيل في تكوين كيراليتي S لأن جميع إنزيمات ALOX تشكل منتجات 15- هيدروكسي S AA. وعلى النقيض من ذلك، فإن بقايا 15-هيدروكسي في epi-LXs هي منتجات كيراليتي 15 R لأنها يتم تصنيعها بواسطة سيكلوأوكسجيناز 2 المعالج بالأسبرين أو السيتوكروم P450s الميكروسومي أو الميتوكوندريا أو البكتيري ؛ تشكل هذه الإنزيمات منتجات 15 - هيدروكسيل بالكامل تقريبًا أو جزئيًا . [5] (15-Epi-LTA4 4 و 15-epi-LTB4 4 يُطلق عليهما أحيانًا AT-LxA 4 و AT-LxB 4 ، على التوالي، عند الاعتراف بتكوينهما بواسطة سيكلوأوكسجيناز 2 المعالج بالأسبرين، أي بواسطة سيكلوأوكسجيناز 2 المحفز بواسطة A -Spirin -T. )

بالإضافة إلى المسارات المذكورة أعلاه، فقد ثبت أن طرق أيضية أخرى عبر الخلايا تنتج LXs. على سبيل المثال، تعمل 5-ليبوكسيجيناز (أي (ALOX5) في الخلايا المتعادلة و15 -ليبوكسيجيناز -1 (أي ALOX15) في كريات الدم الحمراء غير الناضجة والشبكيات في سلسلة لتكوين LxA4 4 وLxB4 4 ؛ يحدث هذا المسار أيضًا في التفاعلات التسلسلية بين الخلايا المتعادلة والخلايا الحمضية؛ بين الخلايا الظهارية أو الخلايا البلعمية M2 / الخلايا الوحيدة والخلايا المتعادلة؛ والبطانة أو العضلات الهيكلية والخلايا المتعادلة. [5] [6] [7]

تحفيز التركيب

تتكون الليبوكسينات عادة نتيجة لتحفيز إنتاج مستقلبات حمض الأراكيدونيك المؤيدة للالتهابات. ومع ذلك، فإن بعض السيتوكينات مثل IFN-γ و IL-1β تزيد من إنتاج الليبوكسينات (وكذلك مستقلبات وبروتينات الأحماض الدهنية غير المشبعة المتعددة المضادة للالتهابات الأخرى، على سبيل المثال IL4 . [8]

مزيد من التمثيل الغذائي

يتم استقلاب LXs بسرعة، بشكل أساسي عن طريق الخلايا البلعمية، إلى منتجات غير نشطة عن طريق الأكسدة عند الكربون 15 لتكوين منتجات LX 15- كيتو (وتسمى أيضًا 15- أوكسو) بواسطة نازعة هيدروجين 15- هيدروكسي بروستاجلاندين ؛ يمكن استقلاب 15- أوكسو-LXA 4 بشكل أكبر إلى 13،14- ثنائي هيدرو-LXA 4 بواسطة أوكسيدوريدوكتاز . 15-Epi-LXA 4 و15-epi-LXB 4 أكثر مقاومة لإنزيم إزالة الهيدروجين من إبيمرات LX الخاصة بهما. [4] نتيجة لعمل هذا المسار الابتنائي ، فإن LXs لها عمر نصف قصير جدًا في الجسم الحي ، بينما تتمتع epi-LXs بعمر نصف أطول في الجسم الحي وبالتالي تكون فاعليتها أكبر من مثيلاتها من LX، وتم تحضير ليبوكسينات صناعية مقاومة أيضيًا لهذا المسار، واستخدامها في نماذج حيوانية لدراسة أنشطة LX، واختبارها كعوامل علاجية محتملة في الحيوانات والبشر. [5] [7]

على غرار العديد من مستقلبات AA الأخرى مثل LTA4 وحمض 5-oxo-eicosatetraenoic ، قد تقوم الخلايا والأنسجة بتحويل LXs إلى منتجات 20-هيدروكسي عن طريق أكسدة أوميجا ؛ وقد ثبت أيضًا أنها تربط LXA 4 بالجلوتاثيون لتكوين سيستينيل ليبوكسين ، في البداية LXC 4 ، والذي يتم استقلابه بشكل متسلسل إلى LXD 4 وLXE 4. [9] لم يتم تقييم دور هذه المسارات في الحد من نشاط LXs أو المساهمة فيه بشكل كامل.

