أنظمة كهروميكانيكية حيوية

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 17 صور
الموسوعة الحرة
ومن الأمثلة على أجهزة الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (bio-MEMS) هذه الشريحة الدقيقة الآلية لتقنية التهجين الفلوري في الموقع (FISH) ، والتي تدمج مُضاعِف الكواشف، وحجرة الخلايا المزودة بطبقة تسخين رقيقة، ومضخة تمعجية. [ 1 ]

Bio-MEMS هو اختصار لأنظمة الميكروإلكتروميكانيكية الطبية الحيوية (أو البيولوجية ) . تتداخل أنظمة Bio-MEMS بشكل كبير، وتُعتبر أحيانًا مرادفة لها، مع أنظمة المختبر على رقاقة (LOC) وأنظمة التحليل الكلي الدقيق ( μTAS ) . تركز أنظمة Bio-MEMS عادةً على الأجزاء الميكانيكية وتقنيات التصنيع الدقيق المُصممة خصيصًا للتطبيقات البيولوجية. من ناحية أخرى، يهتم المختبر على رقاقة بتصغير ودمج العمليات والتجارب المختبرية في رقائق منفردة (غالبًا ما تكون ميكروفلويدية ). وفقًا لهذا التعريف، لا تُستخدم أجهزة المختبر على رقاقة بشكل مباشر في التطبيقات البيولوجية، على الرغم من أن معظمها يُستخدم أو يُمكن تكييفه لأغراض بيولوجية. وبالمثل، قد لا تُصمم أنظمة التحليل الكلي الدقيق لتطبيقات بيولوجية، وعادةً ما تُستخدم في التحليل الكيميائي . يُمكن استخدام تعريف واسع لأنظمة Bio-MEMS للإشارة إلى علم وتكنولوجيا التشغيل على المستوى الميكروي للتطبيقات البيولوجية والطبية الحيوية، والتي قد تشمل أو لا تشمل أي وظائف إلكترونية أو ميكانيكية. [ ٢ ] يجمع الطابع متعدد التخصصات لأنظمة MEMS الحيوية بين علوم المواد ، والعلوم السريرية ، والطب ، والجراحة ، والهندسة الكهربائية ، والهندسة الميكانيكية ، والهندسة البصرية ، والهندسة الكيميائية ، والهندسة الطبية الحيوية . [ ٢ ] تشمل بعض تطبيقاتها الرئيسية علم الجينوم ، وعلم البروتينات ، والتشخيص الجزيئي ، والتشخيص عند نقطة الرعاية ، وهندسة الأنسجة ، وتحليل الخلايا المفردة ، والأجهزة الدقيقة القابلة للزرع. [ ٢ ]

مخطط فين يوضح ويقارن بعض جوانب مجالات الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة، والمختبر على رقاقة، والأنظمة التحليلية الدقيقة .

تاريخ

أندرياس مانز، أحد رواد μTAS في مؤتمر MicroTAS 2007.

في عام 1967، أبلغ إس بي كارتر عن استخدام جزر البلاديوم المتبخرة بالظل لالتصاق الخلايا . [ 3 ] بعد هذه الدراسة الأولى في مجال الأنظمة الكهروميكانيكية الدقيقة الحيوية (Bio-MEMS)، كان التطور اللاحق في هذا المجال بطيئًا لحوالي 20 عامًا. [ 3 ] في عام 1985، طرحت شركة Unipath Inc. جهاز ClearBlue ، وهو اختبار حمل لا يزال يُستخدم حتى اليوم، ويمكن اعتباره أول جهاز ميكروفلويدي يحتوي على ورق، وأول منتج ميكروفلويدي يُطرح في السوق. [ 3 ] في عام 1990، صاغ أندرياس مانز وإتش مايكل ويدمر من شركة Ciba-Geigy (الآن Novartis )، سويسرا، مصطلح نظام التحليل الكلي المصغر ( μTAS ) لأول مرة في ورقتهم البحثية الرائدة التي اقترحت استخدام أنظمة التحليل الكيميائي الكلي المصغرة للاستشعار الكيميائي. [ 4 ] كانت هناك ثلاثة عوامل محفزة رئيسية وراء مفهوم μTAS . [ 3 ] أولًا، كان اكتشاف الأدوية في العقود الأخيرة التي سبقت التسعينيات محدودًا بسبب الوقت والتكلفة اللازمين لإجراء العديد من التحليلات الكروماتوغرافية بالتوازي على أجهزة كبيرة الحجم . [ 3 ] ثانيًا، أدى مشروع الجينوم البشري ، الذي بدأ في أكتوبر 1990، إلى زيادة الطلب على تحسين قدرات تسلسل الحمض النووي . [ 3 ] وهكذا أصبح الفصل الكهربائي الشعيري محورًا رئيسيًا لفصل المواد الكيميائية والحمض النووي. [ 3 ] ثالثًا، دعمت وكالة مشاريع البحوث الدفاعية المتقدمة (DARPA) التابعة لوزارة الدفاع الأمريكية سلسلة من برامج أبحاث الموائع الدقيقة في التسعينيات بعد إدراك الحاجة إلى تطوير أنظمة دقيقة قابلة للنشر ميدانيًا للكشف عن العوامل الكيميائية والبيولوجية التي تُشكل تهديدات عسكرية وإرهابية محتملة . [ 5 ] بدأ الباحثون باستخدام معدات الطباعة الضوئية لتصنيع الأنظمة الكهروميكانيكية الدقيقة (MEMS) على نطاق صغير، وهي تقنية موروثة من صناعة الإلكترونيات الدقيقة . [ 3 ] في ذلك الوقت، كان تطبيق تقنية الأنظمة الكهروميكانيكية الدقيقة (MEMS) في علم الأحياء محدودًا لأن هذه التقنية كانت مُحسَّنة للسيليكون أو الزجاج.استُخدمت رقائق السيليكون ومواد مقاومة ضوئية مذيبة غير متوافقة مع المواد البيولوجية. [ 3 ] في عام 1993، قدّم جورج إم. وايتسايدز ، الكيميائي بجامعة هارفارد ، تقنية تصنيع دقيقة غير مكلفة تعتمد على مادة PDMS ، مما أحدث ثورة في مجال الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS). [ 3 ] ومنذ ذلك الحين، شهد مجال الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) نموًا هائلًا. ومن أبرز الإنجازات التقنية التي تحققت خلال تطوير هذه الأنظمة في تسعينيات القرن الماضي:

اليوم، تعتبر المواد الهلامية المائية مثل الأغاروز ، والمواد المقاومة للضوء المتوافقة حيوياً ، والتجميع الذاتي من المجالات البحثية الرئيسية في تحسين الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية كبدائل أو مكملات لـ PDMS . [ 3 ]

الأساليب

مواد

السيليكون والزجاج

استُخدمت تقنيات التصنيع الدقيق التقليدية، مثل الحفر الرطب والجاف والحفر الأيوني التفاعلي العميق والترسيب بالرش والربط الأنودي والربط بالانصهار ، في الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) لتصنيع قنوات التدفق ، ومستشعرات التدفق ، وأجهزة الكشف الكيميائي، والأنابيب الشعرية للفصل، والخلاطات، والمرشحات ، والمضخات الدقيقة ، والصمامات. [ 12 ] ومع ذلك، توجد بعض العيوب لاستخدام الأجهزة المصنوعة من السيليكون في التطبيقات الطبية الحيوية، مثل تكلفتها العالية وعدم توافقها الحيوي . [ 12 ] ونظرًا لكونها للاستخدام لمرة واحدة فقط، وأكبر حجمًا من نظيراتها من الأنظمة الكهروميكانيكية الدقيقة ، واحتياجها إلى مرافق غرف نظيفة ، فإن ارتفاع تكاليف المواد والتصنيع يجعل الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة المصنوعة من السيليكون أقل جاذبية من الناحية الاقتصادية. [ 12 ] في الجسم الحي ، يمكن بسهولة تعديل الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة المصنوعة من السيليكون وظيفيًا لتقليل امتصاص البروتين ، لكن هشاشة السيليكون لا تزال مشكلة رئيسية. [ 12 ]

البلاستيك والبوليمرات

يُعدّ استخدام البلاستيك والبوليمرات في الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) جذابًا نظرًا لسهولة تصنيعها، وتوافقها مع تقنيات التصنيع الدقيق والنماذج الأولية السريعة ، فضلًا عن انخفاض تكلفتها. [ 12 ] [ 13 ] كما تتميز العديد من البوليمرات بشفافيتها البصرية ، ما يسمح بدمجها في أنظمة تستخدم تقنيات الكشف البصري، مثل التألق ، وامتصاص الأشعة فوق البنفسجية/المرئية ، أو طريقة رامان . [ 13 ] علاوة على ذلك، تتميز العديد من البوليمرات بتوافقها الحيوي ، وخمولها الكيميائي تجاه المذيبات ، وعزلها الكهربائي ، ما يجعلها مناسبة للتطبيقات التي تتطلب مجالات كهربائية قوية ، مثل الفصل الكهربائي . [ 12 ] ويمكن أيضًا تعديل التركيب الكيميائي لسطح البوليمرات لتطبيقات محددة. [ 12 ] فعلى سبيل المثال، يمكن تشعيع سطح البوليمرات متعددة الميثيل سيلوكسان (PDMS) بأيونات عناصر مثل المغنيسيوم والتنتالوم والحديد لتقليل كراهية الماء السطحية ، ما يُحسّن التصاق الخلايا في التطبيقات الحيوية . [ 14 ] تشمل البوليمرات الأكثر شيوعًا المستخدمة في الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية PMMA و PDMS و OSTEMer و SU-8 . [ 12 ]

المواد البيولوجية

أ) تشكيل نمط دقيق من الفيبرونيكتين على سطح زجاج PNIPAM . [ 15 ] ب) و ج) يتم تقييد الخلايا الليفية المفردة مكانيًا وفقًا لهندسة النمط الدقيق للفيبرونيكتين. [ 15 ]

استُخدمت تقنيات التلاعب والتشكيل على المستوى الميكروي للمواد البيولوجية ، مثل البروتينات والخلايا والأنسجة ، في تطوير المصفوفات الخلوية ، والمصفوفات الدقيقة ، وهندسة الأنسجة القائمة على التصنيع الميكروي ، والأعضاء الاصطناعية . [ 13 ] يُمكن استخدام التشكيل الميكروي البيولوجي لتحليل الخلايا المفردة عالي الإنتاجية ، [ 16 ] والتحكم الدقيق في البيئة الخلوية الدقيقة، بالإضافة إلى دمج الخلايا بشكل مُتحكم فيه ضمن هياكل متعددة الخلايا مناسبة لمحاكاة الظروف الحيوية . [ 17 ] تُعد الطباعة الضوئية ، والطباعة الميكروية بالتماس ، والتوصيل الميكروفلويدي الانتقائي، والطبقات الأحادية ذاتية التجميع ، من بين الطرق المُستخدمة لتشكيل الجزيئات البيولوجية على الأسطح. [ 3 ] [ 17 ] يُمكن إجراء التشكيل الميكروي للخلايا باستخدام التشكيل الميكروي بالتماس لبروتينات المصفوفة خارج الخلوية ، والرحلان الكهربائي الخلوي ، ومصفوفات الملاقط الضوئية ، والرحلان الكهربائي العازل ، والأسطح النشطة كهروكيميائيًا. [ 18 ]

ورق

تُعرف تقنية الموائع الدقيقة الورقية (أو المختبر الورقي) باستخدام ركائز ورقية في التصنيع الدقيق للتحكم في تدفق السوائل لتطبيقات متنوعة. [ 3 ] [ 19 ] وقد طُبقت هذه التقنية في الرحلان الكهربائي الورقي والفحوصات المناعية ، وأبرزها اختبار الحمل التجاري ClearBlue. [ 3 ] تشمل مزايا استخدام الورق في الموائع الدقيقة والرحلان الكهربائي في الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) انخفاض تكلفته، وقابليته للتحلل الحيوي ، وخاصية الامتصاص الشعري الطبيعية . [ 3 ] أما عيبها الرئيسي فهو اعتماد معدل الامتصاص الشعري على الظروف البيئية كدرجة الحرارة والرطوبة النسبية. [ 20 ] وتُعد الأجهزة التحليلية الورقية جذابة بشكل خاص للتشخيص السريع في الدول النامية، وذلك لانخفاض تكلفة المواد المستخدمة فيها، بالإضافة إلى اعتمادها على الفحوصات اللونية التي تُمكّن الأطباء من تفسير النتائج بسهولة بالعين المجردة. [ 20 ] بالمقارنة مع قنوات الموائع الدقيقة التقليدية، تتميز قنوات الورق الدقيقة بسهولة إدخال العينات (خاصةً عينات الطب الشرعي مثل سوائل الجسم والتربة)، بالإضافة إلى خصائصها الطبيعية في الترشيح التي تستبعد بقايا الخلايا والأوساخ والشوائب الأخرى من العينات. [ 3 ] وقد أثبتت النسخ الورقية فعاليتها نفسها في أداء عمليات الموائع الدقيقة الشائعة، مثل التركيز الهيدروديناميكي ، والاستخلاص الجزيئي القائم على الحجم، والخلط الدقيق ، والتخفيف؛ كما تم إعادة إنتاج الصفائح الدقيقة الشائعة ذات 96 و384 بئرًا، والمستخدمة في المعالجة والتحليل الآلي للسوائل، من خلال الطباعة الضوئية على الورق لتحقيق تصميم أنحف وتكلفة مواد أقل مع الحفاظ على التوافق مع قارئات الصفائح الدقيقة التقليدية. [ 21 ] [ 22 ] تشمل تقنيات النقش الدقيق على الورق الطباعة الضوئية ، والقطع بالليزر ، والطباعة النفاثة للحبر، ومعالجة البلازما ، والنقش بالشمع. [ 3 ] [ 19 ]

الحركية الكهربائية

مثال على تجربة الفصل الكهربائي : يتم وضع قطبين مخروطيين عند مدخل ومخرج قناة دقيقة ، ويتم تحريك الخلايا على طول القناة الدقيقة بواسطة مجال كهربائي مستمر مطبق . [ 23 ]

