مستقبل 5-HT 1A

تُشارك مُحفزات مستقبلات 5-HT1A _في تعديل النشاط العصبي . فهي تُخفض ضغط الدم ومعدل ضربات القلب عبر آلية مركزية، عن طريق تحفيز توسع الأوعية الدموية الطرفية ، وتنشيط العصب المبهم . ^{[ 10 ]} وتنتج هذه التأثيرات عن تنشيط مستقبلات 5-HT1A _في النخاع المستطيل البطني الجانبي الأمامي . ^{[ 10 ]} يُعد دواء يورابيديل، وهو دواء خافض لضغط الدم ومثبط للجهاز العصبي الودي ، مُضادًا لمستقبلات ألفا _-1 الأدرينالية ومُحفزًا لمستقبلات 5-HT1A _، وقد ثبت أن الخاصية الأخيرة تُساهم في تأثيراته العلاجية الشاملة. ^{[ 11 ] [ 12 ]} يُؤدي توسع الأوعية الدموية في الجلد عبر التنشيط المركزي لمستقبلات 5-HT1A _{إلى زيادة} تبديد الحرارة من الجسم إلى البيئة، مما يُسبب انخفاضًا في درجة حرارة الجسم . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

يؤدي تنشيط مستقبلات 5-HT _1A المركزية إلى إطلاق أو تثبيط النورأدرينالين ، وذلك تبعًا للنوع، ويُفترض أن ذلك يحدث من الموضع الأزرق ، مما يؤدي بدوره إلى تقليل أو زيادة التوتر العصبي لعضلة مصرة القزحية عن طريق تعديل مستقبلات ألفا ₂ الأدرينالية بعد المشبكية داخل نواة إيدنجر-ويستفال ، مما ينتج عنه توسع حدقة العين في القوارض ، وانقباضها في الرئيسيات، بما في ذلك البشر . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

أظهرت ناهضات مستقبلات 5-HT1A _، مثل بوسبيرون [18] وفليسينوكسان [19]، فعالية في تخفيف القلق [20] والاكتئاب [ 21 ^{] . وقد} تمت ^{الموافقة حاليًا على} بوسبيرون وتاندوسبيرون وجيبيرون ^{لهذه الاستخدامات في} مناطق ^{مختلفة من العالم} [ 22 ] . كما ^{خضعت ناهضات أخرى} ، مثل فليسينوكسان ^{[ 19 ]} وفليبانسرين [ ^{23 ]} ونالوزوتان ^{[ 24 ]} ، للدراسة، إلا أنه لم يتم تطوير أي ^منها واعتماده بشكل كامل حتى الآن. وتُعد بعض مضادات الذهان غير النمطية ، مثل لوراسيدون ^{[ 25 ]} وأريبيبرازول ^{[ 26 ]} ، ناهضات جزئية لمستقبلات 5-HT1A _، وتُستخدم أحيانًا بجرعات منخفضة كعلاج مساعد لمضادات الاكتئاب القياسية، مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs). ^{[ 27 ]} تُظهر الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات 5-HT _1A تمامًا ( الفئران المعدلة وراثيًا ) زيادة في القلق ولكن سلوكًا أقل شبيهًا بالاكتئاب. ^{[ 28 ]}

ثبت أن إزالة حساسية مستقبلات 5-HT1A _{الذاتية} وزيادة تنشيطها بعد _{المشبكي} عبر زيادة مستويات السيروتونين بشكل عام عن طريق مكملات سلائف السيروتونين ، أو تثبيط إعادة امتصاص السيروتونين ، أو تثبيط أكسيداز أحادي الأمين، يُعدّان وسيطًا رئيسيًا في الفوائد العلاجية لمعظم مضادات الاكتئاب الشائعة، بما في ذلك سلائف السيروتونين مثل التربتوفان و5 -هيدروكسي تريبتوفان ، ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، ومثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين (SNRIs)، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs)، ومضادات الاكتئاب رباعية الحلقات (TeCAs)، ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs). ^{[ 29 ]} ومن المرجح أن يلعب تنشيط مستقبلات 5-HT1A _دورًا هامًا في التأثيرات الإيجابية لعوامل إطلاق السيروتونين (SRAs) مثل MDMA (المعروف باسم الإكستاسي). ^{[ 30 ] [ 31 ]}