نظام إندوكانابينويد

الدهن المضاد للالتهابات ليبوكسين أ 4 هو معزز داخلي غير متجانس لمستقبل القنب CB1 . يعزز ليبوكسين أ 4 تقارب الأنانداميد عند هذا المستقبل لممارسة تأثيرات محاكاة القنب في الدماغ ، من خلال تعزيز إشارات AEA بشكل غير متجانس وبالتالي تعزيز تأثيرات هذا القنب الداخلي في المختبر وفي الجسم الحي . بالإضافة إلى ذلك، يُظهر ليبوكسين أ 4 تأثيرًا وقائيًا يعتمد على مستقبل CB1 ضد ضعف الذاكرة المكانية الناجم عن بيتا أميلويد في الفئران. [10]

نظائر الليبوكسين

يمكن للنظائر الاصطناعية المستقرة نسبيًا، أي المقاومة الأيضية، لـ LXs و15-epi-LXA 4s المحفزة بالأسبرين أن تحاكي العديد من التأثيرات المضادة للالتهابات المرغوبة و"المؤيدة للحل" لـ LXs الأصلية ويتم اختبارها للاستخدام السريري. [11] [12] من الناحية البنيوية، غالبًا ما تحاكي نظائر LX هذه LXs في كونها أو تشبه عن كثب حمض دهني ثلاثي هيدروكسي مكون من 20 كربون، ولكنها مقاومة لتعطيل التمثيل الغذائي لـ 15-هيدروكسي بروستاجلاندين ديهيدروجينيز من خلال وجود تعديل ضخم أو هيكلي آخر بالقرب من بقايا 15-هيدروكسي. [5] على سبيل المثال، تعمل نظائر معينة ببساطة على تغيير بنية LX من خلال: استبدال ذرة الهيدروجين ببقايا ميثيل عند الكربون 15 على LXA 4 لتكوين 15-ميثيل-LXA 4 ؛ تغيير آخر 4 ذرات كربون من LXA 4 أو 15-epi-LXA 4 إلى بقايا 1-فينوكسي أو بقايا 1-فينوكسي-4-فلورو لتكوين 16-فينوكسي-LX 4 أو 15-epi-15-phenoxy-LXA 4 أو 16-(بارا-فلورو-فينوكسي-LXA 4 أو 15-epi-16-(بارا-فلورو-فينوكسي-LXA 4 ؛ وتكوين رابطة بين الكربون 9 والكربون 14 من LXA 4 لتكوين نظير حلقة فينيل داخلي يسمى LXA 4 العطري ؛ وتشمل النظائر البنيوية الأخرى الأكثر تعقيدًا في التطوير نظائر 15-epi-LXA 4 تسمى ZK-142 وZK994. [5]

النشاط البيولوجي

الدراسات الخلوية

في المراحل الأولية للعديد من الاستجابات الالتهابية الحادة، تتسبب الأنسجة التالفة ومسببات الأمراض الغازية والأحداث المحلية الأخرى في قيام الخلايا القريبة بتكوين وإطلاق مستقلبات التهابية مشتقة من حمض الأراكيدونيك مثل: الليكوترينات (LTs)، على سبيل المثال LTB 4 وLTB 4 و LTC 4 وLTD 4 وLTE 4 ؛ وأحماض هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (HETEs)، على سبيل المثال 5-HETE و12- HETE ؛ والأوكسو إيكوسانويدات (oxo-ETE)، على سبيل المثال حمض 5-أوكسو إيكوساتيتراينويك (5-oxo-ETE) و12-oxo-ETE. تستمر هذه المستقلبات في العمل بشكل مباشر أو غير مباشر لتجنيد كريات الدم البيضاء الدائرية والبلعميات النسيجية والخلايا الشجيرية النسيجية إلى موقع الأنسجة المضطرب. يعمل التجمع الناتج عن أنواع الخلايا المختلفة على تعزيز المسارات الخلوية في تكوين وسطاء متخصصين في الحل (SPMs)، بما في ذلك LXs، والتي تعمل بعد ذلك على تحفيز الاستجابات الخلوية والأنسجة التي تميل إلى عكس أفعال الوسطاء المؤيدين للالتهابات، وتخفيف وعكس الاستجابة الالتهابية، وبدء إصلاح الأنسجة. [13]