استُخدمت الحركية الكهربائية في الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) لفصل مخاليط الجزيئات والخلايا باستخدام المجالات الكهربائية. في الرحلان الكهربائي ، تتحرك الجسيمات المشحونة في سائل تحت تأثير مجال كهربائي مُطبق . [ 3 ] وقد استُخدم الرحلان الكهربائي لفصل الأيونات الصغيرة ، والجزيئات العضوية المشحونة، والبروتينات ، والحمض النووي (DNA) . [ 3 ] يتكامل الرحلان الكهربائي مع الموائع الدقيقة بشكل كبير، إذ يُمكن استخدام فولتيات أعلى في القنوات الدقيقة بفضل سرعة تبديد الحرارة . [ 3 ] التركيز متساوي الكهربائية هو فصل البروتينات والعضيات والخلايا ذات النقاط متساوية الكهربائية المختلفة . [ 3 ] يتطلب التركيز متساوي الكهربائية تدرجًا في الرقم الهيدروجيني (يُولد عادةً باستخدام أقطاب كهربائية ) عموديًا على اتجاه التدفق. [ 3 ] يتم فرز وتركيز الجسيمات المطلوبة لأن قوة الرحلان الكهربائي تُسبب هجرة عمودية حتى تتدفق على طول نقاطها متساوية الكهربائية. [ 3 ] الترحيل الكهربائي هو حركة الجسيمات غير المشحونة نتيجة الاستقطاب المستحث من المجالات الكهربائية غير المنتظمة. يمكن استخدام الترحيل الكهربائي في الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) لإنشاء مصائد الترحيل الكهربائي، وتركيز جسيمات محددة في نقاط معينة على الأسطح، وتحويل الجسيمات من تيار تدفق إلى آخر لتحقيق تركيز ديناميكي. [ 3 ]

الموائع الدقيقة

يشير مصطلح الموائع الدقيقة إلى الأنظمة التي تتحكم بكميات صغيرة (ميكرولتر، نانولتر، بيكولتر، فيمتولتر) من السوائل على ركائز مصنعة بتقنية النانو. وتوفر تطبيقات الموائع الدقيقة في الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) العديد من المزايا:

عند إضافة محاليل متعددة إلى نفس القناة الدقيقة ، فإنها تتدفق في مسارات تدفق منفصلة (بدون اختلاط) بسبب خصائص التدفق الصفائحي . [ 24 ]
  • يكون التدفق في القنوات الدقيقة انسيابيًا، مما يسمح بالمعالجة الانتقائية للخلايا في القنوات الدقيقة، [ 11 ] والنمذجة الرياضية لأنماط التدفق والتركيزات ، بالإضافة إلى التنبؤات الكمية للبيئة البيولوجية للخلايا والتفاعلات الكيميائية الحيوية [ 3 ].
  • يمكن تصنيع الميزات الميكروفلويدية على نطاق الخلية أو أصغر، مما يتيح دراسة الظواهر (دون الخلوية)، وزرع وفرز الخلايا المفردة، وإعادة إنتاج المعايير الفسيولوجية [ 3 ].
  • إن دمج الإلكترونيات الدقيقة والميكانيكا الدقيقة والبصريات الدقيقة على نفس المنصة يسمح بالتحكم الآلي في الجهاز ، مما يقلل من الخطأ البشري وتكاليف التشغيل [ 3 ].
  • تُعدّ تقنية الموائع الدقيقة اقتصادية نسبيًا نظرًا لإمكانية تصنيعها على دفعات وبمعدل إنتاجية عالٍ (التوازي والتكرار). وهذا يسمح بإنتاج رقائق قابلة للاستخدام لمرة واحدة أو للاستخدام لمرة واحدة، مما يُحسّن سهولة الاستخدام ويقلل من احتمالية التلوث البيولوجي المتبادل ، بالإضافة إلى سرعة إنتاج النماذج الأولية [ 3 ] [ 13 ].
  • تستهلك الأجهزة الميكروفلويدية كميات أقل بكثير من الكواشف ، ويمكن تصميمها بحيث لا تتطلب سوى كمية صغيرة من المواد التحليلية للكشف الكيميائي، وتتطلب وقتًا أقل لإكمال العمليات والتفاعلات، وتنتج نفايات أقل من الأجهزة والتجارب الماكروفلويدية التقليدية [ 3 ].
  • يمكن أن يجعل التغليف المناسب للأجهزة الميكروفلويدية منها مناسبة للتطبيقات القابلة للارتداء، والزرعات ، والتطبيقات المحمولة في البلدان النامية [ 3 ].

يُعدّ علم الموائع الدقيقة الرقمي نهجًا مثيرًا للاهتمام يجمع بين الظواهر الكهروكينيتيكية وتقنية الموائع الدقيقة . في هذا العلم، تُنقش أقطاب كهربائية على سطح الركيزة بنمط دقيق ، ثم تُفعّل بشكل انتقائي. [ 3 ] ويتم التحكم في قطرات السوائل الصغيرة عبر التبلل الكهربائي ، وهي ظاهرة يتغير فيها قابلية تبلل قطرة من المحلول الإلكتروليتي على سطح ما بفعل المجال الكهربائي. [ 3 ]

التحكم في التدفق

تُعدّ طرق الطباعة الحجرية لتصنيع الأجهزة الميكروفلويدية غير فعّالة في تشكيل الآليات اللولبية المستخدمة في الصمامات الكبيرة. [ 25 ] لذلك، تتطلب الأجهزة الميكروفلويدية تقنيات بديلة للتحكم في التدفق، ويحظى عدد منها بشعبية حاليًا:

صمامات الزلازل
رسم تخطيطي لصمام الزلازل، مع قناة سائل المعالجة عمودية وخارج المستوى مع قناة سائل التحكم.

إحدى الطرق غير المكلفة لإنتاج صمامات ذات أوقات تشغيل سريعة وتقييد تدفق متغير هي الطباعة الحجرية اللينة متعددة الطبقات (MSL). [ 26 ] تُسمى الصمامات المنتجة بهذه التقنية صمامات كويك، نسبةً إلى مختبر ستيفن كويك في جامعة ستانفورد . تعتمد الفكرة الأساسية على قناتين متعامدتين للتدفق، يفصل بينهما غشاء مطاطي غير منفذ عند نقطة التقاءهما. يمر تدفق هواء مُتحكم به عبر إحدى القناتين، بينما يمر سائل العملية عبر الأخرى. يؤدي تدرج الضغط بين القناتين، والذي يُضبط بتغيير معدل تدفق هواء التحكم، إلى تشوه الغشاء وإعاقة التدفق في قناة العملية. [ 26 ] في تقنية الطباعة الحجرية اللينة متعددة الطبقات، تُصنع قنوات كل من سائل العملية وسائل التحكم من قالب مطاطي ، مما يجعلها عملية تصنيع إضافية بالكامل.

صمامات الثلج
رسم تخطيطي لصمام ثلج مزود بعنصر تبريد بلتييه.

تعمل صمامات الجليد عن طريق نقل الحرارة بعيدًا عن جزء محدد من قناة التدفق، مما يؤدي إلى تجمد السائل وتوقف التدفق عبر تلك المنطقة. تُستخدم وحدات كهروحرارية لنقل الحرارة بعيدًا عن السدادة. [ 25 ] نظرًا لمحدودية فرق درجة الحرارة الذي يمكن أن توفره هذه الوحدات، غالبًا ما يتم توصيل عدة وحدات على التوالي لإنتاج درجات حرارة تحت الصفر عند سطح التماس بين الركيزة والسائل، مما يسمح بتبريد أسرع. تتميز أحدث تقنيات صمامات الجليد بأوقات إغلاق قصيرة (0.37 ثانية عند 10 ميكرولتر/دقيقة) وتعمل أيضًا بمعدلات تدفق عالية (1150 ميكرولتر/دقيقة). [ 25 ] طُرحت صمامات الجليد لأول مرة في عام 1995 حيث استُخدم ثاني أكسيد الكربون السائل المضغوط كعامل تبريد.

صمامات مسبقة الصنع

لا تتطلب الصمامات اللولبية الميكانيكية الجاهزة والصمامات الكهرومغناطيسية عمليات تصنيع دقيقة متقدمة، ويسهل تطبيقها في مواد ركائز لينة مثل PDMS . [ 27 ] تحافظ الصمامات اللولبية، على عكس صمامات Quake وصمامات الجليد، على مستوى تقييد التدفق دون الحاجة إلى طاقة، مما يجعلها مثالية للحالات التي قد يظل فيها موضع الصمام ثابتًا في الغالب، ويكون تشغيله بواسطة مشغل بشري مقبولًا. [ 27 ] تتميز الصمامات الكهرومغناطيسية الكهرومغناطيسية بأوقات تشغيل مماثلة لصمامات Quake، ولكنها تشغل مساحة أكبر ولا تُدمج في ركيزة الجهاز. [ 27 ] يمثل هذا مشكلة عندما تكون أبعاد الجهاز عاملًا مهمًا، كما هو الحال في الأجهزة القابلة للزرع.

الخلط على نطاق صغير

على الرغم من أن أوقات الانتشار أقصر بكثير في الأنظمة الميكروفلويدية نظرًا لصغر حجمها، إلا أنه لا تزال هناك تحديات في إزالة تدرجات التركيز على النطاقات الزمنية المطلوبة لتقنيات الميكروفلويد. [ 28 ]

عناصر الخلط بالموجات فوق الصوتية
عنصر خلط التدفق السلبي. يتدفق التدفق الصفائحي مع تدرجات التركيز المحورية إلى الداخل، ويتدفق التدفق الصفائحي مع تدرجات التركيز المتناقصة إلى الخارج.

تُستخدم المعالجة بالموجات فوق الصوتية غالبًا لتوفير خلط موضعي للتيارات من خلال توليد موجات صوتية فائقة الطاقة. [ 28 ] يمكن أن تحتوي رقائق الموائع الدقيقة التي تستخدم الخلط بالموجات فوق الصوتية على محولات طاقة فوق صوتية مدمجة وأخرى خارجية. [ 29 ] كما تُستخدم المعالجة بالموجات فوق الصوتية على نطاق واسع لتحليل الخلايا وتجانسها في كل من أنظمة الموائع الكبيرة والصغيرة. وتتمثل الآلية الأساسية لتحليل الخلايا بواسطة الموجات فوق الصوتية في التسخين الموضعي المكثف وقوى القص . [ 29 ]

عناصر الخلط السلبية

في عنصر الخلط السلبي، يتحقق الخلط من خلال إعادة توزيع التدفق الصفائحي الوارد زمانيًا ومكانيًا باستخدام قنوات متوازية ذات أطوال و/أو أقطار متغيرة. [ 28 ] والنتيجة النهائية لوجود قنوات تدفق متوازية متنوعة بأطوال مختلفة هي إمكانية إعادة توزيع المادة الموجودة مبدئيًا على حافة التدفق الصفائحي بشكل متكرر إلى الحافة المقابلة، مما يؤدي إلى تقصير نطاق طول الانتشار المميز بشكل كبير. [ 28 ]

باعتبارها أجهزة استشعار بيولوجية مصغرة

أجهزة الاستشعار الحيوية هي أجهزة تتكون من نظام تعرف بيولوجي، يُسمى المستقبل الحيوي، ومحول طاقة . [ 30 ] يُحدث تفاعل المادة المراد تحليلها مع المستقبل الحيوي تأثيرًا يمكن لمحول الطاقة تحويله إلى قياس، مثل إشارة كهربائية . [ 30 ] تعتمد أكثر المستقبلات الحيوية شيوعًا في الاستشعار الحيوي على تفاعلات الأجسام المضادة مع المستضدات ، وتفاعلات الأحماض النووية ، والتفاعلات الإنزيمية ، والتفاعلات الخلوية، والتفاعلات باستخدام مواد محاكاة حيوية . [ 30 ] تشمل تقنيات محولات الطاقة الشائعة الكشف الميكانيكي، والكشف الكهربائي، والكشف البصري. [ 13 ] [ 30 ]

أجهزة استشعار ميكانيكية دقيقة

يُحقق الكشف الميكانيكي في الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) من خلال نوابض دقيقة ونانوية لقياس الإجهاد والكتلة، [ 13 ] أو صفائح أو أغشية دقيقة ونانوية. [ 31 ] في قياس الإجهاد، يُجرى التفاعل الكيميائي الحيوي بشكل انتقائي على أحد جانبي النابض لإحداث تغيير في طاقة السطح الحرة . [ 13 ] ينتج عن ذلك انحناء في النابض يُمكن قياسه إما بصريًا ( انعكاس الليزر في كاشف رباعي المواضع) أو كهربائيًا ( مقاوم كهرضغطية عند الحافة الثابتة للنابض) نتيجة لتغير في إجهاد السطح. [ 13 ] في قياس الكتلة، يهتز النابض بتردده الرنيني الذي يُقاس كهربائيًا أو بصريًا. [ 13 ] عندما يحدث تفاعل كيميائي حيوي ويُسجل على النابض، تتغير كتلة النابض، وكذلك التردد الرنيني. [ 13 ] مع ذلك، قد يكون تحليل هذه البيانات أقل وضوحًا بعض الشيء، إذ وُجد أن امتزاز العينة على الناتئ يُغير أيضًا معامل يونغ للناتئ. [ 32 ] كما أن تغيير صلابة الناتئ يُغير تردد رنينه، وبالتالي يجب تحليل الضوضاء في إشارة التذبذب لتحديد ما إذا كان تردد الرنين دالة لتغير المرونة. [ 32 ] من الاستخدامات الشائعة لهذه التقنية الكشف عن عدم تطابق النيوكليوتيدات في الحمض النووي، لأن التغير في الكتلة الناتج عن وجود قاعدة غير صحيحة يكفي لتغيير تردد رنين الناتئ وتسجيل إشارة. [ 13 ] لا يكون استشعار الكتلة فعالًا في السوائل لأن الحد الأدنى للكتلة القابلة للكشف أعلى بكثير في الأوساط المخمدة . [ 13 ] تُعد المقاومات المعلقة ذات القنوات الدقيقة نوعًا خاصًا من تصميمات الناتئ القادرة على تجاوز هذا القيد باستخدام قنوات ميكروفلويدية داخل الناتئ. [ 33 ] تسمح هذه القنوات بتحريك العينات في الموقع على الناتئ دون غمره، مما يقلل من تأثيرها على تذبذبه. مع ذلك، لا تزال هذه التقنية في مراحلها الأولى، ولا يمكن استخدامها إلا في تطبيقات محدودة. [ 33 ] تتمثل ميزة استخدام مستشعرات الناتئ في عدم الحاجة إلى علامة قابلة للكشف البصري على المادة المراد تحليلها.أو المستقبلات الحيوية. [ 13 ]