تتواجد مستقبلات 5-HT1A _في نواة الرفاء الظهرية بالتزامن مع مستقبلات النيوروكينين 1 (NK1 ₎ ، وقد ثبت أنها تثبط إطلاق المادة P ، وهي الرابط الداخلي لها . ^{[ 32 ] [ 33 ]} بالإضافة إلى تأثيرها المضاد للاكتئاب والقلق ، فقد ثبت أيضًا أن تنشيط مستقبلات 5-HT1A _مضاد للقيء ^{[ 34 ] [ 35 ]} ومسكن للألم ، ^{[ 36 ] [ 37 ]} _{وقد تتوسط تثبيط مستقبلات NK1} في جميع هذه الخصائص جزئيًا أو كليًا، اعتمادًا على الخاصية المعنية . ونتيجة لذلك، تُستخدم مضادات مستقبلات _NK1 الجديدة حاليًا لعلاج الغثيان والقيء ، ويجري أيضًا دراستها لعلاج القلق والاكتئاب. ^{[ 38 ]}

أظهرت الدراسات أن تنشيط مستقبلات 5-HT1A _{يزيد من إفراز} الدوبامين في القشرة الجبهية الإنسية ، والجسم المخطط ، والحصين ، وقد يكون مفيدًا في تحسين أعراض الفصام ومرض باركنسون . ^{[ 39 ]} وكما ذُكر سابقًا، فإن بعض مضادات الذهان غير النمطية هي ناهضات جزئية لمستقبلات 5-HT1A _، وقد ثبت أن هذه الخاصية تعزز فعاليتها السريرية. ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]} وقد يلعب تعزيز إفراز الدوبامين في هذه المناطق دورًا رئيسيًا في التأثيرات المضادة للاكتئاب والقلق التي تُلاحظ عند تنشيط مستقبلات 5-HT1A بعد _{المشبكية} . ^{[ 43 ] [ 44 ]}

ثبت أن تنشيط مستقبلات 5-HT _{1A يُضعف جوانب معينة من} الذاكرة (يؤثر على وظائف الذاكرة التصريحية وغير التصريحية) والتعلم (نتيجة لتداخله مع آليات ترميز الذاكرة)، وذلك عن طريق تثبيط إطلاق الغلوتامات والأستيل كولين في مناطق مختلفة من الدماغ . ^{[ 45 ]} ومن المعروف أن تنشيط مستقبلات 5-HT _1A يُحسّن الوظائف الإدراكية المرتبطة بقشرة الفص الجبهي، ربما عن طريق تحفيز إطلاق الدوبامين والأستيل كولين في قشرة الفص الجبهي. ^{[ 46 ]} في المقابل، خفف مضاد مستقبلات 5-HT _1A ، WAY100635 ، من ضعف التعلم والذاكرة الناجم عن حجب الغلوتامات (باستخدام ديزوسيلبين ) ^{[ 47 ]} أو استئصال التعصيب الكوليني في الحصين (عن طريق قطع القوس ) ^{[ 48 ]} لدى الرئيسيات. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن مضادات مستقبلات 5-HT _1A مثل ليكوزوتان تسهل أنواعًا معينة من التعلم والذاكرة لدى القوارض، ونتيجة لذلك، يجري تطويرها كعلاجات جديدة لمرض الزهايمر . ^{[ 49 ]}

تشمل التأثيرات الأخرى لتنشيط مستقبلات 5-HT _1A التي لوحظت في البحوث العلمية ما يلي:

• انخفاض العدوانية ^{[ 50 ] [ 51 ]}
• زيادة التفاعل الاجتماعي ^{[ 31 ]}
• انخفاض الاندفاعية ^{[ 52 ]}
• تثبيط السلوك البحثي عن المخدرات ^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}
• تسهيل ^الرغبة الجنسية والإثارة ^{[ 56 ]} [ ^{57 ]}
• تثبيط انتصاب القضيب ^{[ 58 ] [ 59 ]}
• انخفاض تناول الطعام ^{[ 60 ]}
• إطالة فترة كمون نوم حركة العين السريعة ^{[ 61 ] [ 62 ]}
• عكس الاكتئاب التنفسي الناجم عن المواد الأفيونية ^{[ 63 ]}

يحفز تنشيط مستقبل 5- _HT1A إفراز هرمونات متنوعة ، بما في ذلك الكورتيزول ، والكورتيكوستيرون ، والهرمون الموجه لقشرة الكظر (ACTH)، والأوكسيتوسين ، والبرولاكتين ، وهرمون النمو ، وبيتا-إندورفين . ^{[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]} ولا يؤثر هذا المستقبل على إفراز الفازوبريسين أو الرينين ، على عكس مستقبلات 5-HT2 _. [ ^{64 ] [ 65 ] وقد} أشير إلى أن إفراز الأوكسيتوسين قد يساهم في الخصائص الاجتماعية الإيجابية، والمضادة للعدوانية ، والمضادة للقلق التي تُلاحظ عند تنشيط هذا المستقبل. ^{[ 31 ]} وقد يساهم إفراز بيتا-إندورفين في التأثيرات المضادة للاكتئاب، والمضادة للقلق، والمسكنة للألم. ^{[ 68 ]}

تتواجد مستقبلات 5-HT _{1A على} جسم الخلية ، والتغصنات ، والمحاور ، وقبل وبعد المشبك العصبي في النهايات العصبية أو المشابك . تُسمى تلك الموجودة على جسم الخلية والتغصنات بالمستقبلات الجسدية التغصنية ، بينما تُسمى تلك الموجودة قبل المشبك العصبي بالمستقبلات قبل المشبكية. تُعرف المستقبلات الحساسة للناقل العصبي الذي تفرزه الخلية العصبية التي تتواجد عليها باسم المستقبلات الذاتية ؛ وهي تُشكل عادةً المكون الرئيسي لحلقة تغذية راجعة سلبية قصيرة جدًا، حيث يُثبط إفراز الناقل العصبي من الخلية العصبية إفرازه لاحقًا. يُثبط تحفيز مستقبلات 5-HT _1A الذاتية إفراز السيروتونين في النهايات العصبية. لهذا السبب، تميل ناهضات مستقبلات 5-HT _1A إلى إظهار نمط عمل ثنائي الطور. إنها تقلل من إطلاق السيروتونين ونشاط مستقبلات 5-HT _1A بعد المشبكية بجرعات منخفضة، وتقلل بشكل أكبر من إطلاق السيروتونين ولكنها تزيد من نشاط مستقبلات 5-HT _1A بعد المشبكية بجرعات أعلى عن طريق تحفيز المستقبلات مباشرة بدلاً من السيروتونين.

يُعتقد أن تثبيط إطلاق السيروتونين بواسطة المستقبلات الذاتية يُعد عاملاً رئيسياً في التأخر العلاجي الذي يُلاحظ مع مضادات الاكتئاب السيروتونينية، مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs). ^{[ 69 ]} يجب أن تفقد المستقبلات الذاتية حساسيتها أولاً قبل أن يرتفع تركيز السيروتونين خارج الخلية في المشبك العصبي بشكل ملحوظ. ^{[ 69 ] [ 70 ]} على الرغم من أن استجابة المستقبلات الذاتية تنخفض نوعاً ما مع العلاج المزمن، إلا أنها تظل فعالة في كبح الزيادات الكبيرة في تركيزات السيروتونين خارج الخلية. ^{[ 69 ]} لهذا السبب، يجري البحث في مثبطات استرداد السيروتونين التي تمتلك أيضاً خصائص مضادة أو منشطة جزئياً لمستقبلات 5-HT1A _، مثل فيلازودون و SB-649,915 ، ويتم طرحها كمضادات اكتئاب جديدة ذات إمكانية لبدء مفعول أسرع وفعالية محسّنة مقارنةً بالأدوية المتوفرة حالياً. ^{[ 71 ]}