LXA 4 و15-epi-LXA 4 هما ربيطات مستقبلات عالية الألفة ومنشطات لمستقبل FPR2 . FPR2، والذي يُطلق عليه الآن اسم مستقبل ALX أو ALX/FPR أو ALX/FPR2، هو مستقبل مقترن بالبروتين ج تم تحديده في البداية كمستقبل لعامل كيميائي للكريات البيضاء ، N-formylmethionine-leucyl-phenylalanine (FMLP)، بناءً على تشابه تسلسل الأحماض الأمينية مع مستقبل FMLP المعروف، FPR1 . تم العثور على ستة متماثلات على الأقل لهذا المستقبل في الفئران. ALX/FPR هو مستقبل مختلط (أي يتفاعل مع ربيطات متنوعة) يرتبط ويتم تنشيطه بواسطة ربيطات أخرى بما في ذلك: أ) العديد من أوليجوبيبتيدات N-formyl التي، مثل FMLP، يتم إطلاقها إما بواسطة الميكروبات والميتوكوندريا أو هي نظائر لتلك التي تطلقها الميكروبات والميتوكوندريا؛ ب) أوليجوبيبتيدات غير فورميلية مشتقة من الميكروبات؛ ج) بعض البوليببتيدات المرتبطة بتطور داء النشواني المزمن و/أو الالتهاب بما في ذلك بروتينات أميلويد أ (SAA) في المصل، وببتيد مكون من 42 حمضًا أمينيًا من بيتا أميلويد يسمى Aβ42، وهومينين ، وشظية قابلة للذوبان (أحماض أمينية 274-388) من مستقبل اليوروكيناز ؛ و د) غيرها من المواد المذيبة للبروتينات بما في ذلك الريسولفينات RvD1 وRvD2 وRvD5 وAT-RvD1 وRvD3 (انظر الوسطاء المؤيدون للحل المتخصصون ). [5] [7] [14]

LXA 4 و 15-epi-LXA 4 يثبطان التاكسي الكيميائي ، والهجرة ، وتوليد الأكسيد الفائق، وتنشيط NF-κB ، و/أو توليد السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (على سبيل المثال IL8 و IL13 و IL12 و IL5 ) بواسطة الخلايا المتعادلة، والخلايا الحمضية، والوحيدات ، والخلايا الليمفاوية الفطرية ، و/أو الخلايا البلعمية ، بالإضافة إلى قمع تكاثر وإنتاج الأجسام المضادة IgM و IgG بواسطة الخلايا الليمفاوية البائية . يبدو أن هذه الإجراءات تنطوي على تحفيز مسارات الإشارات المضادة للالتهابات، ولكنها تشمل أيضًا منع إجراءات ربيطات ALX / FPR الأخرى التي تحاكي المسارات المؤيدة للالتهابات. [5] [6] [13] [15] تُظهر الفئران المعدلة وراثيًا المصممة للإفراط في التعبير عن ALX / FPR استجابات التهابية منخفضة بشكل ملحوظ لإهانات متنوعة. [4] LXA 4 و15-epi-LXA 4 ، عند إدخالهما عن طريق الحقن الشوكي في القوارض، يعملان على قمع إدراك الألم الالتهابي؛ وقد يتضمن هذا الإجراء مستقبل ALX/FPR الذي ثبت وجوده على الخلايا النجمية الشوكية للحيوانات التجريبية، واستنادًا إلى الدراسات التي تستخدم 15-epi-LXA، تثبيط مجمع إشارات الالتهاب NALP1 . [6] [16]

من خلال آليات لم يتم تحديدها بوضوح حتى الآن، فإن LXs أيضًا: أ) تحفز قدرة الكريات البيضاء وخلايا الظهارة الهوائية على قتل البكتيريا؛ ب) تمنع إنتاج السيتوكين المؤيد للالتهابات، TNFα ، مع زيادة إنتاج السيتوكين المضاد للالتهابات، CCR5 بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية ؛ ج) تعزز قدرة الخلايا الوحيدة والبلعميات على البلعمة (أي الابتلاع) وبالتالي إزالة العدلات والخلايا الحمضية المسببة للموت الخلوي المبرمج والتي قد تكون ضارة من المواقع الالتهابية (انظر Efferocytosis ) إما عن طريق التأثير المباشر على هذه الخلايا أو عن طريق تحفيز الخلايا القاتلة الطبيعية للقيام بذلك؛ د) تسبب أنواعًا مختلفة من الخلايا في تقليل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية المؤيدة للالتهابات والتعبير عن جزيئات التصاق الخلايا وزيادة إنتاج مثبط الصفائح الدموية، PGI2 وموسع الأوعية الدموية، أكسيد النيتريك ؛ هـ) تثبيط إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات بواسطة الخلايا المسانخية والأرومات الليفية وأنواع أخرى من الخلايا المؤيدة للالتهابات؛ و) تقليل الشعور بالألم بسبب الالتهاب. [5] [6] [13] [15]