أجهزة الاستشعار الكهربائية والكيميائية الكهربائية

تتميز تقنيات الكشف الكهربائي والكيميائي الكهربائي بسهولة تكييفها لتناسب الأجهزة المحمولة والمصغرة ، خاصةً بالمقارنة مع الكشف البصري. [ 13 ] في أجهزة الاستشعار الحيوية الأمبيرومترية ، يتسبب تفاعل الأكسدة والاختزال المحفز بالإنزيم في توليد تيار إلكتروني يُقاس بواسطة قطب عامل. [ 13 ] وقد استُخدمت أجهزة الاستشعار الحيوية الأمبيرومترية في الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) للكشف عن الجلوكوز ، والجلاكتوز ، واللاكتوز ، واليوريا ، والكوليسترول ، بالإضافة إلى تطبيقاتها في الكشف عن الغازات وتهجين الحمض النووي . [ 13 ] أما في أجهزة الاستشعار الحيوية البوتنسيومترية ، فتُجرى قياسات الجهد الكهربائي عند أحد الأقطاب الكهربائية بالرجوع إلى قطب آخر. [ 13 ] ومن أمثلة أجهزة الاستشعار الحيوية البوتنسيومترية: ترانزستورات تأثير المجال الحساسة للأيونات (ISFET) ، وترانزستورات تأثير المجال الكيميائية (chem-FET)، وأجهزة الاستشعار البوتنسيومترية القابلة للعنونة الضوئية (LAPS) . [ 13 ] في أجهزة الاستشعار الحيوية الموصلة ، تُقاس التغيرات في المعاوقة الكهربائية بين قطبين كهربائيين نتيجةً لتفاعل جزيئي حيوي. [ 13 ] تتميز القياسات الموصلة بالبساطة وسهولة الاستخدام لعدم الحاجة إلى قطب مرجعي محدد، وقد استُخدمت للكشف عن المواد الكيميائية الحيوية والسموم والأحماض النووية والخلايا البكتيرية . [ 13 ]

المستشعرات البصرية

يُعدّ دمج الكواشف والثنائيات الضوئية في تصميم مصغر محمول على الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) أحد التحديات في الكشف البصري. [ 13 ] يشمل الكشف البصري تقنيات تعتمد على التألق ، وتقنيات تعتمد على التألق الكيميائي ، ورنين البلازمون السطحي (SPR) . تستخدم التقنيات البصرية القائمة على التألق علامات تُصدر ضوءًا بأطوال موجية محددة ، ويشير وجود أو تعزيز/تقليل الإشارة الضوئية (مثل نقل طاقة رنين التألق ) إلى حدوث تفاعل. [ 13 ] وقد استُخدم الكشف القائم على التألق في المصفوفات الدقيقة وأجهزة تفاعل البوليميراز المتسلسل على رقاقة (PCR on a chip). [ 13 ] التألق الكيميائي هو توليد الضوء عن طريق إطلاق الطاقة من تفاعل كيميائي. [ 13 ] يُعدّ كل من التألق البيولوجي والتألق الكيميائي الكهربائي نوعين فرعيين من التألق الكيميائي. [ 13 ] يمكن أن تكون مستشعرات رنين البلازمون السطحي عبارة عن مقاييس انكسار رقيقة أو محززات تقيس سلوك رنين البلازمون السطحي على أسطح معدنية أو عازلة. [ 34 ] يتغير الرنين عند التقاط الجزيئات الحيوية أو امتزازها على سطح المستشعر، ويعتمد ذلك على تركيز المادة المراد تحليلها وخصائصها. [ 34 ] وقد استُخدم رنين البلازمون السطحي في تحليل جودة وسلامة الأغذية ، والتشخيص الطبي ، والرصد البيئي . [ 34 ]

لأغراض التشخيص

المصفوفات الدقيقة الجينومية والبروتيومية

تُعد شريحة Affymetrix GeneChip مثالاً على المصفوفة الجينومية الدقيقة.

تهدف المصفوفات الدقيقة الجينومية والبروتيومية إلى تسريع وتخفيض تكلفة تحليل الجينوم عالي الإنتاجية ، بالإضافة إلى تحديد الجينات النشطة وتسلسلاتها. [ 3 ] تُستخدم أنواع عديدة من الكيانات البيولوجية في المصفوفات الدقيقة، ولكنها تتكون عمومًا من مجموعة مُرتبة من النقاط المجهرية ، تحتوي كل منها على نوع جزيئي مُحدد يتفاعل مع المادة المراد تحليلها لإجراء اختبارات متزامنة لآلاف المعايير في تجربة واحدة. [ 35 ] تشمل بعض تطبيقات المصفوفات الدقيقة الجينومية والبروتيومية فحص حديثي الولادة ، وتحديد مخاطر الإصابة بالأمراض، والتنبؤ بفعالية العلاج في الطب الشخصي .

رقائق الأوليغونوكليوتيدات

رقائق الأوليغونوكليوتيدات عبارة عن مصفوفات دقيقة من الأوليغونوكليوتيدات . [ 3 ] يمكن استخدامها للكشف عن الطفرات ومراقبة التعبير الجيني، واكتشاف الجينات ورسم خرائطها. [ 35 ] تشمل الطرق الرئيسية لإنشاء مصفوفة دقيقة من الأوليغونوكليوتيدات: استخدام وسادات الجل ( موتورولا )، والأقطاب الكهربائية الدقيقة (نانوجين)، والطباعة الضوئية ( أفيمتريكس )، وتقنية الطباعة النفاثة للحبر ( أجيلنت ). [ 35 ]

  • باستخدام وسادات الجل، يتم ربط النيوكليوتيدات المصنعة مسبقًا ببقع من البولي أكريلاميد المنشط [ 35 ]
  • باستخدام الأقطاب الكهربائية الدقيقة ، يمكن تركيز الحمض النووي المشحون سلبًا والمجسات الجزيئية على الأقطاب الكهربائية النشطة للتفاعل [ 36 ].
  • باستخدام تقنية الطباعة الضوئية، يتم إنشاء نمط تعريض ضوئي على الركيزة باستخدام قناع ضوئي أو قناع ضوئي افتراضي مُسقط من جهاز ميكرومرآة رقمي . [ 3 ] [ 6 ] يزيل الضوء مجموعات الحماية الحساسة للضوء من مناطق التعريض المختارة. [ 6 ] بعد إزالة الحماية، تُعرَّض النيوكليوتيدات الحاملة لمجموعة حماية حساسة للضوء للسطح بأكمله، وتحدث عملية الاقتران الكيميائي فقط في المناطق التي عُرِّضت للضوء في الخطوة السابقة. [ 6 ] يمكن تكرار هذه العملية لتخليق قليل النيوكليوتيدات ذات أطوال قصيرة نسبيًا على السطح، نيوكليوتيدًا تلو الآخر. [ 6 ]
  • باستخدام تقنية الطباعة النفاثة للحبر، تتم طباعة النيوكليوتيدات على سطح ما قطرة قطرة لتشكيل قليل النيوكليوتيدات [ 35 ].

مصفوفة الحمض النووي التكميلي (cDNA)

المقارنة التفاضلية في مصفوفة الحمض النووي التكميلي

تُستخدم المصفوفات الدقيقة للحمض النووي التكميلي (cDNA) غالبًا في عمليات الفحص واسعة النطاق ودراسات التعبير الجيني. [ 35 ] في هذه المصفوفات، يُجمع الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) من الخلايا ويُحوّل إلى حمض نووي تكميلي (cDNA) عن طريق النسخ العكسي. [ 3 ] بعد ذلك، تُثبّت جزيئات الحمض النووي التكميلي (cDNA) (كل منها يُقابل جينًا واحدًا) على شكل  بقع قطرها حوالي 100 ميكرومتر على غشاء أو شريحة زجاجية أو سيليكونية باستخدام دبابيس معدنية. [ 3 ] [ 35 ] للكشف، يُهجّن الحمض النووي التكميلي أحادي السلسلة المُوسوم بصبغة فلورية من الخلايا مع الجزيئات الموجودة على المصفوفة الدقيقة، وتُستخدم مقارنة تفاضلية بين عينة مُعالجة (مُوسومة باللون الأحمر، على سبيل المثال) وعينة غير مُعالجة (مُوسومة بلون آخر مثل الأخضر) للتحليل. [ 3 ] تشير النقاط الحمراء إلى أن الجين المُقابل قد تم التعبير عنه بمستوى أعلى في العينة المُعالجة. في المقابل، تشير النقاط الخضراء إلى أن الجين المُقابل قد تم التعبير عنه بمستوى أعلى في العينة غير المُعالجة. تشير النقاط الصفراء، نتيجة للتداخل بين النقاط الحمراء والخضراء، إلى أن الجين المقابل تم التعبير عنه بنفس المستوى تقريبًا في كلتا العينتين، في حين تشير البقع الداكنة إلى عدم وجود تعبير أو تعبير ضئيل في أي من العينتين.

المصفوفات الدقيقة للببتيدات والبروتينات

تتمثل دوافع استخدام المصفوفات الدقيقة للببتيدات والبروتينات في أمرين رئيسيين: أولهما، ضعف ارتباط نسخ mRNA بكمية البروتين المُصنّعة فعليًا. [ 37 ] وثانيهما، عدم قدرة المصفوفات الدقيقة للحمض النووي على تحديد التعديلات اللاحقة للترجمة للبروتينات، والتي تؤثر بشكل مباشر على وظيفتها. [ 37 ] وثالثهما، افتقار بعض سوائل الجسم، كالبول، إلى mRNA . [ 37 ] تتكون المصفوفة الدقيقة للبروتينات من مكتبة بروتينية مُثبّتة على شريحة ركيزة، عادةً ما تكون من الزجاج أو السيليكون أو البوليسترين أو PVDF أو النيتروسليلوز . [ 37 ] وبشكل عام، توجد ثلاثة أنواع من المصفوفات الدقيقة للبروتينات: الوظيفية، والتحليلية أو الالتقاطية، ومصفوفات البروتين ذات الطور العكسي. [ 38 ]

  • تعرض مصفوفات البروتين الوظيفية البروتينات المطوية والنشطة وتستخدم لفحص التفاعلات الجزيئية، ودراسة مسارات البروتين، وتحديد أهداف التعديل ما بعد الترجمة ، وتحليل الأنشطة الإنزيمية . [ 38 ]
  • تُستخدم مصفوفات البروتينات التحليلية أو مصفوفات الالتقاط لعرض المستضدات والأجسام المضادة لتحديد خصائص التعبير البروتيني أو المضاد في المصل. [ 38 ] ويمكن استخدام هذه المصفوفات لاكتشاف المؤشرات الحيوية ، ومراقبة كميات البروتينات، ومراقبة حالات النشاط في مسارات الإشارات ، وتحديد خصائص مجموعات الأجسام المضادة في الأمراض. [ 38 ]
  • تختبر مصفوفات البروتين ذات الطور العكسي نسخًا متماثلة من مستخلصات الخلايا وعينات المصل باستخدام أجسام مضادة مختلفة لدراسة التغيرات في التعبير عن بروتينات محددة وتعديلات البروتين أثناء تطور المرض، بالإضافة إلى اكتشاف المؤشرات الحيوية . [ 38 ]

تتطلب المصفوفات الدقيقة للبروتينات ظروف إنتاج وتخزين وتجارب صارمة نظرًا لانخفاض استقرارها وضرورة مراعاة الطي الطبيعي للبروتينات المثبتة. [ 39 ] في المقابل، تتميز الببتيدات بمقاومة كيميائية أعلى، ويمكنها الاحتفاظ ببعض جوانب وظيفة البروتين. [ 39 ] ولذلك، تُستخدم المصفوفات الدقيقة للببتيدات لتكملة المصفوفات الدقيقة للبروتينات في أبحاث البروتينات والتشخيص. عادةً ما تستخدم المصفوفات الدقيقة للبروتينات بكتيريا الإشريكية القولونية لإنتاج البروتينات المطلوبة؛ بينما تستخدم المصفوفات الدقيقة للببتيدات تقنية SPOT (التخليق التدريجي للببتيدات على السليلوز) أو الطباعة الضوئية لإنتاج الببتيدات. [ 38 ] [ 39 ]

رقائق تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR)

نظام ميكروفلويدي لتفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) قائم على التدفق المستمر، مزود بسخانات أغشية رقيقة، ومضخة حقن ، وقناة تدفق مستمر لتفاعل البوليميراز المتسلسل . يُستخدم هذا النموذج من الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (bio-MEMS) لتضخيم الحمض النووي الريبي (RNA) لفيروس الإنفلونزا أ في عينات الجهاز التنفسي [ 40 ].

