قناة الصوديوم الظهارية

قناة الصوديوم الظهارية
بنية ENaC البشرية. [1]
المعرفات
رمز	مركز الخدمات الطبية الطارئة
بفام	PF00858
انتربرو	حقوق الملكية الفكرية 001873
بروسيت	بى دى أو سي 00926
سكوب2	6BQN / نطاق / SUPFAM
قاعدة بيانات تي سي دي بي	1.أ.6
عائلة OPM	181
بروتين OPM	4ف زد 1
الهياكل البروتينية المتاحة: بفام   الهياكل / ECOD   قاعدة بيانات البروتين قاعدة بيانات RCSB؛ PDBe؛ PDBj مجموع قاعدة بيانات PDB ملخص الهيكل قاعدة بيانات البروتين 6 بي كيو إن

قناة الصوديوم الظهارية (ENaC) ، (المعروفة أيضًا باسم قناة الصوديوم الحساسة للأميلورايد ) هي قناة أيونية مرتبطة بالغشاء ونفاذة انتقائيًا لأيونات الصوديوم ( Na ⁺ ). يتم تجميعها على شكل ثلاثي غير متجانس يتكون من ثلاث وحدات فرعية متجانسة α أو δ و β و γ، ^[2] يتم ترميز هذه الوحدات الفرعية بواسطة أربع جينات: SCNN1A و SCNN1B و SCNN1G و SCNN1D . تشارك ENaC بشكل أساسي في إعادة امتصاص أيونات الصوديوم في القنوات المجمعة لنيفرونات الكلى . بالإضافة إلى تورطها في الأمراض التي يختل فيها توازن السوائل عبر الأغشية الظهارية، بما في ذلك الوذمة الرئوية والتليف الكيسي ومرض الانسداد الرئوي المزمن وكوفيد-19، تعمل الأشكال البروتينية من ENaC كمستقبل لتذوق الملح البشري. ^[3]

تحتوي الأغشية القمية للعديد من الخلايا الظهارية الضيقة على قنوات صوديوم تتميز في المقام الأول بتقاربها العالي مع مانع مدر البول أميلوريد . ^{[2] [4] [5] [6]} تتوسط هذه القنوات الخطوة الأولى من إعادة امتصاص الصوديوم النشط الضروري للحفاظ على توازن الملح والماء في الجسم. ^[4] في الفقاريات ، تتحكم القنوات في إعادة امتصاص الصوديوم في الكلى والقولون والرئة والغدد العرقية؛ كما تلعب دورًا في إدراك التذوق.

ترتبط قنوات الصوديوم الظهارية هيكليًا وربما تطوريًا بمستقبلات البيورينو P2X ، مستقبلات الألم التي تنشط عند اكتشاف ATP.

يقع ENaC في الغشاء القمي للخلايا الظهارية المستقطبة وخاصة في الكلى (أساسًا في الأنبوب الجامع)، والرئة ، والجلد، ^[7] والجهاز التناسلي الذكري والأنثوي والقولون . [ ^{2] [8] [9]}

تسهل قنوات الصوديوم الظهارية إعادة امتصاص الصوديوم عبر الأغشية القمية للظهارة في النيفرون البعيد والجهاز التنفسي والجهاز التناسلي والغدد الصماء . نظرًا لأن تركيز أيونات الصوديوم هو أحد العوامل الرئيسية التي تحدد الضغط الاسموزي للسوائل خارج الخلايا ، فإن التغيرات في تركيز الصوديوم تؤثر على حركة السوائل وبالتالي حجم السوائل وضغط الدم.

يزيد الألدوستيرون من إدخال ENaCs في الأغشية القمية في الكلى ^{[10] : 358} وكذلك القولون. ^{[ بحاجة لمصدر ]} في الكلى، يتم تثبيطه بواسطة الببتيد الأذيني المدر للصوديوم ، مما يسبب إدرار البول وإدرار البول.

يمكن منع ذلك باستخدام إما تريامترين أو أميلورايد ، والتي تستخدم طبيا كمدر للبول .