يعمل LXA 4 و15-epi-LTA 4 أيضًا عن طريق حشد عوامل النسخ التي تنظم التعبير عن العديد من الجينات المنظمة للالتهابات. يحفز LXA 4 أنواعًا مختلفة من الخلايا لتعزيز دخول Nrf2 إلى النواة وبالتالي زيادة التعبير عن الجينات مثل هيم أوكسيجيناز-1 (HMOX1)، مما يزيد من إنتاج عامل الإشارة الغازي المضاد للالتهابات وأول أكسيد الكربون والجينات المشاركة في تخليق الجلوتاثيون ، وهو منتج يحيد الإجهاد التأكسدي وتلف الأنسجة الناجم عن المؤكسد. [17] [18] تمنع النظائر البنيوية المقاومة للتمثيل الغذائي لـ LXB 4 و15-epi-LXA 4 تكوين بيروكسينتريت (أي ONOO - ) للتخفيف من حشد عوامل النسخ NFκB و AP-1 عن طريق تقليل تراكمها في نواة العدلات والوحيدات واللمفاويات؛ تزيد NFκB وAP-1 من التعبير عن الجينات المؤيدة للالتهابات. كما تعمل البروتينات LXB أيضًا على تنشيط بروتينات الإشارة الكابتة للسيتوكين (انظر بروتينات SOCS ) والتي تعمل بدورها على تثبيط تنشيط عوامل نسخ بروتين STAT التي تعمل على تنظيم العديد من الجينات التي تنتج منتجات مؤيدة للالتهابات. [7]

كما أن LXA 4 و15-epi-LXA 4 من مضادات الألفة العالية لمستقبل سيستينيل ليوكوترين 1 والتي تعتبر الليكوترينات (LT) LTC4 و LTD4 و LTE4 منبهات لها، أي أن الليكوترينات الثلاثة ترتبط وبالتالي تحفز تقلص العضلات الملساء، وكيمياء التاكسس الحمضي، وإفراز الغدد المخاطية، والعديد من الاستجابات المؤيدة للحساسية الأخرى في خلايا الرئة والجلد والأنسجة الأخرى. [4] [19] (لدى CysLT1 وATX/FPR2 هوية تسلسل الأحماض الأمينية بنسبة 47%. [19] ) قد تساهم قدرة هذه LXs على منع تصرفات LTs الثلاثة في قدرتها على حل ردود الفعل التحسسية؛ على سبيل المثال، يعمل LXA4 على إرخاء تقلص العضلات الملساء الناتج عن الليكوترينات السيستينية في اختبار كيس خد الهامستر ، كما يعمل نظير 15-epi-LXAA 4 المقاوم للأيض على تثبيط فرط حساسية مجرى الهواء الناجم عن المواد المسببة للحساسية والالتهاب في نموذج الفأر. [4] [19] [20]

عند تركيزات أعلى (>30 نانومول/لتر)، يرتبط LXA 4 بمستقبل الهيدروكربون الأريل AHR ؛ وبعد هذا الارتباط، يدخل AHR إلى النواة، حيث ينضم إلى ناقل النواة AhR (ARNT). يرتبط مركب AHR/ARNT بعناصر الاستجابة الغريبة لتنشيط نسخ الجينات، والتي يشارك معظمها بشكل أساسي في عملية التمثيل الغذائي الغريبة . تتضمن هذه الجينات SOCS2 (أي مثبط إشارات السيتوكين 2)، وCYP1A1 ، وCYP1A2 ، وCYP1B1 ، ووحدة فرعية Ya من الجلوتاثيون S-ترانسفيراز ، وأوكسيدوريدوكتاز الكينون، و UDP-غلوكورونوزيل ترانسفيراز ، وعائلة ألدهيد ديهيدروجينيز 3، العضو A1 . وقد تم إثبات نشاط LXA 4 هذا في الخلايا الفأرية فقط. [21] [22]

يرتبط LXA 4 بمستقبلات هرمون الاستروجين ألفا وينشطها ، مع IC50 يبلغ 46nM. وقد ثبت أن LXA 4 وATLa يعملان على تنشيط الاستجابات النسخية والوظيفية (الفوسفاتيز القلوية والتكاثر) عبر ERa في الخلايا الظهارية لبطانة الرحم البشرية في المختبر وفي أنسجة الرحم لدى الفئران في الجسم الحي . ومن المثير للاهتمام أن LXA 4 أظهر أيضًا إمكانات مضادة للإستروجين، مما أدى إلى إضعاف النشاط الناجم عن E2 بشكل كبير. في نموذج فأر لبطانة الرحم، تسببت تركيزات ATLa ذات الصلة الفسيولوجية في تقليل حجم الآفة وأثرت على إنتاج الوسطاء الالتهابيين. كما تأثرت الجزيئات المنظمة عبر ERa، مما يعني أن Lipoxin A 4 ونظائره، التي تمنع كل من المسارات التكاثرية والالتهابية، يمكن اعتبارها علاجات محتملة. [23] [24]