يُعد تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) تقنية أساسية في البيولوجيا الجزيئية ، تُتيح التضخيم الانتقائي لتسلسلات الحمض النووي ، مما يُفيد في توسيع نطاق استخدام العينات النادرة، مثل الخلايا الجذعية، والخزعات، والخلايا السرطانية المنتشرة. [ 3 ] يتضمن التفاعل دورات حرارية لتسلسل الحمض النووي وإنزيم بوليميراز الحمض النووي عبر ثلاث درجات حرارة مختلفة. تستغرق عمليات التسخين والتبريد في أجهزة PCR التقليدية وقتًا طويلاً، وقد تستغرق تفاعلات PCR النموذجية ساعات لإتمامها. [ 41 ] من عيوب PCR التقليدية الأخرى الاستهلاك العالي للكواشف باهظة الثمن، وتفضيل تضخيم أجزاء قصيرة، وإنتاج جزيئات هجينة قصيرة. [ 41 ] تعمل رقائق PCR على تصغير بيئة التفاعل لتحقيق نقل حراري سريع وخلط سريع بفضل نسبة السطح إلى الحجم الأكبر ومسافات الانتشار القصيرة . [ 41 ] تشمل مزايا رقائق PCR تقليل وقت الدورات الحرارية، وتجانس درجة الحرارة مما يُحسّن الإنتاجية، وسهولة الحمل لتطبيقات التشخيص السريع. [ 41 ] من التحديات التي تواجه رقائق تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) الميكروفلويدية تثبيط التفاعل والتلوث، وذلك بسبب النسبة الكبيرة بين مساحة السطح والحجم التي تزيد من تفاعلات السطح مع الكواشف. [ 41 ] على سبيل المثال، تتميز ركائز السيليكون بموصلية حرارية جيدة للتسخين والتبريد السريع، ولكنها قد تُثبط تفاعل البوليميراز. [ 3 ] كما أن ركائز السيليكون معتمة، مما يحول دون الكشف البصري في تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي (qPCR)، وموصلة كهربائيًا، مما يمنع النقل الكهربائي عبر القنوات. [ 42 ] في المقابل، يُعد الزجاج مادة مثالية للرحلان الكهربائي، ولكنه يُثبط التفاعل أيضًا. [ 42 ] تتميز البوليمرات، وخاصةً بولي ثنائي ميثيل سيلوكسان (PDMS )، بشفافيتها البصرية وعدم تثبيطها للتفاعل، ويمكن استخدامها لتغطية قناة زجاجية للرحلان الكهربائي. [ 42 ] توجد أيضًا معالجات سطحية أخرى متنوعة، بما في ذلك بولي إيثيلين جلايكول، وألبومين مصل البقر، وثاني أكسيد السيليكون. [ 42 ] توجد بنى رقائق ثابتة (قائمة على الحجرات)، وديناميكية (قائمة على التدفق المستمر)، ورقائق قطرات دقيقة ( تفاعل البوليميراز المتسلسل الرقمي ). [ 3 ]

  • تُعدّ البنية القائمة على الحجرات نتيجةً لتصغير حجم مفاعلات تفاعل البوليميراز المتسلسل التقليدية، والتي يصعب توسيع نطاقها. [ 3 ] وقد طُوّر جهازٌ رباعي الطبقات من الزجاج وبولي ثنائي ميثيل سيلوكسان (PDMS) باستخدام هذه البنية، حيث يدمج صمامات دقيقة، وسخانات دقيقة، ومجسات حرارة، وحجرات تفاعل سعتها 380 نانولتر، وقنوات الفصل الكهربائي الشعيري لتفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي (RT-PCR) الذي يتميز بحساسية كشف تصل إلى مستوى الأتومولار . [ 43 ]
  • تعتمد بنية التدفق المستمر على نقل العينة عبر مناطق حرارية مختلفة لتحقيق التدوير الحراري . [ 41 ] يتميز هذا النهج باستهلاك أقل للطاقة وإنتاجية عالية، ولكنه يستهلك كميات كبيرة من الكواشف، وقد تتشكل فقاعات غازية داخل قنوات التدفق. [ 3 ]
  • تُزيل تقنية تفاعل البوليميراز المتسلسل الرقمي (Digital PCR) امتزاز العينات/الكواشف على السطح والتلوث عن طريق إجراء تفاعل البوليميراز المتسلسل في قطرات أو حجرات دقيقة. [ 41 ] كما يمنع تفاعل البوليميراز المتسلسل في القطرات إعادة تركيب أجزاء الجينات المتماثلة، وبالتالي يتم التخلص من تخليق المنتجات الهجينة القصيرة. [ 41 ]

أجهزة التشخيص عند نقطة الرعاية

تقوم قابلة بسحب الدم لقياس عدد خلايا CD4 لدى المرضى في غضون 20 دقيقة باستخدام جهاز تحليل CD4 من نوع Pima في أوغندا.

تُعدّ القدرة على إجراء التشخيص الطبي عند سرير المريض أو في نقاط تقديم الرعاية الصحية أمرًا بالغ الأهمية في مجال الرعاية الصحية، لا سيما في الدول النامية حيث يكون الوصول إلى المستشفيات المركزية محدودًا ومكلفًا للغاية. ولتحقيق هذه الغاية، طُوّرت أجهزة تشخيصية حيوية دقيقة (Bio-MEMS) لأخذ عينات من اللعاب أو الدم أو البول، ومن خلال نهج متكامل، تُجري عمليات تهيئة العينة، وفصلها، وتضخيم الإشارة، والكشف عن المواد المراد تحليلها، وتحليل البيانات، وعرض النتائج. [ 3 ] ويُعدّ الدم، على وجه الخصوص، عينة بيولوجية شائعة جدًا لأنه يتجدد في الجسم كل بضع دقائق، ويمكن أن تشير محتوياته إلى جوانب عديدة من الصحة. [ 3 ]

تهيئة العينة

في تحليل الدم، يجب فصل خلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية والبكتيريا والبلازما . [ 3 ] تُعدّ المناخل والحواجز والحصر بالقصور الذاتي وأجهزة تحويل التدفق من بين الطرق المستخدمة في تحضير بلازما الدم لتحليلها خالياً من الخلايا. [ 3 ] يمكن تصنيع المناخل بتقنية التصنيع الدقيق باستخدام أعمدة أو دعامات ذات نسبة أبعاد عالية، ولكنها مناسبة فقط للأحمال المنخفضة لتجنب انسدادها بالخلايا. [ 3 ] أما الحواجز فهي عبارة عن أقسام ضحلة تشبه الهضبة تُستخدم لتقييد التدفق في فتحات ضيقة بين الطبقات دون الحاجة إلى دعامات. [ 3 ] من مزايا استخدام الحواجز أن غياب الدعامات يسمح بإعادة تدوير أكثر فعالية للمادة المتبقية للتدفق عبر المرشح لغسل الخلايا المسدودة. [ 3 ] تُستخدم الخرزات المغناطيسية للمساعدة في فصل المواد المراد تحليلها. تُزوّد ​​هذه الخرزات المجهرية بجزيئات مستهدفة وتُحرّك عبر قنوات ميكروفلويدية باستخدام مجال مغناطيسي متغير. [ 44 ] تُعدّ هذه طريقة سريعة لجمع المواد المستهدفة لتحليلها. بعد اكتمال هذه العملية، يُطبَّق مجال مغناطيسي قوي وثابت لتثبيت الخرزات المرتبطة بالهدف وغسل الخرزات غير المرتبطة. [ 44 ] مرشح H هو جهاز ميكروفلويدي ذو مدخلين ومخرجين، يستفيد من التدفق الصفائحي والانتشار لفصل المكونات التي تنتشر عبر السطح الفاصل بين تيارَي المدخل. [ 3 ] من خلال التحكم في معدل التدفق ومسافة الانتشار وزمن بقاء السائل في المرشح، تُستبعد الخلايا من الرشاحة نظرًا لبطء معدل انتشارها. [ 3 ] لا يتعرض مرشح H للانسداد ويمكن تشغيله بشكل مستمر، ولكن يتم تخفيف المواد المراد تحليلها بمعامل اثنين. [ 3 ] لتحليل الخلايا، يمكن دراسة الخلايا سليمة أو بعد تحللها . [ 3 ] يمكن إدخال تيار من محلول التحلل بجانب تيار يحتوي على الخلايا، ويحفز التحلل عن طريق الانتشار قبل إجراء المزيد من التحليلات. [ 3 ] عادةً ما يتم تحليل الخلايا باستخدام قياس التدفق الخلوي ، ويمكن تطبيقه في أنظمة الموائع الدقيقة بسرعات سائلة وإنتاجية أقل من نظيراتها التقليدية على المستوى العياني. [ 3 ]

تجزئة العينات

يمكن فصل العينات في تقنية الموائع الدقيقة باستخدام الفصل الكهربائي الشعيري أو الفصل بالتدفق المستمر. [ 3 ] في الفصل الكهربائي الشعيري، يفصل أنبوب طويل رفيع المواد المراد تحليلها بواسطة فرق الجهد أثناء هجرتها بفعل التدفق الكهروأسموزي . [ 3 ] أما في الفصل بالتدفق المستمر، فتعتمد الفكرة العامة على تطبيق مجال بزاوية مع اتجاه التدفق لتوجيه مسار تدفق العينة نحو قنوات مختلفة. [ 3 ] ومن أمثلة تقنيات الفصل بالتدفق المستمر: الفصل الكهربائي بالتدفق المستمر، والتركيز متساوي الكهربائية ، والفصل المغناطيسي بالتدفق المستمر، والغربلة الجزيئية . [ 3 ]

التحديات البارزة

  • معظم أجهزة التشخيص المتوفرة في السوق لا تستطيع سوى الكشف عن مرض واحد. علاوة على ذلك، فإن معظمها يُخرج نتائج ثنائية (نعم/لا) دون تقديم معلومات دقيقة عن حالة المريض. لذا، بالإضافة إلى تطوير اختبارات لأمراض أخرى، يعمل العلماء حاليًا على زيادة تعقيد هذه الأجهزة لتعزيز فائدتها. [ 45 ]
  • يصعب تصنيع أجهزة التشخيص بتقنية الأنظمة الكهروميكانيكية الدقيقة (MEMS) خارج المختبر. وتُجرى معظم الأبحاث المتعلقة بهذه الأجهزة في مختبرات مُكيّفة، حيث يمكن اختبارها بعد فترة وجيزة من إنتاجها. ومع ذلك، ولأن العديد من هذه الأجهزة تُستخدم للكشف عن الأمراض الاستوائية، يجب أن تتمتع بمتانة كافية لتحمل الظروف الحارة والرطبة. كما يجب تخزينها لفترات طويلة من وقت الإنتاج إلى وقت الاستخدام. [ 45 ]
  • يُعدّ التمويل شحيحاً لأبحاث الأمراض الاستوائية. إضافةً إلى ذلك، توجد العديد من العقبات التنظيمية التي يجب تجاوزها قبل الموافقة على أي جهاز طبي، والتي قد تُكلّف عشرات الملايين من الدولارات. لذا، غالباً ما تضطر الشركات التي تُركّز على الأمراض الاستوائية إلى دمج أهدافها البحثية في هذا المجال مع أبحاث أخرى في مجالات طبية أخرى تحظى بتمويل أكبر. [ 45 ]

تقنيات التقاط الخلايا السرطانية المنتشرة (CTC)

يتضمن عمل ز. هيو فان وفريقه في جامعة فلوريدا استخدام تسلسلات الأحماض النووية الرابطة للرابطة ، والمعروفة باسم الأبتاميرات ، والتي تُربط بقنوات الأجهزة الميكروفلويدية لعزل أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) بناءً على خصائصها النوعية (فان وآخرون، 2013). ومن بين التطورات البارزة الأخرى، ابتكار أسطح نانوية من نوع "فيلكرو" من قِبل فريق هسيان-رونغ تسينغ في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس، والمصممة لتعزيز كفاءة التقاط الخلايا من خلال شبكات ألياف بوليمرية نانوية التركيب (تسينغ وآخرون، 2012)، وتطوير قنوات جيبية من قِبل مجموعة ستيفن أ. سوبر في جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل ، والتي تُحسّن التقاط الخلايا عبر تعديلات هندسية (سوبر وآخرون، 2011). تُعزز هذه الابتكارات مجتمعةً حساسية ودقة الكشف عن الخلايا السرطانية المنتشرة، مما يوفر أدوات قيّمة لتشخيص السرطان وعلاجه. [ 46 ]

في هندسة الأنسجة

زراعة الخلايا

لا تسمح تقنية زراعة الخلايا التقليدية بإجراء اختبارات مركبة فعّالة للمرشحين الدوائيين، وعوامل النمو ، والببتيدات العصبية ، والجينات، والفيروسات القهقرية في وسط زراعة الخلايا. [ 3 ] ونظرًا لضرورة تغذية الخلايا دوريًا بوسط جديد ونقلها، فإن اختبار عدد قليل من الظروف يتطلب عددًا كبيرًا من الخلايا والمستلزمات، وحاضنات ضخمة ومكلفة ، وأحجامًا كبيرة من السوائل (حوالي 0.1 - 2 مل لكل عينة)، وجهدًا بشريًا مضنيًا. [ 3 ] كما أن الحاجة إلى الجهد البشري تحدّ من عدد التجارب والفترة الزمنية بينها. تُعدّ زراعة الخلايا بتقنية الموائع الدقيقة تحسينًا هائلًا محتملًا، نظرًا لإمكانية أتمتتها، فضلًا عن انخفاض التكلفة الإجمالية، وزيادة الإنتاجية، وتقديم وصف كمي أدق لتغيرات سلوك الخلية الواحدة. [ 16 ] ومن خلال تضمين أنظمة تبادل الغازات والتحكم في درجة الحرارة على الشريحة، يمكن لزراعة الخلايا بتقنية الموائع الدقيقة الاستغناء عن الحاضنات وأغطية زراعة الأنسجة . [ 3 ] ومع ذلك، فإن هذا النوع من عمليات زراعة الخلايا المستمرة بتقنية الموائع الدقيقة يطرح تحدياته الخاصة أيضًا. يُعدّ التحكم في التدفق أمرًا بالغ الأهمية عند زرع الخلايا في القنوات الدقيقة، إذ يجب إيقاف التدفق بعد الحقن الأولي لمعلق الخلايا لكي تلتصق الخلايا أو تُحاصر في الآبار الدقيقة، أو المصائد الكهربائية، أو المصائد المغناطيسية الدقيقة، أو المصائد الهيدروديناميكية . [ 3 ] بعد ذلك، يجب استئناف التدفق بطريقة لا تُنتج قوى كبيرة تُؤدي إلى قص الخلايا عن الركيزة. [ 3 ] يمكن استبدال توزيع السوائل يدويًا أو آليًا باستخدام الماصات الدقيقة بمضخات وصمامات دقيقة، حيث يكون قياس السوائل سهلًا مقارنةً بأنظمة التدفق المستمر باستخدام الخلاطات الدقيقة. [ 3 ] تم تطوير نظام زراعة خلايا دقيق آلي بالكامل لدراسة التمايز العظمي للخلايا الجذعية الجنينية البشرية . [ 47 ] كما تم تطوير حاضنة زراعة خلايا دقيقة محمولة باليد قادرة على تسخين وضخ محاليل زراعة الخلايا. [ 48 ] نظرًا لانخفاض الحجم في مزارع الخلايا الدقيقة ، تكون التركيزات المُجمّعة أعلى، مما يُحسّن نسبة الإشارة إلى الضوضاء.تُعدّ القياسات مهمة، لكن جمع البيانات والكشف عنها أكثر صعوبة. [ 3 ] قد تُساعد فحوصات المجهر الموضعي باستخدام مزارع الخلايا الميكروفلويدية في هذا الصدد، إلا أنها تتميز بإنتاجية أقل نظرًا لصغر مجال رؤية مسبار المجهر. [ 3 ] وقد حلت منصة Berkeley Lights Beacon مشكلة جمع البيانات والكشف عنها من خلال إجراء زراعة ميكروفلويدية على مصفوفة من الموصلات الضوئية التي يمكن تنشيطها كهروضوئيًا لمعالجة الخلايا عبر الشريحة. [ 49 ] وقد اعتمدت شركتا Amgen و Novartis هذه المنصة لتطوير خطوط الخلايا في صناعة المستحضرات الصيدلانية الحيوية. كما ساهمت المزارع المشتركة ذات الأنماط الميكروية في تطوير أنظمة MEMS الحيوية لهندسة الأنسجة ، وذلك لمحاكاة الظروف الحيوية والبنية الطبيعية ثلاثية الأبعاد. وعلى وجه التحديد، تم تصميم خلايا الكبد لزراعتها بشكل مشترك بكثافات خلوية محددة مع الخلايا الليفية للحفاظ على وظائف الكبد الخاصة، مثل إفراز الألبومين ، وتخليق اليوريا ، وإزالة السموم بواسطة إنزيم P450 . [ 50 ] وبالمثل، مكّن دمج تقنية الموائع الدقيقة مع المزارع المشتركة ذات الأنماط الدقيقة من نمذجة الأعضاء التي تتداخل فيها أنسجة وعائية متعددة، مثل الحاجز الدموي الدماغي والرئتين. [ 3 ] وقد أُعيد بناء وظائف الرئة على مستوى العضو في أجهزة "الرئة على رقاقة" ، حيث يتم تمديد غشاء مسامي وطبقة الخلايا الظهارية المزروعة بشكل دوري عن طريق تطبيق فراغ على قنوات دقيقة متجاورة لمحاكاة عملية الاستنشاق . [ 51 ]