على عكس معظم الأدوية التي ترفع مستويات السيروتونين خارج الخلية، مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs)، فإن مضادات مستقبلات السيروتونين (SRAs)، مثل فينفلورامين وإم دي إم إيه (MDMA) ، تتجاوز مستقبلات السيروتونين الذاتية، مثل 5-HT1A _. ويتم ذلك من خلال التأثير المباشر على آليات إطلاق السيروتونين من الخلايا العصبية، مما يجبرها على الإطلاق بغض النظر عن التثبيط الذي تُحدثه هذه المستقبلات. ^{[ 72 ]} وبالتالي، تُحدث مضادات مستقبلات السيروتونين زيادات فورية وأكبر بكثير في تركيزات السيروتونين خارج الخلية مقارنةً بالعوامل الأخرى التي ترفع مستويات السيروتونين، مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. [ملاحظة: هذا الأمر محل شك، إذ أن مستوى إفراز السيروتونين من مضادات مستقبلات السيروتونين الانتقائية (SRAs) لا يزال يعتمد على الجرعة، وبينما تتجاوز هذه المضادات مستقبلات السيروتونين الذاتية في البداية، فإن الزيادة في السيروتونين التي تحفزها ستؤدي لاحقًا إلى تنشيط هذه المستقبلات.] على النقيض من مضادات مستقبلات السيروتونين الانتقائية، قد تُقلل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) مستويات السيروتونين في البداية (خاصةً عند الجرعات المنخفضة نظرًا لآلية عملها ثنائية الطور المذكورة أعلاه)، وتتطلب عدة أسابيع من الجرعات المزمنة قبل أن تصل تركيزات السيروتونين إلى أقصى ارتفاع لها (بسبب إزالة حساسية مستقبلات السيروتونين الذاتية من النوع 1A) وتظهر الفوائد السريرية الكاملة لحالات مثل الاكتئاب والقلق ^{[ 73 ] [ 74 ]} (على الرغم من أن دراسات أخرى تُظهر زيادة حادة في 5-HT ^{[ 75 ] [ 76 ]} والتي قد تُفسر التفاقم الأولي للأعراض لدى الأفراد الحساسين ^{[ 77 ]} ). لهذه الأسباب، تم اقتراح عوامل إطلاق السيروتونين الانتقائية (SSRAs) مثل MDAI و MMAI كمضادات اكتئاب جديدة ذات بداية تأثير أسرع وفعالية محسنة مقارنة بالعلاجات الحالية. ^{[ 73 ]}

وبالمثل بالنسبة لمضادات مستقبلات السيروتونين، فإن الجرعات العالية بما يكفي من ناهضات مستقبلات 5-HT _1A تتجاوز أيضًا تثبيط إطلاق السيروتونين بوساطة مستقبلات 5-HT _1A الذاتية، وبالتالي تزيد من تنشيط مستقبلات 5-HT _1A بعد المشبكية عن طريق تحفيز مستقبلات ما بعد المشبكية بشكل مباشر بدلاً من السيروتونين.

• الكوليسترول – PAM الداخلي ^{[ 107 ]}
• أوليميد – PAM داخلي المنشأ ^{[ 108 ]}
• Zn ²⁺ – NAM الداخلي ^{[ 109 ]}
• AM-2201 – PAM خارجي ^{[ 110 ]}
• كانابيسيكلول (CBL) – PAM ^{[ 111 ]}

يشكل مستقبل 5-HT _1A ثنائيات غير متجانسة مع المستقبلات التالية: 5-HT ₇ ، ^{[ 116 ]} 5-HT _1B ، 5 ^- HT _1D ، GABA _B2 ، LPA ₁ (GPCR26)، LPA ₃ ، S1P ₁ ، S1P _3. ^[ 117 ^]