كانت أفعال LXB 4 و15-epi-LXB 4 أقل تحديدًا بكثير من أفعال نظائرها LXA 4. آلية تحفيز الخلايا المستهدفة (مثل المستقبلات) غير معروفة. وقد ثبت أن أحد هذين النظائر أو كليهما يثبط تجنيد الخلايا المتعادلة إلى مواقع الالتهاب، ويمنع السمية الخلوية للخلايا القاتلة الطبيعية ، ويحفز تجنيد الخلايا الوحيدة إلى مواقع الالتهاب، ويعزز عملية البلعمة لدى الخلايا البلعمية، ويمنع إدراك الألم الالتهابي لدى القوارض. [5] [6] [25]

دراسات النماذج الحيوانية

التهاب غير معدي

لقد ثبت أن واحدًا أو أكثر من الليبوكسينات أو نظائرها المقاومة للتمثيل الغذائي تعمل على قمع وتقييد شدتها و/أو زيادة معدلات البقاء على قيد الحياة في مجموعة واسعة من الأمراض الالتهابية والحساسية كما تم تقييمها في دراسات نماذج الفئران والجرذان. تتضمن هذه الدراسات نماذج من الحالات التي تم استثارتها تجريبيًا: بطانة الرحم [26] ، والتهاب القولون ، والتهاب الصفاق ، والتهاب البنكرياس ، والتهاب الكلى والتهاب كبيبات الكلى ، وربو الرئة، وإصابة الرئة الناجمة عن الأحماض ، والتليف الكيسي ، والتهاب الجنبة ، والتهاب الدماغ والمكون الالتهابي لمرض الزهايمر ، وإصابات نقص التروية الوعائية وإعادة التروية في أعضاء مختلفة بما في ذلك القلب والأطراف الخلفية، ورفض زرع القلب والكلى ونخاع العظام ، والتهاب المفاصل ، والتهاب الجلد ، والتهاب اللثة ، والتهاب القرنية ، والألم الناجم عن الالتهاب وفرط الحساسية للألم . [5] [7] [4]

تمتلك الليبوكسينات تأثيرات وقائية في النماذج الحيوانية للالتهابات القائمة على العدوى: أ) يقلل LXA 4 ونظير LXA 4 من الالتهاب الجهازي ويحسن البقاء على قيد الحياة في نماذج الفئران المصابة بتسمم الدم البكتيري سلبي الجرام ؛ [13] [27] ب) قمع 15-epi-LXA 4 إصابة الرئة (أي صدمة الرئة أو متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ) الناجمة عن الحقن داخل الصفاق من الإشريكية القولونية في الفئران ؛ ج) كانت الفئران المعدلة وراثيًا التي تعاني من نقص في تخليق الليبوكسين عن طريق حذف جين Alox5 أكثر عرضة للتأثيرات الالتهابية والمميتة لـ Toxoplasma gondii وتم إنقاذها من هذه العيوب بواسطة LXA4 4 ؛ [28] د) استعاد LXA 4 وظيفة الخلايا البلعمية الناجمة عن الفيروس التنفسي المخلوي في الفئران المعدلة وراثيًا التي تعاني من نقص في تخليق الليبوكسين عن طريق حذف جين Alox5 ؛ [13] هـ) LXA 4 يحسن التهاب دواعم السن المعدي في نماذج الأرانب والخنازير؛ [13] و) 15-epi-LXA 4 يقلل مستويات الطفيليات في الدم، ويقلل الالتهاب القلبي، ويزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة في نموذج فأر لمرض شاغاس الناجم عن تريبانوزوما كروزي ؛ [28] و) 15-epi-LXA 4 يطيل معدلات البقاء على قيد الحياة في نموذج فأر لمرض الملاريا الدماغية الناجم عن بلازموديوم بيرغي ؛ [28] و ) LXA 4 يقصر مدة الاستجابة التحسسية للإصابة الطفيلية، أنجيوسترونجيلوس كوستاريسينسيس . [13]

ومع ذلك، فإن لليبوكسينات أيضًا تأثيرات ضارة في هذه النماذج: أظهرت عدوى الهباء الجوي ببكتيريا السل في الفئران المعدلة وراثيًا المعيبة في ALOX5، والتي تساهم في تخليق LX، التهابًا أقل حدة بكثير وبقاءً أفضل من الفئران الضابطة؛ [28] كما عكس علاج الفئران المعدلة وراثيًا باستخدام LXA 4 عن طريق الفم التأثير الوقائي لحذف ALOX5. [28]

الدراسات الإنسانية

الدراسات ما قبل السريرية

تم الكشف عن LXs و epi-LXs في أنسجة بشرية مختلفة تخضع لمجموعة واسعة من التفاعلات الالتهابية وردود الفعل التحسسية وغيرها من الحالات مثل دم المرضى الذين يخضعون لقسطرة الشرايين التاجية أو التمارين الشاقة. [5] [6] [25] يثبط LXA 4 عمل LTC4 الانقباضي القصبي ويرخي القصبات الهوائية المتقلصة مسبقًا لدى الأفراد المصابين بالربو. [4]