هندسة الخلايا الجذعية

جهاز ميكروفلويدي متكامل مزود بمولد تدرج تركيز وحجرات خلايا فردية لدراسة التأثيرات المعتمدة على الجرعة لعوامل تحفيز التمايز . [ 52 ]

يهدف هندسة الخلايا الجذعية إلى التحكم في تمايز وتجديد الخلايا الجذعية متعددة القدرات لأغراض العلاج الخلوي . يعتمد تمايز الخلايا الجذعية على عوامل عديدة، منها عوامل ذائبة وكيميائية حيوية، وإجهاد القص السائل ، وتفاعلات الخلية مع المصفوفة خارج الخلوية ، وتفاعلات الخلية مع الخلية، بالإضافة إلى تكوين وتنظيم الأجسام الجنينية . [ 53 ] استُخدمت أنظمة MEMS الحيوية لدراسة كيفية تحسين ظروف زراعة ونمو الخلايا الجذعية من خلال التحكم في هذه العوامل. [ 3 ] يتم فحص الخلايا الجذعية ونسلها المتمايز باستخدام المصفوفات الدقيقة لدراسة كيفية تحديد عوامل النسخ و miRNAs لمصير الخلية، وكيف تؤثر التعديلات اللاجينية بين الخلايا الجذعية وخلاياها الوليدة على الأنماط الظاهرية ، بالإضافة إلى قياس وفرز الخلايا الجذعية بناءً على تعبيرها البروتيني. [ 53 ]

العوامل الكيميائية الحيوية

يمكن لتقنية الموائع الدقيقة الاستفادة من حجمها المجهري وخصائص التدفق الصفائحي للتحكم المكاني والزماني في العوامل الكيميائية الحيوية المُوَصَّلة إلى الخلايا الجذعية. [ 53 ] وقد استُخدمت مولدات تدرج الموائع الدقيقة لدراسة علاقات الجرعة والاستجابة . [ 54 ] يُعد الأكسجين عاملًا كيميائيًا حيويًا مهمًا يجب مراعاته في التمايز عبر عوامل النسخ المُحفَّزة بنقص الأكسجين (HIFs) ومسارات الإشارات ذات الصلة، ولا سيما في نمو أنسجة الدم والأوعية الدموية والمشيمة والعظام . [ 53 ] اعتمدت الطرق التقليدية لدراسة تأثيرات الأكسجين على ضبط الحاضنة بأكملها عند تركيز أكسجين مُحدد، مما حدَّ من التحليل إلى مقارنات ثنائية بين الظروف الطبيعية وظروف نقص الأكسجين بدلًا من التوصيف المطلوب المُعتمد على التركيز. [ 53 ] تشمل الحلول المُطوَّرة استخدام تدرجات الأكسجين المحورية المُستمرة [ 55 ] ومصفوفات من حجرات زراعة الخلايا الموائعية الدقيقة المفصولة بأغشية رقيقة من مادة PDMS إلى قنوات دقيقة مملوءة بالغاز . [ 56 ]

إجهاد القص السائل

يُعدّ إجهاد القصّ السائل ذا أهمية في تمايز الخلايا الجذعية لسلالات القلب والأوعية الدموية، وكذلك في المراحل المتأخرة من تكوين الجنين وتكوين الأعضاء، مثل عدم التناظر بين الجانبين الأيمن والأيسر أثناء النمو. [ 53 ] لا تسمح الدراسات واسعة النطاق بإجراء تحليل كمّي لتأثير إجهاد القصّ على التمايز، لأنها تُجرى باستخدام حجرات تدفق ذات صفائح متوازية أو أجهزة مخروطية دوّارة في سيناريوهات تشغيل/إيقاف فقط. [ 53 ] يسمح تدفق بويزوي في الموائع الدقيقة بتغيير إجهادات القصّ بشكل منهجي باستخدام هندسة القناة ومعدل التدفق عبر مضخات دقيقة ، كما يتضح من استخدام مصفوفات حجرات التروية لدراسات التصاق الخلايا الجذعية الوسيطة والخلايا الليفية . [ 53 ] [ 57 ]

التفاعلات بين الخلية والمادة الخلوية خارج الخلية

تُحفز تفاعلات الخلايا مع المصفوفة خارج الخلوية (ECM) تغيرات في التمايز والتجديد الذاتي من خلال صلابة الركيزة عبر التحويل الميكانيكي ، وتفاعل أنواع مختلفة من الإنتغرينات مع جزيئات المصفوفة خارج الخلوية. [ 53 ] وقد استُخدمت تقنيات الطباعة الدقيقة بالتماس ، والطباعة النفاثة للحبر ، والرش القناعي في دراسات تفاعل الخلايا الجذعية مع المصفوفة خارج الخلوية . [ 53 ] وقد وُجد، باستخدام الطباعة الدقيقة بالتماس للتحكم في منطقة التصاق الخلايا، أن التحول في السلالة العظمية/الدهنية في الخلايا الجذعية اللحمية المتوسطة البشرية قد يعتمد على شكل الخلية. [ 58 ] ويمكن تحديد قوى الشد المؤثرة على الخلايا من خلال تصنيع الأعمدة الدقيقة وقياس انحرافها . [ 53 ] كما يمكن استخدام الطباعة الضوئية لربط المصفوفة خارج الخلوية القابلة للبلمرة الضوئية والمُطعّمة بالخلايا لإجراء دراسات ثلاثية الأبعاد. [ 59 ] يُعد استخدام المصفوفات الدقيقة للمصفوفة خارج الخلوية لتحسين التأثيرات التآزرية للكولاجين واللامينين والفيبرونيكتين على الخلايا الجذعية أكثر فائدة من استخدام الأطباق التقليدية ذات الآبار المتعددة نظرًا لإنتاجيتها العالية واحتياجها المنخفض للكواشف باهظة الثمن. [ 60 ]

التفاعلات بين الخلايا

يُنظَّم مصير الخلية من خلال التفاعلات بين الخلايا الجذعية ، وكذلك التفاعلات بين الخلايا الجذعية والبروتينات الغشائية . [ 53 ] يُعدّ التحكم في كثافة زرع الخلايا تقنية بيولوجية شائعة للتحكم في التفاعلات بين الخلايا ، إلا أن التحكم في الكثافة الموضعية أمرٌ صعب، وغالبًا ما يصعب فصل تأثيرات الإشارات الذائبة في الوسط عن تأثيرات التفاعلات الفيزيائية بين الخلايا. [ 53 ] يمكن استخدام التنميط الدقيق لبروتينات التصاق الخلايا في تحديد المواقع المكانية للخلايا المختلفة على سطح ما لدراسة تكاثر الخلايا الجذعية الجنينية البشرية. [ 53 ] يُعدّ زرع الخلايا الجذعية في حُفر دقيقة من مادة PDMS وقلبها على سطح ما أو طبقة خلوية أخرى طريقةً لتحقيق تحكم مكاني دقيق. [ 61 ] كما دُرست اتصالات الوصلات الفجوية باستخدام تقنية الموائع الدقيقة، حيث يعمل الضغط السلبي الناتج عن تدفق السوائل في القنوات الجانبية المحيطة بقناة مركزية على حصر أزواج من الخلايا المتصلة اتصالًا مباشرًا أو المفصولة بفجوة صغيرة. [ 62 ] ومع ذلك، بشكل عام، فإن الحركة غير الصفرية وقصر دورة الخلية للخلايا الجذعية غالباً ما تعطل التنظيم المكاني الذي تفرضه هذه التقنيات الدقيقة. [ 53 ]

تكوين وتنظيم الأجسام الجنينية

الأجسام الجنينية الفأرية في مزرعة معلقة بعد 24 ساعة من تكوينها من الخلايا الجذعية الجنينية.

تُعدّ الأجسام الجنينية اختبارًا شائعًا في المختبر لتحديد قدرة الخلايا الجذعية على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا، ويتطلب ذلك التحكم في حجمها لتحفيز تمايزها الموجه إلى سلالات خلوية محددة. [ 53 ] يتيح التكوين عالي الإنتاجية لأجسام جنينية متجانسة الحجم باستخدام الحُجيرات الدقيقة وتقنية الموائع الدقيقة سهولة استرجاعها، والأهم من ذلك، إمكانية توسيع نطاق استخدامها في التطبيقات السريرية. [ 53 ] [ 63 ] كما يُمكن التحكم الفعال في تنظيم وبنية خلايا الجسم الجنيني لتوجيه تمايز الخلايا الجذعية باستخدام تدرجات الموائع الدقيقة لعوامل تحفيز تكوين الأديم الباطن ، والأديم المتوسط ، والأديم الظاهر ، بالإضافة إلى عوامل التجديد الذاتي. [ 64 ]

تقنيات الإنجاب المساعدة

تُساهم تقنيات الإنجاب المساعدة في علاج العقم وتحسين السلالات الحيوانية وراثيًا . [ 3 ] ومع ذلك، فإن كفاءة هذه التقنيات في الحفظ بالتبريد وإنتاج أجنة الثدييات في المختبر منخفضة. [ 3 ] وقد طُبقت تقنية الموائع الدقيقة في هذه التقنيات لمحاكاة البيئة الدقيقة داخل الجسم بشكل أفضل ، وذلك من خلال أسطح طوبوغرافية وكيميائية حيوية مُنمّطة للتحكم في التصاق الخلايا مكانيًا وزمانيًا، فضلًا عن تقليل الأحجام الميتة. [ 3 ] ويمكن للمضخات والصمامات الدقيقة أتمتة إجراءات توزيع السوائل الشاقة، كما يُمكن دمج العديد من أجهزة الاستشعار لمراقبة الجودة في الوقت الفعلي . وقد طُوّرت أجهزة الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) لتقييم حركة الحيوانات المنوية ، [ 65 ] واختيار الحيوانات المنوية ، [ 66 ] بالإضافة إلى منع تعدد الإخصاب [ 67 ] في التلقيح الاصطناعي .

في مجال زراعة الأجهزة الطبية والجراحة

الأقطاب الكهربائية الدقيقة القابلة للزرع

يهدف استخدام الأقطاب الكهربائية الدقيقة القابلة للزرع إلى التفاعل مع الجهاز العصبي في الجسم لتسجيل وإرسال الإشارات الكهروبيولوجية لدراسة الأمراض، وتحسين الأطراف الاصطناعية ، ومراقبة المؤشرات السريرية . [ 3 ] وقد أدى التصنيع الدقيق إلى تطوير مجسات ميشيغان ومصفوفة أقطاب يوتا ، التي تتميز بزيادة عدد الأقطاب الكهربائية لكل وحدة حجم، مع معالجة مشاكل الركائز السميكة التي تُسبب تلفًا أثناء الزرع، وتحفيز رد فعل الجسم الغريب ، وتغليف الأقطاب الكهربائية بواسطة السيليكون والمعادن الموجودة فيها. [ 3 ] وقد استُخدمت مجسات ميشيغان في تسجيلات واسعة النطاق وتحليل شبكات التجمعات العصبية، [ 68 ] بينما استُخدمت مصفوفة أقطاب يوتا كواجهة بين الدماغ والحاسوب للمصابين بالشلل. [ 69 ] كما تم تصميم أقطاب كهربائية دقيقة خارج الخلية على بلاستيك قابل للنفخ على شكل حلزوني في غرسات القوقعة لتحسين عمق الإدخال وتحسين التلامس بين القطب الكهربائي والنسيج لنقل الأصوات عالية الدقة. [ 70 ] أدى دمج الإلكترونيات الدقيقة على ركائز رقيقة ومرنة إلى تطوير رقعة قلبية تلتصق بالسطح المنحني للقلب بفعل التوتر السطحي فقط لقياس الفيزيولوجيا الكهربائية للقلب ، [ 71 ] ووشوم إلكترونية لقياس درجة حرارة الجلد والكهرباء الحيوية . [ 72 ] يُمكن تسجيل الإشارات الفيزيولوجية الكهربائية لاسلكيًا بإضافة بلورة كهرضغطية إلى دائرة تتكون من قطبين كهربائيين للتسجيل وترانزستور واحد على جهاز دقيق مزروع. يُصدر محول طاقة خارجي نبضات من الطاقة فوق الصوتية تصطدم بالبلورة الكهرضغطية، وتُشتت تغيرات الجهد خارج الخلوي عكسيًا فوق صوتيًا بواسطة البلورة الكهرضغطية، مما يسمح بالقياس. [ 73 ] يُمكن لشبكة من ما يُسمى بجزيئات "الغبار العصبي" رسم خرائط الإشارات في جميع أنحاء منطقة الجسم حيث تُزرع المجسات الدقيقة.