تلعب قنوات الصوديوم الظهارية (ENaCs) في الدماغ دورًا مهمًا في تنظيم ضغط الدم. ^[11] تلعب خلايا الفازوبريسين (VP) دورًا محوريًا في تنسيق الاستجابات الغدد الصماء العصبية واللاإرادية للحفاظ على التوازن القلبي الوعائي. يؤدي تناول كميات كبيرة من الملح الغذائي إلى زيادة في التعبير عن نشاط ENaC مما يؤدي إلى استقطاب الحالة الثابتة لخلايا الفازوبريسين. ^[11] هذه هي إحدى الآليات الأساسية التي تؤثر بها تناول الملح الغذائي على نشاط خلايا الفازوبريسين عبر نشاط الفازوبريسين. تشارك قنوات الفازوبريسين في الدماغ في استجابة ضغط الدم للصوديوم الغذائي.

كشفت دراسات المناعة الفلورية عالية الدقة أنه في الجهاز التنفسي والجهاز التناسلي الأنثوي، يقع ENaC على طول الأهداب التي تغطي سطح الخلايا متعددة الأهداب. ^[8] وبالتالي، في هذه الظهارة ذات الأهداب المتحركة، تعمل ENaC كمنظم للتناضح للسائل المحيط بالرحم، ووظيفتها ضرورية للحفاظ على حجم السائل على عمق ضروري لحركة الأهداب. في الجهاز التنفسي، تكون هذه الحركة ضرورية لتطهير سطح الغشاء المخاطي ، وفي الجهاز التناسلي الأنثوي، تكون حركة الأهداب ضرورية لحركة البويضات. ^[8]

على النقيض من ENaC، لا يوجد CFTR الذي ينظم نقل أيونات الكلوريد على الأهداب. تتناقض هذه النتائج مع فرضية سابقة مفادها أن ENaC يتم تقليل تنظيمه عن طريق التفاعل المباشر مع CFTR. في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي (CF)، لا يمكن لـ CFTR تقليل تنظيم ENaC، مما يتسبب في فرط الامتصاص في الرئتين والتهابات الرئة المتكررة. وقد اقترح أنه قد يكون قناة أيونية محكومة بالربيطة . ^[12]

في طبقات البشرة الجلدية، يتم التعبير عن ENaC في الخلايا الكيراتينية والغدد الدهنية وخلايا العضلات الملساء. ^[7] في هذه الخلايا، يقع ENaC في الغالب في السيتوبلازم. ^[7]

في الغدد العرقية الإكرينية، يقع ENaC بشكل أساسي في الغشاء القمي المواجه لتجويف قنوات العرق. ^[7] الوظيفة الرئيسية لـ ENaC في هذه القنوات هي إعادة امتصاص أيونات الصوديوم التي تفرز في العرق. في المرضى الذين يعانون من طفرات ENaC التي تسبب نقص الألدوستيرونية الكاذب الجهازي من النوع الأول، يمكن للمرضى أن يفقدوا كمية كبيرة من أيونات الصوديوم، وخاصة في المناخات الحارة.

تتوسط نظائر قنوات الأيونات المستشعرة للأحماض (ASIC) من عائلة ENaC الإحساس باللمس في اللافقاريات (بما في ذلك الكائن النموذجي C. elegans )، كما كان يُعتقد أنها مسؤولة عن التيارات الغشائية المنشطة ميكانيكيًا في الحيوانات العليا. يتم التعبير عن ASIC بكثرة في الخلايا العصبية العقدية الحسية للحيوانات العليا، ويتغير الإحساس باللمس والألم ولكن لا يتم إلغاؤه في الحيوانات التي تفتقر إلى ASIC، مما يشير إلى أن القنوات تعدل التحويل الحسي بينما لا تكمن وراء تنشيط المستقبلات الميكانيكية نفسها في الحيوانات العليا (يُعتقد الآن أن هذا يتم بواسطة PIEZO2 بدلاً من ذلك). ^[13]

يوجد ENaC في الأغشية الخلوية القمية لمستقبلات التذوق حيث من المحتمل أن يشارك في استشعار الملوحة والحموضة . ^{[10] : 677} في القوارض، يتم التحكم في طعم الملح بالكامل تقريبًا بواسطة ENaC، بينما يبدو أنه يلعب دورًا أقل أهمية في البشر: يمكن إرجاع حوالي 20 بالمائة إلى قناة الصوديوم الظهارية. ^{[ بحاجة لمصدر ]}

تعمل المتغيرات المحللة للبروتين ENaC أيضًا كمستقبلات لتذوق الملح لدى البشر. وقد تم تأكيد هذا الدور لأول مرة باستخدام دراسات حسية بشرية لتقييم تأثير 4-بروبيل فينيل 2-فوروات على إدراك الطعم المالح لملح الطعام، كلوريد الصوديوم (NaCl). 4-بروبيل فينيل 2-فوروات هو مركب تم اكتشافه لتنشيط ENaC المحلل للبروتين. ^[14]