يسبب فيروس الهربس المرتبط بسرطان كابوزي (KSHV) التحول الخبيث للخلايا البشرية وهو المسؤول عن ساركوما كابوزي والورم اللمفاوي الانصبابي الأولي ، وهما نوعان من السرطان يصيبان البشر المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية على وجه الخصوص . وجدت الدراسات التي أجريت على خلايا ساركوما كابوزي البشرية والورم اللمفاوي الانصبابي الأولي أن: أ) يعزز فيروس الهربس المرتبط بسرطان كابوزي إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، والليبوكسيجيناز، والسيكلوأكسجيناز، ومستقلبات الفئتين الأخيرتين من الإنزيمات مع قمع إنتاج عوامل الإشارة المضادة للالتهابات مثل LXA 4 ، على ما يبدو كاستراتيجية لتعزيز قدرته الكامنة على التحول الخبيث؛ ب) تعبر خلايا ساركوما كابوزي والورم اللمفاوي الانصبابي الأولي عن مستقبل ALX/FPR؛ ج) إن علاج الخلايا الأخيرة باستخدام LXA 4 أو 15-epi-LXA 4 يعكس هذا النمط المؤيد للخباثة من الإشارات المؤيدة للالتهابات من خلال آلية تعتمد على ALX/FPR. تشير هذه الدراسات إلى أنه يجب اختبار LX أو نظائرهما في نماذج حيوانية لتحديد ما إذا كانا قد يكونان مفيدين لعلاج الأورام الخبيثة البشرية. [7] [29]

الدراسات السريرية

في تجربة عشوائية محكومة ، أدى التطبيق الموضعي لـ 15-epi-LXA4 أو نظير مستقر نسبيًا لـ LXB4، 15 R/S -methyl-LXB4، إلى تقليل شدة الإكزيما في دراسة أجريت على 60 رضيعًا. [30] [31]