أدوات دقيقة للجراحة

قسطرة بالونية قلبية مزودة بمستشعرات درجة الحرارة، ومستشعرات تخطيط كهربية القلب ، ومصابيح LED هي عبارة عن نظام MEMS حيوي جراحي.

يمكن لأنظمة MEMS الحيوية في التطبيقات الجراحية تحسين الوظائف الحالية، وإضافة إمكانيات جديدة للجراحين لتطوير تقنيات وإجراءات جديدة، وتحسين نتائج العمليات الجراحية عن طريق تقليل المخاطر وتوفير تغذية راجعة فورية أثناء العملية. [ 74 ] وقد أصبحت الأدوات الجراحية المصنعة بتقنية التصنيع الدقيق، مثل الملاقط الدقيقة ، ومصفوفات الإبر الدقيقة، وأجهزة إزالة الأنسجة الميتة ، ممكنة بفضل تقنيات التصنيع الدقيق للطبقات المعدنية والخزفية في الجراحة طفيفة التوغل والجراحة الروبوتية . [ 3 ] [ 74 ] كما يتيح دمج أجهزة الاستشعار في الأدوات الجراحية توفير تغذية راجعة لمسية للجراح، وتحديد نوع الأنسجة من خلال قياس الإجهاد والكثافة أثناء عمليات القطع، وإجراء قسطرة تشخيصية لقياس تدفق الدم ، والضغط، ودرجة الحرارة ، ومحتوى الأكسجين ، والتركيزات الكيميائية. [ 3 ] [ 74 ]

توصيل الأدوية

تعتبر رقعة الإبر الدقيقة عبر الجلد أقل توغلاً مقارنة بتوصيل الأدوية التقليدي عن طريق الإبرة تحت الجلد .

تُعدّ الإبر الدقيقة وأنظمة التركيبات والأنظمة القابلة للزرع من الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) القابلة للتطبيق في توصيل الأدوية . [ 75 ] تستطيع الإبر الدقيقة التي يبلغ قطرها حوالي 100 ميكرومتر اختراق حاجز الجلد وتوصيل الأدوية إلى الخلايا الكامنة والسائل الخلالي مع تقليل تلف الأنسجة والألم، ودون حدوث نزيف. [ 3 ] [ 75 ] كما يمكن دمج الإبر الدقيقة مع تقنية الموائع الدقيقة لتحميل الأدوية آليًا أو لتوزيعها في عدة تطبيقات. [ 3 ] من وجهة نظر المستخدم، يمكن دمج الإبر الدقيقة في شكل لاصقة للاستخدام الذاتي، ولا تُشكّل خطرًا بيولوجيًا على النفايات الحادة (إذا كانت المادة بوليمرية ). [ 3 ] تشمل طرق توصيل الأدوية باستخدام الإبر الدقيقة طلاء السطح بعوامل علاجية، أو تحميل الأدوية في إبر دقيقة مسامية أو مجوفة، أو تصنيع الإبر الدقيقة باستخدام مصفوفة دوائية وطلاء لتحقيق أقصى قدر من تحميل الدواء. [ 75 ] ويجري أيضًا تطوير إبر دقيقة لاستخلاص السائل الخلالي، واستخلاص الدم، وتوصيل الجينات . [ 3 ] [ 75 ] لا تزال كفاءة توصيل الأدوية باستخدام الإبر الدقيقة تشكل تحديًا، نظرًا لصعوبة التأكد من اختراق الإبر الدقيقة للجلد بفعالية. بعض الأدوية، مثل الديازيبام ، قليلة الذوبان وتحتاج إلى تحويلها إلى رذاذ مباشرةً قبل إعطائها عن طريق الأنف . [ 75 ] يمكن استخدام تقنية الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (Bio-MEMS) التي تعتمد على محولات الطاقة الكهروإجهادية لخزانات السوائل في هذه الحالات لتوليد توزيع ضيق لحجم الرذاذ، مما يُحسّن توصيل الدواء. [ 75 ] كما طُوّرت أنظمة توصيل الأدوية القابلة للزرع لإعطاء العوامل العلاجية ذات التوافر الحيوي المنخفض أو التي تتطلب إطلاقًا موضعيًا وتعرضًا في الموقع المستهدف. [ 75 ] تشمل الأمثلة جهازًا ميكروفلويديًا من مادة PDMS يُزرع تحت الملتحمة لتوصيل الدواء إلى العين لعلاج أمراض العيون [ 76 ] ورقائق دقيقة مزودة بخزانات أدوية مغطاة بالذهب لعلاج هشاشة العظام . [ 75 ] في أنظمة MEMS الحيوية القابلة للزرع لتوصيل الأدوية، من المهم مراعاة تمزق الجهاز وتفريغ الجرعة .التغليف الليفي للجهاز، وإزالة الجهاز. [ 75 ] [ 77 ] كما أن معظم الأدوية تحتاج إلى توصيلها بكميات كبيرة نسبيًا (مليلترات أو حتى أكبر)، مما يجعل توصيل الأدوية باستخدام تقنية MEMS الحيوية القابلة للزرع أمرًا صعبًا نظرًا لقدرتها المحدودة على حمل الدواء.