تشير الدراسات إلى أن قناة ENaC نفاذة لأيونات Na ⁺ و Li ⁺ ، لكن نفاذيتها لأيونات K ⁺ أو Cs ⁺ أو Rb ⁺ قليلة جدًا . ^{[15] [16]}

يتكون ENaC من ثلاث وحدات فرعية مختلفة: α و β و γ. ^{[2] [17]} جميع الوحدات الفرعية الثلاث ضرورية لنقل القنوات الوظيفية على الغشاء إلى التجميع الغشائي. ^[18] يحتوي الطرف الطرفي C لكل وحدة فرعية ENaC على نمط PPXY والذي عند تحوره أو حذفه في الوحدة الفرعية β أو γ-ENaC يؤدي إلى متلازمة ليدل ، وهو شكل سائد جسمي بشري من ارتفاع ضغط الدم . يشير هيكل cryoEM لـ ENaC إلى أن القناة عبارة عن بروتين ثلاثي غير متجانس مثل قناة الأيونات الحساسة للحمض 1 (ASIC1) ، والتي تنتمي إلى نفس العائلة. ^{[19] [20]} تتكون كل وحدة فرعية من حلزونين عبر الغشاء وحلقة خارج الخلية. تقع الأطراف الأمينية والكربوكسيلية لجميع البوليببتيدات الثلاثة في السيتوزول .

تشير البنية البلورية لـ ASIC1 ودراسات الطفرات الموجهة للموقع إلى أن ENaC يحتوي على قناة أيونية مركزية تقع على طول محور التناظر المركزي بين الوحدات الفرعية الثلاث. ^{[16] [21]}

من حيث البنية، تتكون البروتينات التي تنتمي إلى هذه العائلة من حوالي 510 إلى 920 بقايا حمض أميني. وهي مصنوعة من منطقة الطرف الأميني داخل الخلية تليها منطقة عبر الغشاء، وحلقة خارج الخلية كبيرة، وقطعة عبر الغشاء ثانية، وذيل داخل الخلية عند الطرف الكربوكسيلي. ^[22]

بالإضافة إلى ذلك، هناك وحدة فرعية رابعة تسمى δ، والتي تشترك في تشابه كبير في التسلسل مع الوحدة الفرعية α ويمكنها تكوين قناة أيونية وظيفية مع الوحدتين الفرعيتين β وγ. تظهر مثل هذه الوحدات الفرعية δ وβ وγ-ENaC في البنكرياس والخصيتين والرئة والمبايض . وظيفتها غير معروفة حتى الآن.

تنتمي عائلة قنوات الصوديوم الظهارية ( Na ⁺ ) (ENaC) إلى عائلة ENaC/P2X. ^[23] تمتلك مستقبلات ENaC وP2X هياكل ثلاثية الأبعاد متشابهة ومتماثلة. ^[24]

تنقسم أعضاء عائلة قنوات الصوديوم الظهارية ⁽ ENaC ) إلى أربع عائلات فرعية، تسمى ألفا وبيتا وجاما ودلتا. ^[5] تظهر البروتينات نفس الطوبولوجيا الظاهرة، كل منها به قطعتان ممتدتان عبر الغشاء (TMS)، مفصولتان بحلقة خارج الخلية كبيرة. في معظم بروتينات ENaC التي تمت دراستها حتى الآن، تكون المجالات خارج الخلية محفوظة بدرجة عالية وتحتوي على العديد من بقايا السيستين، مع مناطق TM amphipathic الطرفية C المحاذية، والتي يُفترض أنها تساهم في تكوين المسام المحبة للماء في مجمعات بروتين القناة الأوليغوميرية. يُعتقد أن المجالات خارج الخلية المحفوظة جيدًا تعمل كمستقبلات للتحكم في أنشطة القنوات.

تتجمع بروتينات ENaC الفقارية من الخلايا الظهارية معًا بإحكام على الشجرة التطورية؛ كما توجد نظائر ENaC غير الحساسة للجهد في الدماغ. ترتبط العديد من بروتينات C. elegans المتسلسلة، بما في ذلك ديجينيرينات الديدان، ارتباطًا بعيدًا ببروتينات الفقاريات وكذلك ببعضها البعض. تشبه بروتينات ENaC الفقارية ديجينيرينات Caenorhabditis elegans : ^[22] deg-1 وdel-1 وmec-4 وmec-10 وunc-8. يمكن تحور هذه البروتينات لتسبب تدهورًا عصبيًا، ويُعتقد أيضًا أنها تشكل قنوات صوديوم.

ظلت بنية الإكسون والإنترون للجينات الثلاثة التي تشفر الوحدات الفرعية الثلاث لـ ENaC محفوظة بشكل كبير على الرغم من تباعد تسلسلاتها. ^[25]

• SCNN1A ، SCNN1B ، SCNN1G ، SCNN1D

هناك أربع قنوات صوديوم حساسة للأميلورايد:

• ACCN1 ، ACCN2 ، ACCN3 ، ACCN4

إن تفاعل ENaC مع CFTR له أهمية مرضية فيزيولوجية مهمة في التليف الكيسي . CFTR هي قناة عبر الغشاء مسؤولة عن نقل الكلوريد، وتسبب العيوب في هذا البروتين التليف الكيسي، جزئيًا من خلال زيادة تنظيم قناة ENaC في غياب CFTR الوظيفي.

في مجاري الهواء، يسمح CFTR بإفراز الكلوريد ، وتتبعه أيونات الصوديوم والماء بشكل سلبي. ومع ذلك، في غياب CFTR الوظيفي، يتم تنظيم قناة ENaC بشكل تصاعدي، ويقلل من إفراز الملح والماء عن طريق إعادة امتصاص أيونات الصوديوم. وعلى هذا النحو، فإن المضاعفات التنفسية في التليف الكيسي لا تنجم فقط عن نقص إفراز الكلوريد ولكن بدلاً من ذلك عن زيادة إعادة امتصاص الصوديوم والماء. ويؤدي هذا إلى ترسب المخاط السميك المجفف، والذي يتجمع في الجهاز التنفسي، مما يتداخل مع تبادل الغازات ويسمح بتجمع البكتيريا. ^[26] ومع ذلك، فإن زيادة تنظيم CFTR لا تصحح تأثير ENaC عالي النشاط. ^[27] ربما تكون البروتينات المتفاعلة الأخرى ضرورية للحفاظ على توازن الأيونات الوظيفي في الأنسجة الظهارية للرئة، مثل قنوات البوتاسيوم أو الأكوابورين أو Na/K-ATPase. ^[28]

في الغدد العرقية، يكون CFTR مسؤولاً عن إعادة امتصاص الكلوريد في القناة العرقية. تتبع أيونات الصوديوم بشكل سلبي من خلال ENaC نتيجة للتدرج الكهروكيميائي الناتج عن تدفق الكلوريد. هذا يقلل من فقدان الملح والماء. في غياب تدفق الكلوريد في التليف الكيسي، لا تتدفق أيونات الصوديوم من خلال ENaC، مما يؤدي إلى فقدان أكبر للملح والماء. (هذا صحيح على الرغم من زيادة تنظيم قناة ENaC، حيث أن التدفق في القنوات العرقية محدود بالتدرج الكهروكيميائي الناتج عن تدفق الكلوريد عبر CFTR.) على هذا النحو، يكون طعم جلد المرضى مالحًا، ويُستخدم هذا عادةً للمساعدة في تشخيص المرض، سواء في الماضي أو اليوم من خلال الاختبارات الكهربائية الحديثة. ^[29]

ترتبط طفرات اكتساب الوظيفة في وحدات β وγ بمتلازمة ليدل . ^[30]

أميلورايد و تريامترين هي مدرات بول موفرة للبوتاسيوم تعمل كحاصرات لقنوات الصوديوم الظهارية .

إن التعبير عن بروتين ENaC في مزارع الخلايا الثديية سام للخلايا، مما يؤدي إلى امتصاص الصوديوم وتورم الخلايا وموتها، مما يعقد إنتاج سلالات الخلايا المستقرة لدراسة بروتين ENaC. مكنت تقنية كروموفيرت من إنتاج سلالة خلايا مستقرة من بروتين ENaC باستخدام مجسات إشارات فلورية وقياس التدفق الخلوي لمسح العديد من الخلايا لعزل استنساخات نادرة قادرة على التعبير الوظيفي والمستقر والقابل للحياة عن بروتين ENaC. ^[31]

• الظهارة + قناة الصوديوم في عناوين الموضوعات الطبية بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب (MeSH)