حاليًا، يخضع BLXA4، وهو نظير لليبوكسين، للمرحلة الأولى من التجارب السريرية ويجري حاليًا تجنيد المتطوعين لعلاج التهاب اللثة الفموي (انظر: سلامة وفعالية غسول الفم BLXA4-ME النظير لليبوكسين لعلاج التهاب اللثة (BLXA4) على https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02342691?term=Lipoxin&rank=3). [7]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Serhan CN, Hamberg M, Samuelsson B (1984). "Trihydroxytetraenes: a novel series of vehicles formed from arachidonic acid in human leukocytes". Biochemical and Biophysical Research Communications . 118 (3): 943–9. doi :10.1016/0006-291x(84)91486-4. PMID  6422933.
  2. ^ Qu Q, Xuan W, Fan GH (2015). "أدوار الريزولفين في حل الالتهاب الحاد". Cell Biology International . 39 (1): 3–22. doi :10.1002/cbin.10345. PMID  25052386. S2CID  10160642.
  3. ^ Weylandt KH (2016). "مستقلبات ووسطاء مشتقة من حمض الدوكوسابنتاينويك - العالم الجديد لطب الوسيط الدهني باختصار". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 785 : 108-15. doi :10.1016/j.ejphar.2015.11.002. PMID  26546723.
  4. ^ abcdefg Levy BD (2005). "ليبوكسينات ونظائر ليبوكسين في الربو". البروستاجلاندينات واللوكوتريينات والأحماض الدهنية الأساسية . 73 (3-4): 231-7. doi :10.1016/j.plefa.2005.05.010. PMID  16046112.
  5. ^ abcdefghijklm Romano M, Cianci E, Simiele F, Recchiuti A (2015). "ليبوكسينات وليبوكسينات الأسبرين المحفزة في حل الالتهاب". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 760 : 49–63. doi :10.1016/j.ejphar.2015.03.083. PMID  25895638.
  6. ^ abcdefg Markworth JF, Maddipati KR, Cameron-Smith D (2016). "الأدوار الناشئة للوسطاء الدهنيين المؤيدين للحل في الاستجابات المناعية والتكيفية لإصابة العضلات الناجمة عن التمرين". مراجعة مناعة التمرين . 22 : 110–34. PMID  26853678.
  7. ^ abcdefgh Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N (2015). "ليبوكسين: طريقة الطبيعة لحل الالتهاب". مجلة أبحاث الالتهاب . 8 : 181-92. doi : 10.2147/JIR.S90380 . PMC 4598198. PMID  26457057 . 
  8. ^ McMahon, Blaithin & Godson, Catherine (2004). "Lipoxins: endogenous organizers of infections". American Journal of Physiology. Renal Physiology . 286 (2): F189-201. doi :10.1152/ajprenal.00224.2003. PMID  14707005. مؤرشف من الأصل في 2010-01-25 . تم الاسترجاع في 2006-02-07 .مقالة مراجعة مدعوة.
  9. ^ Powell WS, Chung D, Gravel S (1995). "حمض 5-Oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoic هو محفز قوي لهجرة الخلايا الحمضية البشرية". J. Immunol . 154 (8): 4123–32. doi : 10.4049/jimmunol.154.8.4123 . PMID  7706749. S2CID  35712418.
  10. ^ بامبلونا ، فابريسيو أ. فيريرا، جوليانو. مينيزيس دي ليما، أوكتافيو؛ دوارتي، فيليبي سيلفيرا؛ بينتو، أليسون فريري؛ فورنر، ستيفانيا؛ فيلارينيو، جارديل جي؛ بيلوتشيو، لويجي؛ ووتجاك، كارستن ت. (2012/12/18). "الليبوكسين المضاد للالتهابات A4 هو مُحسِّن داخلي المنشأ لمستقبلات القنب CB1". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (51): 21134-21139. بيب كود :2012PNAS..10921134P. دوى : 10.1073/pnas.1202906109 . ISSN  0027-8424. بمك 3529012 . PMID  23150578. 
  11. ^ McMahon B, Mitchell S, Brady HR (2001). "ليبوكسينات: اكتشافات حول الحل". Trends Pharmacol. Sci . 22 (8): 391–5. doi :10.1016/S0165-6147(00)01771-5. PMID  11478982.
  12. ^ شفط الدهون في تامبا
  13. ^ abcdefg Basil MC, Levy BD (2016). "الوسطاء المتخصصون المؤيدين للحل: المنظمون الداخليون للعدوى والالتهاب". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 16 (1): 51-67. doi :10.1038/nri.2015.4. PMC 5242505. PMID  26688348 . 
  14. ^ Ye RD, Boulay F, Wang JM, Dahlgren C, Gerard C, Parmentier M, Serhan CN, Murphy PM (2009). "الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري. LXXIII. تسمية عائلة مستقبلات ببتيد الفورميل (FPR)". المراجعات الدوائية . 61 (2): 119–61. doi :10.1124/pr.109.001578. PMC 2745437. PMID 19498085  . 
  15. ^ ab Chiang N.; Arita M. & Serhan CN. (2005). "الدوائر المضادة للالتهابات: ليبوكسين، ليبوكسينات الأسبرين المحفزة ومستقبلاتها ALX". البروستاجلاندينات واللوكوترينات والأحماض الدهنية الأساسية . 73 (3-4): 163-177. doi :10.1016/j.plefa.2005.05.003. PMID  16125378.
  16. ^ Li Q, Tian Y, Wang ZF, Liu SB, Mi WL, Ma HJ, Wu GC, Wang J, Yu J, Wang YQ (2013). "مشاركة إنفلماسوم NALP1 الشوكي في الألم العصبي وتسكين الآلام الناتج عن الأسبرين-15-epi-lipoxin A4". Neuroscience . 254 : 230–40. doi :10.1016/j.neuroscience.2013.09.028. PMID  24076348. S2CID  207253564.