مراجع

  1. ↑ سيبن، فينسنت جيه؛ ديبيس-مارون، كارينا إس؛ بيلارسكي، ليندا إم؛ باكهاوس، كريستوفر جيه (2008). "شريحة ميكروفلويدية متكاملة لعدّ الكروموسومات باستخدام التهجين الموضعي الفلوري " . مختبر على شريحة . 8 (12): 2151-2156 . doi : 10.1039/b812443d . ISSN 1473-0197 . PMID 19023479 .  
  2. 1 2 3 ستيفن س. ساليترمان (2006). أساسيات الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة والأجهزة الطبية الدقيقة . بيلينجهام، واشنطن، الولايات المتحدة الأمريكية: SPIE - الجمعية الدولية للهندسة البصرية. ISBN 0-8194-5977-1.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 فولش، ألبرت (2013). مقدمة في الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة (bio-MEMS) . بوكا راتون: مطبعة سي آر سي. رقم ISBN 978-1-4398-1839-8.
  4. ↑ مانز، أ.؛ غرابير، ن.؛ ويدمر، هـ.م. (1990). "أنظمة التحليل الكيميائي الكلي المصغرة: مفهوم جديد للاستشعار الكيميائي". أجهزة الاستشعار والمحركات ب: الكيميائية . 1 ( 1-6 ): 244-248 . رمز Bibcode : 1990SeAcB...1..244M . doi : 10.1016/0925-4005(90)80209-I . ISSN 0925-4005 . 
  5. ↑ وايتسايدز، جورج م. (2006). " أصول ومستقبل الموائع الدقيقة". مجلة نيتشر . 442 (7101): 368-373 . Bibcode : 2006Natur.442..368W . doi : 10.1038/nature05058 . ISSN 0028-0836 . PMID 16871203. S2CID 205210989 .   
  6. 1 2 3 4 5 فودور، س.؛ ريد، ج.؛ بيرونغ، م.؛ ستراير، ل.؛ لو، أ.؛ سولاس، د. (1991). "التخليق الكيميائي المتوازي الموجه بالضوء والقابل للعنونة المكانية". مجلة ساينس . 251 (4995): 767-773 . رمز Bibcode : 1991Sci...251..767F . doi : 10.1126/science.1990438 . ISSN 0036-8075 . PMID 1990438 .  
  7. ↑ هنري، سيباستيان؛ ماكاليستر، ديفين ف.؛ ألين، مارك ج.؛ براوسنيتز، مارك ر. (1998). "الإبر الدقيقة المصنعة بتقنية التصنيع الميكروي: نهج جديد لإيصال الأدوية عبر الجلد". مجلة العلوم الصيدلانية . 87 (8): 922-925 . Bibcode : 1998JPhmS..87..922H . doi : 10.1021/js980042+ . ISSN 0022-3549 . PMID 9687334. S2CID 14917073 .   
  8. ↑ باير، ف.؛ بودنر، يو.؛ ديلنر، يو.؛ كوهلر، جيه إم؛ بوسر، إس.؛ شيمكات، دي.: جهاز تدوير حراري مصغر للتدفق، DE-4435107-C1 (1994/09/30؛ 1996/04/04)، US-5716842-A (1994/09/30: 1998/02/10)
  9. ↑ كوب، إم يو؛ دي ميلو، إيه جيه؛ مانز، إيه. (1998). "التضخيم الكيميائي: تفاعل البوليميراز المتسلسل ذو التدفق المستمر على شريحة". مجلة ساينس . 280 (5366): 1046-1048 . رمز Bibcode : 1998Sci...280.1046K . doi : 10.1126/science.280.5366.1046 . ISSN 0036-8075 . PMID 9582111 .  
  10. ↑ شنيغاس، آي.؛ بروتيغام، آر.؛ كولر، جيه إم: تفاعل البوليميراز المتسلسل المصغر ذو التدفق المستمر مع أنواع مختلفة من القوالب في جهاز تدوير حراري على رقاقة سيليكون، مختبر على رقاقة 1 (2001)، 42-49، DOI: 10.1039/b103846j
  11. تاكاياما ، س.؛ ماكدونالد، ج. س.؛ أوستوني، إ.؛ ليانغ، م. ن.؛ كينيس، ب. ج. أ.؛ إسماغيلوف، ر. ف.؛ وايتسايدز، ج. م. (1999). " تشكيل الخلايا وبيئاتها باستخدام تدفقات سائلة صفائحية متعددة في الشبكات الشعرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (10): 5545-5548 . Bibcode : 1999PNAS...96.5545T . doi : 10.1073/pnas.96.10.5545 . ISSN 0027-8424 . PMC 21896. PMID 10318920 .   
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 نغوين، نام-ترونغ (2006). "5 مشكلات تصنيع الأجهزة الطبية الحيوية الدقيقة". BioMEMS وتقنية النانو الطبية الحيوية . ص 93-115 . doi : 10.1007/978-0-387-25845-4_5 . ISBN  978-0-387-25566-8.
  13. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 بشير، رشيد (2004). "الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة : أحدث التقنيات في الكشف، والفرص، والآفاق". مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة . 56 (11): 1565-1586 . رمز Bibcode : 2004ADDR...56.1565B . doi : 10.1016/j.addr.2004.03.002 . ISSN 0169-409X . PMID 15350289. S2CID 17302369 .   
  14. ↑ إيونيسكو، ميخائيل هـ.؛ وينتون، براد ر.؛ ويكسلر، ديفيد؛ سيجيل، راينر ن.؛ ديسلانتس، أ.؛ ستيلسر، إدوارد؛ أتاناسيو، أرماند ج.؛ كوهين، ديفيد د. (2012). "تحسين التوافق الحيوي لأغشية بوليمر PDMS (بولي ثنائي ميثيل سيلوكسان) عن طريق التشعيع الأيوني". مجلة الأدوات والأساليب النووية في بحوث الفيزياء، القسم ب: تفاعلات الحزم مع المواد والذرات . 273 : 161-163 . Bibcode : 2012NIMPB.273..161I . doi : 10.1016/j.nimb.2011.07.065 .
  15. 1 2 باربوسا، ماريو أ.؛ ماندال، كالبانا؛ بالاند، مارتيال؛ بيرو، ليونيل (2012). "ركائز دقيقة النمطية مستجيبة للحرارة لدراسات الخلية المفردة" . PLOS ONE . 7 (5) e37548. arXiv : 1111.2510 . Bibcode : 2012PLoSO...737548M . doi : 10.1371/journal.pone.0037548 . ISSN 1932-6203 . PMC 3365108. PMID 22701519 .   {{cite journal}}له |last4=اسم عام ( مساعدة )
  16. 1 2 فينكات تشوكالينغام، يورجين تيل، فلوريان ويمرز، شين ليو، سيرجي سيمينوف، جوليان ثيل، كارل جي. فيغدور، ويلهلم تي إس هوك، استكشاف عدم تجانس الخلايا المناعية المفرزة للسيتوكينات باستخدام تقنية الموائع الدقيقة القائمة على القطرات، مختبر على رقاقة، 13، 4740-4744، 2013، DOI: 10.1039/C3LC50945A، http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2013/lc/c3lc50945a#!divAbstract
  17. 1 2 بهاتيا، سانجيتا ن.؛ تشين، كريستوفر س. (1999). "هندسة الأنسجة على المستوى الميكروي". الأجهزة الطبية الحيوية الدقيقة . 2 (2): 131-144 . doi : 10.1023/A:1009949704750 . ISSN 1387-2176 . S2CID 134893731 .  
  18. ↑ فولدمان، جويل (2003). " الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة: البناء باستخدام الخلايا". مجلة نيتشر ماتيريالز . 2 (7): 433-434 . رمز Bibcode : 2003NatMa...2..433V . doi : 10.1038/nmat936 . ISSN 1476-1122 . PMID 12876566. S2CID 40983796 .   
  19. 1 2 لو، ياو؛ شي، ويوي؛ تشين، جيان هوا؛ لين، بينغتشنغ (2010). "تصنيع وتوصيف الموائع الدقيقة الورقية المُحضّرة في غشاء نيتروسليلوز باستخدام الطباعة الشمعية". الكيمياء التحليلية . 82 (1): 329-335 . Bibcode : 2010AnaCh..82..329L . doi : 10.1021/ac9020193 . ISSN 0003-2700 . PMID 20000582 .  
  20. 1 2 مارتينيز، أندريس و.؛ فيليبس، سكوت ت.؛ وايتسايدز، جورج م. (2010). "التشخيص في العالم النامي: أجهزة تحليلية ورقية ميكروفلويدية". الكيمياء التحليلية . 82 (1): 3-10 . Bibcode : 2010AnaCh..82....3M . doi : 10.1021/ac9013989 . PMID 20000334 . 
  21. ↑ أوزبورن، جينيفر ل.؛ لوتز، باري؛ فو، إيلين؛ كوفمان، بيتر؛ ستيفنز، دين ي.؛ ياجر، بول (2010). " الموائع الدقيقة بدون مضخات: إعادة ابتكار مستشعر درجة الحرارة ومرشح الهيدروجين في الشبكات الورقية" . مختبر على رقاقة . 10 (20): 2659-2665 . doi : 10.1039/c004821f . PMC 4892122. PMID 20680208 .  
  22. ↑ كاريلو، إيمانويل؛ فيليبس، سكوت ت.؛ فيلا، سارة ج.؛ مارتينيز، أندريس و.؛ وايتسايدز، جورج م. (2009). "صفائح الميكروزون الورقية". الكيمياء التحليلية . 81 (15): 5990-5998 . Bibcode : 2009AnaCh..81.5990C . doi : 10.1021/ac900847g . PMID 19572563 . 
  23. ↑ روبينسكي، بوريس؛ آكي، أتسوكي؛ ناير، بايجو جي؛ موريموتو، هيساو؛ كومار، دي. ساكتي؛ مايكاوا، تورو (2010). "تحديد عدد الجزيئات الحيوية المرتبطة بالخلايا دون استخدام علامات، وذلك بقياس الحركة الكهربائية للخلايا في قناة دقيقة" . PLOS ONE . 5 (12) e15641. Bibcode : 2010PLoSO...515641A . doi : 10.1371/journal.pone.0015641 . ISSN 1932-6203 . PMC 3012060. PMID 21206908 .   
  24. ↑ أولين، راين؛ كورسون، ديفيد س.؛ روك، رونالد س. (2009). "تصنيع سريع لغرف التدفق الصفائحي على سطح العمل لتقنيات المجهر المتقدمة" . PLOS ONE . 4 (8) e6479. Bibcode : 2009PLoSO...4.6479C . doi : 10.1371/journal.pone.0006479 . ISSN 1932-6203 . PMC 2714461. PMID 19649241 .   
  25. 1 2 3 سي، تشاورون؛ هو، سونغتاو؛ وو، ويتشاو (2017). "صمامات جليدية ميكروفلويدية عالية الاستجابة ذات موصلية حرارية محسّنة ومصدر تبريد متحرك" . التقارير العلمية . 7 40570. Bibcode : 2017NatSR...740570S . doi : 10.1038/srep40570 . PMC 5234026. PMID 28084447 .  
  26. 1 2 أونغر، مارك؛ تشو، هو-بو؛ ثورسن، تود (2000). "صمامات ومضخات متجانسة مصنعة بتقنية الطباعة الحجرية اللينة متعددة الطبقات". مجلة ساينس . 288 (5463): 113-116 . Bibcode : 2000Sci...288..113U . doi : 10.1126/science.288.5463.113 . PMID 10753110. S2CID 14028193 .  
  27. 1 2 3 هولم، إس. إليزابيث؛ شيفكوبلياس، سيرجي إس.؛ وايتسايدز، جورج إم. (2009). " دمج الصمامات اللولبية والهوائية والكهربائية الجاهزة في الأجهزة الميكروفلويدية" . مختبر على رقاقة . 9 (1): 79-86 . doi : 10.1039/b809673b . PMC 3065121. PMID 19209338 .  
  28. يو، تشيا-ين؛ تشانغ، تشين-لونغ؛ وانغ ، واو-نان؛ كويك، ستيفن (2011). " الخلط الميكروفلويدي: مراجعة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 12 ( 5 ): 3263-3287 . doi : 10.3390/ijms12053263 . PMC 3116190. PMID 21686184 .  
  29. 1 2 مارتنسيس، ثيودور كوزمو؛ كوسلر، بريندا؛ يارالي أوغلو، جوكسن (2005). "جهاز سونيكاتور ميكروفلويدي لتفتيت الخلايا حقيقية النواة والجراثيم البكتيرية في الوقت الحقيقي لتحليل الحمض النووي". الموجات فوق الصوتية في الطب وعلم الأحياء . 31 (9): 1265-1277 . doi : 10.1016/j.ultrasmedbio.2005.05.005 . PMID 16176793 . 
  30. 1 2 3 4 فو-دينه، توان (2006). "المستشعرات الحيوية والرقائق الحيوية". BioMEMS وتقنية النانو الطبية الحيوية . ص 1-20 . doi : 10.1007/978-0-387-25845-4_1 . ISBN  978-0-387-25566-8.
  31. ↑ وو، ز؛ تشودري، خوجيستا؛ غريفيث، هيلين؛ شو، جينوو؛ ما، شيانغهونغ (2012). "منصة استشعار حيوي جديدة قائمة على غشاء السيليكون باستخدام استراتيجية الاستشعار الموزعة والشبكات العصبية الاصطناعية لتحليل الميزات" ( ملف PDF) . الأجهزة الطبية الحيوية الدقيقة . 14 (1): 83-93 . doi : 10.1007/s10544-011-9587-6 . ISSN 1572-8781 . PMID 21915644. S2CID 22924829 .   
  32. 1 2 تامايو، خافيير؛ راموس، دانيال؛ ميرتنز، يوهان؛ كاليخا، مونتسيرات (2006). "تأثير صلابة المادة الممتزة على استجابة الرنين لمستشعرات الناتئ الدقيق". رسائل الفيزياء التطبيقية . 89 (22): 224104. Bibcode : 2006ApPhL..89v4104T . doi : 10.1063/1.2388925 . hdl : 10261/18033 .
  33. 1 2 أرليت، جيه إل؛ مايرز، إي بي إم؛ روكس، إم إل (2011). "المزايا النسبية لأجهزة الاستشعار الحيوية الميكانيكية" . مجلة نيتشر لتقنية النانو . 6 (4): 203-215 . Bibcode : 2011NatNa...6..203A . doi : 10.1038/nnano.2011.44 . PMC 3839312. PMID 21441911 .  
  34. هومولا ، جيري ( 2008 ). "مجسات رنين البلازمون السطحي للكشف عن الأنواع الكيميائية والبيولوجية". مراجعات كيميائية . 108 (2): 462-493 . doi : 10.1021/cr068107d . ISSN 0009-2665 . PMID 18229953 .  
  35. 1 2 3 4 5 6 7 غابيج م، ويغرزين ج (2001). "مقدمة عن رقائق الحمض النووي: المبادئ والتكنولوجيا والتطبيقات والتحليل" (ملف PDF) . مجلة Acta Biochimica Polica ، 48 (3): 615-622 . doi : 10.18388/abp.2001_3896 . PMID 11833770 . 
  36. ↑ هوانغ، يينغ؛ هودكو، داليبور؛ سمولكو، دانيال؛ ليدغارد، غراهام (2006). "تقنية المصفوفات الإلكترونية الدقيقة وتطبيقاتها في علم الجينوم وعلم البروتينات". BioMEMS وتقنية النانو الطبية الحيوية . الصفحات 3-21 . doi : 10.1007/978-0-387-25843-0_1 . ISBN  978-0-387-25564-4.
  37. 1 2 3 4 تالاباترا، أنوبام؛ راوس، ريتشارد؛ هارديمان، غاري (2002). "المصفوفات الدقيقة للبروتين: التحديات والوعود". علم الصيدلة الجينية . 3 (4): 527-536 . doi : 10.1517/14622416.3.4.527 . ISSN 1462-2416 . PMID 12164775 .  
  38. 1 2 3 4 5 6 ستوفيساندت، أودا؛ تاوسيج، مايكل جيه؛ هي، مينغيو (2009). "المصفوفات الدقيقة للبروتين: أدوات عالية الإنتاجية لعلم البروتينات" . مراجعة الخبراء لعلم البروتينات . 6 (2): 145-157 . doi : 10.1586/epr.09.2 . ISSN 1478-9450 . PMC 7105755. PMID 19385942 .   
  39. 1 2 3 تابيا، فيكتور إي.؛ آي، برنارد؛ فولكمر، رودولف (2009). "استكشاف وتحديد وظائف البروتينات باستخدام مصفوفات الببتيد". مصفوفات الببتيد الدقيقة . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 570. الصفحات 3-17 . doi : 10.1007/978-1-60327-394-7_1 . ISBN   978-1-60327-393-0ISSN 1064-3745 . PMID 19649587 .​  
  40. ↑ وانونو، ميني؛ كاو، تشينغتشينغ؛ ماهالانابيس، مادهوميتا؛ تشانغ، جيسي؛ كاري، بريندان؛ هسيه، كريستوفر؛ ستانلي، أهجيغاني؛ أوديل، كريستين أ.؛ ميتشل، باتريشيا؛ فيلدمان، جيمس؛ بولوك، نيرا ر.؛ كلابيريتش، كاثرين م. (2012). "شريحة ميكروفلويدية للتضخيم الجزيئي لحمض RNA الخاص بفيروس الإنفلونزا A في عينات الجهاز التنفسي البشري" . PLOS ONE . 7 (3) e33176. Bibcode : 2012PLoSO...733176C . doi : 10.1371/journal.pone.0033176 . ISSN 1932-6203 . PMC 3310856 . PMID 22457740 .   
  41. 1 2 3 4 5 6 7 8 تشانغ، يونغهاو؛ أوزدمير، بينار (2009). "تضخيم الحمض النووي بتقنية الموائع الدقيقة - مراجعة" (ملف PDF) . مجلة Analytica Chimica Acta . 638 (2): 115-125 . Bibcode : 2009AcAC..638..115Z . doi : 10.1016/j.aca.2009.02.038 . ISSN 0003-2670 . PMID 19327449 .  
  42. 1 2 3 4 تشانغ، تشونشون؛ شينغ، دا (2007). "رقائق تفاعل البوليميراز المتسلسل المصغرة لتضخيم وتحليل الأحماض النووية: أحدث التطورات والاتجاهات المستقبلية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 35 (13): 4223-4237 . doi : 10.1093/nar/gkm389 . PMC 1934988. PMID 17576684 .  
  43. ↑ تورييلو، نيكولاس م.؛ ليو، تشونغ ن.؛ ماثيز، ريتشارد أ. (2006). "جهاز تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي متعدد القنوات لتحليل التعبير الجيني السريع وتحليل المؤشرات الحيوية". الكيمياء التحليلية . 78 (23): 7997-8003 . Bibcode : 2006AnaCh..78.7997T . doi : 10.1021/ac061058k . ISSN 0003-2700 . PMID 17134132 .  
  44. 1 2 فودة، أمير م.؛ ديدار، فهيد فتانات؛ فيريس، تيودور؛ تبريزيان، مريم (2012). "التصاميم والتقنيات الميكروفلويدية باستخدام أجهزة المختبر على رقاقة للكشف عن مسببات الأمراض في التشخيص عند نقطة الرعاية". مختبر على رقاقة . 12 (18): 3249-3266 . doi : 10.1039/c2lc40630f . PMID 22859057 . 
  45. 1 2 3 باتيل، براشي (2012). "الاختبارات التشخيصية الورقية قد تنقذ آلاف الأرواح". مجلة ساينتفك أمريكان .
  46. ↑ "أجهزة الموائع الدقيقة تلتقط الخلايا السرطانية" . أخبار الكيمياء والهندسة . تاريخ الاسترجاع: 1 أغسطس 2024. تعتمد معظم أجهزة الموائع الدقيقة الحديثة على الأجسام المضادة لالتقاط الخلايا السرطانية المنتشرة أو وسمها بالفلورة. ولكن تتوفر خيارات أخرى. يستخدم ز. هيو فان، الأستاذ بجامعة فلوريدا، تسلسلات من الأحماض النووية المرتبطة بالليجاندات تُسمى الأبتاميرات، والتي يربطها بالقنوات في جهاز الموائع الدقيقة (الكيمياء التحليلية، DOI: 10.1021/ac3005633). يعزل فان أنواعًا مختلفة من الخلايا السرطانية المنتشرة باستخدام أبتاميرات ذات خصائص نوعية مختلفة.
  47. ↑ غوميز-سيوبيرغ، رافائيل؛ ليرات، آن أ.؛ بيرون، دانا م.؛ تشين، كريستوفر س.؛ كويك، ستيفن ر. (2007). "نظام زراعة خلايا ميكروفلويدي متعدد الاستخدامات ومؤتمت بالكامل". الكيمياء التحليلية . 79 (22): 8557-8563 . Bibcode : 2007AnaCh..79.8557G . doi : 10.1021/ac071311w . ISSN 0003-2700 . PMID 17953452 .  
  48. ↑ فوتاي، نوبويوكي؛ غو، وي؛ سونغ، جوناثان و.؛ تاكاياما، شويتشي (2006). "نظام إعادة تدوير محمول ووسائط مخصصة لزراعة الخلايا الميكروفلويدية". مختبر على رقاقة . 6 (1): 149-154 . doi : 10.1039/b510901a . ISSN 1473-0197 . PMID 16372083 .  
  49. ↑ لي، كيم؛ تان، كريستوفر؛ غوبتا، شيفاني؛ غوهان، تروبتي؛ بارخورديان، هيديه؛ لول، جوناثان؛ ستيفنز، جينيت؛ مونرو، ترينت (2018). "منصة جديدة لتطوير خطوط الخلايا الثديية باستخدام تقنية الموائع النانوية وتقنية تحديد المواقع الكهروضوئية" . التقدم في التكنولوجيا الحيوية . منشور إلكتروني مسبق (6): 1438-1446 . doi : 10.1002/btpr.2690 . PMC 6585769. PMID 30009534 .  
  50. ↑ بهاتيا، إس إن؛ باليس، يو جيه؛ يارموش، إم إل؛ تونر، إم. (1998). "استكشاف التفاعلات الخلوية غير المتجانسة: وظيفة الخلايا الكبدية في مزارع مشتركة مصنعة بتقنية النانو". مجلة علوم المواد الحيوية، طبعة البوليمرات . 9 (11): 1137-1160 . doi : 10.1163/156856298X00695 . ISSN 0920-5063 . PMID 9860177 .  
  51. ↑ هوه، د.؛ ماثيوز، ب.د.؛ ماموتو، أ.؛ مونتويا-زافالا، م.؛ هسين، هـ.ي.؛ إنجبر، د.إ. (2010). "إعادة بناء وظائف الرئة على مستوى العضو على شريحة" . مجلة ساينس . 328 (5986): 1662-1668 . رمز Bibcode : 2010Sci...328.1662H . doi : 10.1126/science.1188302 . ISSN 0036-8075 . PMC 8335790. PMID 20576885 .   
  52. ↑ يانغ، يانمين؛ تيان، شيليانغ؛ وانغ، شويو؛ تشانغ، تشن؛ ليف، ديشنغ (2012). "خلايا شبيهة بخلايا شوان مشتقة من نخاع عظم الفئران، تم تمايزها بواسطة توليفة مثالية من المحفزات على شريحة ميكروفلويدية وأدائها الوظيفي" . PLOS ONE . 7 (8) e42804. Bibcode : 2012PLoSO...742804T . doi : 10.1371 / journal.pone.0042804 . ISSN 1932-6203 . PMC 3411850. PMID 22880114 .   
  53. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 توه ، يي - تشين ؛ بلاغوفيتش ، كاتارينا ؛ فولدمان، جويل (2010). "تطوير أبحاث الخلايا الجذعية باستخدام التقنيات الدقيقة: الفرص والتحديات". علم الأحياء التكاملي . 2 ( 7-8 ): 305-325 . doi : 10.1039/c0ib00004c . ISSN 1757-9694 . PMID 20593104 .  
  54. ↑ تشونغ، بونغ غيون؛ فلانغان، ليزا أ.؛ ري، سيوغ وو؛ شوارتز، فيليب هـ.؛ لي، أبراهام ب.؛ مونوكي، إدوين س.؛ جيون، نو لي (2005). "نمو وتمايز الخلايا الجذعية العصبية البشرية في جهاز ميكروفلويدي لتوليد التدرج". مختبر على رقاقة . 5 (4): 401-406 . doi : 10.1039/b417651k . hdl : 10371/7986 . ISSN 1473-0197 . PMID 15791337 .  
  55. ↑ ألين، جيه دبليو (2005). "التصنيف والسمية في المختبر في مفاعل حيوي للخلايا الكبدية" . العلوم السمية . 84 (1): 110-119 . doi : 10.1093/toxsci/kfi052 . ISSN 1096-0929 . PMID 15590888 .  
  56. ↑ لام، ريموند إتش دبليو؛ كيم، مين-تشول؛ ثورسن، تود (2009). "زراعة البكتيريا الهوائية واللاهوائية وخلايا الثدييات باستخدام جهاز أكسجة تفاضلي ميكروفلويدي" . الكيمياء التحليلية . 81 (14): 5918-5924 . Bibcode : 2009AnaCh..81.5918L . doi : 10.1021/ac9006864 . ISSN 0003-2700 . PMC 2710860. PMID 19601655 .   
  57. ↑ لو، هانغ؛ كو، ليلي ي.؛ وانغ، ويتشونغ م.؛ لوفنبرغر، دوغلاس أ.؛ غريفيث، ليندا ج.؛ جنسن، كلافس ف. (2004). "أجهزة القص الميكروفلويدية للتحليل الكمي لالتصاق الخلايا". الكيمياء التحليلية . 76 (18): 5257-5264 . Bibcode : 2004AnaCh..76.5257L . doi : 10.1021/ac049837t . ISSN 0003-2700 . PMID 15362881 .  
  58. ↑ ماكبيث، روينا؛ بيرون، دانا م؛ نيلسون، سيليست م ؛ بهادريراجو، كيران؛ تشين، كريستوفر س (2004). "شكل الخلية، وتوتر الهيكل الخلوي، وRhoA تنظم التزام سلالة الخلايا الجذعية" . خلية النمو . 6 (4): 483-495 . Bibcode : 2004DevCe...6..483M . doi : 10.1016/S1534-5807(04)00075-9 . ISSN 1534-5807 . PMID 15068789 .  
  59. ↑ ألبريشت، ديرك ر.؛ تسانغ، فاليري ليو؛ ساه، روبرت ل.؛ بهاتيا، سانجيتا ن. (2005). "التشكيل الضوئي والكهرومغناطيسي لمصفوفات الخلايا الحية المغلفة بالهيدروجيل". مختبر على رقاقة . 5 (1): 111-118 . doi : 10.1039/b406953f . ISSN 1473-0197 . PMID 15616749 .  
  60. ↑ فلايم، كريستوفر جيه؛ تشين، شو؛ بهاتيا، سانجيتا ن (2005). "مصفوفة دقيقة للمصفوفة خارج الخلوية لاستكشاف التمايز الخلوي" (ملف PDF) . مجلة Nature Methods . 2 (2): 119-125 . doi : 10.1038/nmeth736 . ISSN 1548-7091 . PMID 15782209. S2CID 14718135 .   
  61. ↑ روزنتال، آدم؛ ماكدونالد، أليس؛ فولدمان، جويل (2007). "شريحة لتشكيل الخلايا للتحكم في البيئة الدقيقة للخلايا الجذعية" . المواد الحيوية . 28 (21): 3208-3216 . doi : 10.1016/j.biomaterials.2007.03.023 . ISSN 0142-9612 . PMC 1929166. PMID 17434582 .   
  62. ↑ لي، فيليب جيه؛ هونغ، بول جيه؛ شو، روبن؛ جان، ليلي؛ لي، لوك ب. (2005). "جهاز متكامل خاص بتطبيقات الموائع الدقيقة لمراقبة التواصل المباشر بين الخلايا عبر وصلات فجوية بين أزواج الخلايا الفردية". رسائل الفيزياء التطبيقية . 86 (22): 223902. رمز Bibcode : 2005ApPhL..86v3902L . doi : 10.1063/1.1938253 . ISSN 0003-6951 . 
  63. ↑ توريسوا، يو-سوكي؛ تشويه، بور-هان؛ هوه، دونغيون؛ رامامورثي، بورنابريا؛ روث، تيريز م.؛ بارالد، كيت ف.؛ تاكاياما، شويتشي (2007). "تكوين فعال لأجسام جنينية متجانسة الحجم باستخدام جهاز قناة دقيقة مقسمة". مختبر على رقاقة . 7 (6): 770-776 . doi : 10.1039/b618439a . ISSN 1473-0197 . PMID 17538720 .  
  64. ↑ فونغ، واي-تو؛ بيزافي، علي؛ أبغرال، باتريك؛ نغوين، نام-ترونغ؛ لي، هوي-يونغ (2009). "منصة ميكروفلويدية للتحكم في تمايز الأجسام الجنينية". مختبر على رقاقة . 9 (17): 2591-2595 . doi : 10.1039/b903753e . hdl : 10072/62154 . ISSN 1473-0197 . PMID 19680583 .  
  65. ↑ كريكا إل جيه، نوزاكي أو، هاينر إس، غارسيد دبليو تي، وايلدينغ بي (سبتمبر 1993). "تطبيقات جهاز مصغر لتقييم وظيفة الحيوانات المنوية" . الكيمياء السريرية . 39 (9): 1944-1947 . doi : 10.1093/clinchem/39.9.1944 . PMID 8375079 . 
  66. ↑ تشو، بريندا س.؛ شوستر، تيموثي ج.؛ تشو، شياويوي؛ تشانغ، ديفيد؛ سميث، غاري د.؛ تاكاياما، شويتشي (2003). "نظام مائع دقيق متكامل يعمل بشكل سلبي لفصل الحيوانات المنوية المتحركة". الكيمياء التحليلية . 75 (7): 1671-1675 . Bibcode : 2003AnaCh..75.1671C . doi : 10.1021/ac020579e . ISSN 0003-2700 . PMID 12705601 .  
  67. ↑ كلارك، شيري ج.؛ هوبيرت، كاثرين؛ بيبي، ديفيد ج.؛ فيرغسون، سي. إدوارد؛ ويلر، ماثيو ب. (2005). "الحد من اختراق الحيوانات المنوية المتعددة باستخدام تقنية الموائع الدقيقة المحاكية للبيولوجيا أثناء التلقيح الصناعي". مختبر على رقاقة . 5 (11): 1229-1232 . doi : 10.1039/b504397m . ISSN 1473-0197 . PMID 16234945 .  
  68. ↑ بوزساكي، جيورجي (2004). "تسجيل واسع النطاق لمجموعات الخلايا العصبية". مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 7 (5): 446-451 . doi : 10.1038/nn1233 . ISSN 1097-6256 . PMID 15114356. S2CID 18538341 .   
  69. ↑ هوشبرغ، لي ر.؛ سيرويا، ميخائيل د.؛ فريز، جيرهارد م.؛ موكاند، جون أ.؛ صالح، مريم؛ كابلان، أبراهام هـ.؛ برانر، ألموت؛ تشين، ديفيد؛ بن، ريتشارد د.؛ دونوهيو، جون ب. (2006). "التحكم الجماعي العصبي في الأجهزة التعويضية لدى إنسان مصاب بشلل رباعي". مجلة نيتشر . 442 (7099): 164-171 . Bibcode : 2006Natur.442..164H . doi : 10.1038/nature04970 . ISSN 0028-0836 . PMID 16838014. S2CID 4347367 .   
  70. ↑ أركاند، بي واي؛ بهاتي، بي تي؛ بوتالا، إن في؛ وانغ، جيه؛ فريدريش، سي آر؛ وايز، كيه دي (2004). "جهاز تحديد موضع نشط لمصفوفة أقطاب كهربائية محيطية في القوقعة". تقنيات الأنظمة الدقيقة . 10 ( 6-7 ): 478-483 . Bibcode : 2004MiTec..10..478A . doi : 10.1007/s00542-004-0376-5 . hdl : 2027.42/47852 . ISSN 0946-7076 . S2CID 27730520 .  
  71. ↑ فيفينتي، ج.؛ كيم، د.-هـ.؛ موس، ج.د.؛ كيم، ي.-س.؛ بلانكو، ج.أ.؛ أنيتا، ن.؛ هيكس، أ.؛ شياو، ج.؛ هوانغ، ي.؛ كالانس، د.ج.؛ روجرز، ج.أ.؛ ليت، ب. (2010). "فئة متوافقة حيوياً من إلكترونيات السيليكون لرسم خرائط الفيزيولوجيا الكهربائية للقلب" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 2 (24): 24ra22. doi : 10.1126/scitranslmed.3000738 . ISSN 1946-6234 . PMC 3039774. PMID 20375008 .   
  72. ↑ كيم، د.-هـ.؛ لو، ن.؛ ما، ر.؛ كيم، ي.-س.؛ كيم، ر.-هـ.؛ وانغ، س.؛ وو، ج.؛ وون، س.م.؛ تاو، هـ.؛ إسلام، أ.؛ يو، ك.ج.؛ كيم، ت.-إ.؛ تشودري، ر.؛ يينغ، م.؛ شو، ل.؛ لي، م.؛ تشونغ، هـ.-ج.؛ كيوم، هـ.؛ ماكورميك، م.؛ ليو، ب.؛ تشانغ، ي.-و.؛ أومينيتو، ف.ج.؛ هوانغ، ي.؛ كولمان، ت.؛ روجرز، ج.أ. (2011). "الإلكترونيات البشرية" . مجلة ساينس . 333 (6044): 838-843 . Bibcode : 2011Sci...333..838K . doi : 10.1126 / science.1206157 . ISSN 0036-8075 . OSTI 1875151. PMID 21836009. S2CID 426960 .    
  73. ↑ سيو، دونغجين؛ نيلي، رايان م.؛ شين، كونلين؛ سينغال، أوتكاراش؛ ألون، إيلاد؛ راباي، جان م.؛ كارمينا، خوسيه م.؛ مهاربيز، ميشيل م. (2016). "التسجيل اللاسلكي في الجهاز العصبي المحيطي" . نيرون . 91 (3): 529-539 . doi : 10.1016/j.neuron.2016.06.034 . PMID 27497221 . 
  74. ريبيلو ، كيه جيه (2004). "تطبيقات الأنظمة الكهروميكانيكية الدقيقة في الجراحة". وقائع معهد مهندسي الكهرباء والإلكترونيات . 92 (1): 43-55 . رمز Bibcode : 2004IEEEP..92...43R . CiteSeerX 10.1.1.121.5772 . doi : 10.1109/JPROC.2003.820536 . ISSN 0018-9219 . S2CID 1226935 .   
  75. نوكسول ، إي.؛ سيجل ، ر . (2009 ) . "أجهزة ميكروية حيوية لتوصيل الأدوية". مجلة IEEE للهندسة في الطب وعلم الأحياء . 28 ( 1 ) : 31-39 . doi : 10.1109 / MEMB.2008.931014 . ISSN 0739-5175 . PMID 19150769. S2CID 8396550 .   
  76. ↑ لو، رونالي؛ لي، بو-ينغ؛ ساعاتي، سالوميه؛ أغراوال، راجات؛ همايون، مارك س.؛ مينغ، إليس (2008). "جهاز توصيل أدوية دقيق قابل لإعادة التعبئة لعلاج أمراض العيون". مختبر على رقاقة . 8 (7): 1027-1030 . doi : 10.1039/b804690e . ISSN 1473-0197 . PMID 18584074 .  
  77. ↑ شوغو، ريبيكا س؛ ريتشاردز غرايسون، إيمي س؛ لي، ياوين؛ سيما، مايكل ج (2002). "الأنظمة الكهروميكانيكية الحيوية الدقيقة لتوصيل الأدوية". الرأي الحالي في علوم الحالة الصلبة والمواد . 6 (4): 329-334 . رمز Bibcode : 2002COSSM...6..329S . doi : 10.1016/S1359-0286(02)00032-3 . ISSN 1359-0286 .