  17. ^ Chen XQ, Wu SH, Zhou Y, Tang YR (2013). "إنزيم الأكسجيناز الهيمي-1 المحفز بواسطة Lipoxin A4 يحمي الخلايا العضلية القلبية من الإصابة بنقص الأكسجين/إعادة الأكسجين عبر تنشيط p38 MAPK ومجمع Nrf2/ARE". PLOS ONE . 8 (6): e67120. Bibcode :2013PLoSO...867120C. doi : 10.1371/journal.pone.0067120 . PMC 3691153. PMID  23826208 . 
  18. ^ وو إل، لي إتش إتش، وو كيو، مياو إس، ليو زد جيه، وو بي، يي دي واي (2015). "ليبوكسين إيه 4 ينشط مسار إن آر إف 2 ويخفف من تلف الخلايا في الخلايا النجمية القشرية المزروعة المعرضة لنقص الأكسجين والجلوكوز/إهانات إعادة التروية". مجلة علوم الأعصاب الجزيئية . 56 (4): 848-57. doi :10.1007/s12031-015-0525-6. PMID  25702137. S2CID  14077073.
  19. ^ abc Gronert K, Martinsson-Niskanen T, Ravasi S, Chiang N, Serhan CN (2001). "انتقائية مستقبلات الليكوترين D(4) البشرية المعاد تركيبها، والليكوترين B(4)، والليبوكسين A(4) مع الأسبرين المحفز بـ 15-epi-LXA(4) وتنظيم الاستجابات الوعائية والالتهابية". المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 158 (1): 3-9. doi :10.1016/S0002-9440(10)63937-5. PMC 1850279. PMID  11141472 . 
  20. ^ وان كانساس، وو WF (2007). “الإيكوسانويدات في الربو”. Acta Paediatrica تايوانيكا = تايوان Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi . 48 (6): 299-304. بميد  18437962.
  21. ^ Schaldach CM, Riby J, Bjeldanes LF (يونيو 1999). "ليبوكسين A4: فئة جديدة من الربيطة لمستقبل الآحاد الهيدروجيني". الكيمياء الحيوية . 38 (23): 7594–600. doi :10.1021/bi982861e. PMID  10360957.
  22. ^ Bennett M, Gilroy DW (2016). "Lipid Mediators in Inflammation" (PDF) . Microbiology Spectrum . 4 (6): 343–366. doi :10.1128/microbiolspec.MCHD-0035-2016. ISBN 9781555819187. PMID  27837747.
  23. ^ Russell R, Gori I, Pellegrini C, Kumar R, Achtari C, Canny GO (Dec 2011). "ليبوكسين أ4 هو منظم جديد لمستقبلات الإستروجين". FASEB J. 25 ( 12): 4326–37. doi : 10.1096/fj.11-187658 . PMID  21885654. S2CID  2715055.
  24. ^ Schaldach CM, Riby J, Bjeldanes LF (1999). "ليبوكسين A4: فئة جديدة من الربيطة لمستقبل الآحاد". الكيمياء الحيوية . 38 (23): 7594–600. doi :10.1021/bi982861e. PMID  10360957.
  25. ^ ab Elajami TK, Colas RA, Dalli J, Chiang N, Serhan CN, Welty FK (2016). "وسطاء الدهون المتخصصين في حل الجلطات الدموية لدى مرضى الشريان التاجي وإمكاناتهم في إعادة تشكيل الجلطات". مجلة FASEB . 30 (8): 2792–801. doi : 10.1096/fj.201500155R . PMC 4970606. PMID  27121596 . 
  26. ^ كومار ر، كليرك ايه سي، جوري اي، راسل ر، بيليجريني سي، جوفندر ال، وايس جيه سي، جولشايان دي، كاني جو (فبراير 2014). "ليبوكسين ايه 4 يمنع تطور بطانة الرحم الجديدة والمستقرة في نموذج الفأر عن طريق تخفيف إنتاج البروستاجلاندين اي 2 وإشارات الاستروجين". بلوس وان . 9 (2): e89742، 1-14. رمز Bibcode : 2014PLoSO...989742K. doi : 10.1371/journal.pone.0089742 . PMC 3933674. PMID  24587003. 
  27. ^ وو ب، ووكر ج، سبور ب، رودريجيز أ، ين ك (2015). "تأثيرات ليبوكسين أ4 على التأثيرات المضادة للميكروبات للعدلات في الإنتان". البروستاجلاندينات واللوكوترينات والأحماض الدهنية الأساسية . 94 : 55-64. doi :10.1016/j.plefa.2014.11.005. PMID  25476955.
  28. ^ abcde Russell CD, Schwarze J (2014). "دور الوسطاء الدهنيين المؤيدين للحل في الأمراض المعدية". علم المناعة . 141 (2): 166–73. doi :10.1111/imm.12206. PMC 3904237. PMID  24400794 . 
  29. ^ Chandrasekharan JA، Huang XM، Hwang A، Sharma-Walia N (2016). "تغيير بيئة الليبوكسين المضادة للالتهابات: نظرة ثاقبة جديدة في مسببات الأمراض لفيروس الهربس البسيط KSHV". مجلة علم الفيروسات . 90 (24): 11020-11031. doi :10.1128/JVI.01491-16. PMC 5126361. PMID  27681120 . 
  30. ^ وو إس إتش، تشين إكس كيو، ليو بي، وو إتش جيه، دونج إل (2013). "فعالية وأمان 15(R/S)-ميثيل-ليبوكسين أ(4) في العلاج الموضعي للإكزيما عند الأطفال". المجلة البريطانية للأمراض الجلدية . 168 (1): 172–8. doi :10.1111/j.1365-2133.2012.11177.x. PMID  22834636. S2CID  31721094.
  31. ^ أسلم آي، ساندوفال إل إف، فيلدمان إس آر (2014). "ما الجديد في العلاج الموضعي لأمراض الجلد التحسسية". الرأي الحالي في الحساسية والمناعة السريرية . 14 (5): 436-50. doi :10.1097/ACI.0000000000000093. PMID  25061854. S2CID  20136504.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ليبوكسين&oldid=1215441091"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate