سي سي إل 18

سي سي إل 18
الهياكل المتاحة قاعدة بيانات البروتين بحث Human UniProt: PDBe RCSB قائمة رموز معرف PDB 4MHE
المعرفات
أسماء مستعارة	CCL18 ، ربيطة كيموكين (نمط CC) 18 (منظم للرئة والتنشيط)، AMAC-1، AMAC1، CKb7، DC-CK1، DCCK1، MIP-4، PARC، SCYA18، ربيطة كيموكين نمط CC 18
معرفات خارجية	OMIM : 603757؛ HomoloGene : 48154؛ GeneCards : CCL18؛ OMA : CCL18 - نظائر
موقع الجين ( الإنسان ) كريس الكروموسوم 17 (البشري) [1] فرقة 17q12 يبدأ 36,064,272 زوجًا أساسيًا [1] نهاية 36,072,032 زوج أساسي [1]
نمط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي بجي بشر الفأر (نظيره) أعلى معبر عنه في العقدة الليمفاوية الفص العلوي من الرئة اليسرى زائدة المستقيم الرئة اليمنى الاثنا عشري الطحال المرارة الشريان التاجي الأيمن الشريان التاجي الأيسر غير متاح مزيد من بيانات تعبير المرجع بيو جي بي اس غير متاح
علم الجينات الوظيفة الجزيئية نشاط السيتوكين ربط البروتين ارتباط مستقبلات الكيموكين CCR نشاط الكيموكين المكون الخلوي المنطقة خارج الخلية المساحة خارج الخلية عملية بيولوجية مسار إشارات المستقبلات المقترنة بالبروتين ج كيمياء التاكسي للخلايا الوحيدة مسار الإشارة بوساطة الكيموكين الاستجابة الخلوية لعامل نخر الورم إشارات الخلية-الخلية كيمياء التاكسي العدلي التاكسي الكيميائي الاتصالات الخلوية التنظيم الإيجابي لنشاط GTPase الاستجابة الخلوية للإنترلوكين-1 الاستجابة المناعية التنظيم الإيجابي لتسلسل ERK1 وERK2 الاستجابة الخلوية للإنترفيرون جاما كيمياء التاكسي الليمفاوي الاستجابة الالتهابية نقل الإشارة الاستجابة المناعية الخلطية المضادة للميكروبات التي يتم التوسط فيها بواسطة الببتيد المضاد للميكروبات تنظيم نشاط مستقبلات الإشارة التنظيم الإيجابي للاستجابة الالتهابية المصادر:Amigo / QuickGO
نظائرها صِنف بشر الفأر دخول 6362 غير متاح فرقة موسيقية ENSG00000275385 ENSG00000278167 ENSG00000278006 غير متاح يونيبروت ب55774 غير متاح تسلسل مرجعي (mRNA) ن م_002988 غير متاح RefSeq (بروتين) رقم NP_002979 غير متاح الموقع (UCSC) 17: 36.06 – 36.07 ميجا بايت غير متاح البحث في PubMed [2] غير متاح
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسان

إن ربيطة الكيموكين (CC motif) 18 (CCL18) هي سيتوكين صغير ينتمي إلى عائلة الكيموكينات CC . وقد تمت دراسة وظائف CCL18 جيدًا في البيئات المعملية ، إلا أن التأثيرات الفسيولوجية للجزيء في الكائنات الحية كان من الصعب توصيفها لأنه لا يوجد بروتين مماثل في القوارض يمكن دراسته. تم التعرف على مستقبل CCL18 في البشر مؤخرًا فقط، مما سيساعد العلماء على فهم دور الجزيء في الجسم.

يتم إنتاج CCL18 وإفرازه بشكل أساسي بواسطة الجهاز المناعي الفطري ، وله تأثيرات بشكل أساسي على الجهاز المناعي التكيفي . كان يُعرف سابقًا باسم كيموكين الرئة والتنشيط المنظم (PARC)، كيموكين الخلايا الشجيرية (DC)-1 (DC-CK1)، كيموكين CC المرتبط بتنشيط الخلايا البلعمية البديلة-1 (AMAC-1)، وبروتين التهاب الخلايا البلعمية-4 (MIP-4).

جين CCL18 هو الأكثر تشابهًا مع CCL3 . ^[3] يقع CCL18 على الكروموسوم 17 ، جنبًا إلى جنب مع العديد من بروتينات الالتهاب الأخرى في الخلايا البلعمية (MIPs). يحتوي الجين نفسه على 3 إكسونات و2 إنترونات ؛ ولكن على عكس الكيموكينات الأخرى ، يتضمن CCL18 إكسونين زائفين (إكسونات لا تظهر في الببتيد النهائي) في الإنترون الأول. ^[4] وبسبب هذه الإكسونات الزائفة، يُعتقد أن CCL18 نشأ نتيجة لحدث اندماج جيني بين جينات ترميز البروتين الشبيه بـ CCL3 واكتسب وظيفة مختلفة بمرور الوقت بسبب تراكم الطفرات . ^{[4] [5]} CCL18 هو بروتين يبلغ طوله 89 حمضًا أمينيًا، مع تسلسل إشارات ببتيد يبلغ طوله 20 حمضًا أمينيًا (للإشارة إلى إفرازه) عند الطرف N' الذي ينقسم في الشبكة الإندوبلازمية إلى بروتين ناضج يبلغ طوله 69 حمضًا أمينيًا. ^[3]

يتم إنتاج CCL18 بشكل أساسي بواسطة الخلايا المقدمة للمستضد في الجهاز المناعي الفطري . تشمل هذه الخلايا الخلايا الشجيرية والوحيدات والبلعميات . ^{[7] [} 8 ^{] [9]} لا يُعرف أن الخلايا التائية أو الخلايا البائية تنتج CCL18. ^[7] يتم تنظيم إنتاجه بشكل تصاعدي في هذه الخلايا بواسطة IL-10 و IL-4 و IL-13 ، وهي السيتوكينات التي تفضل استجابة النوع T-helper 2 وتشارك عمومًا في المناعة الخلطية أو في تثبيط المناعة . إن وجود IFN-gamma ، وهو سايتوكين استجابة النوع T-helper 1 مهم للمناعة الخلوية ، يخفف من إنتاج CCL18. ^[10] علاوة على ذلك، يتم تحريض CCL18 بواسطة الخلايا الليفية ، وتحديدًا عن طريق تحريض الكولاجين الذي تنتجه الخلايا الليفية، وهو أمر مهم في التئام الأنسجة وإصلاحها. ^[9] أخيرًا، يتم التعبير عن CCL18 بشكل تكويني وعالي في الرئتين، مما يشير إلى أن CCL18 يلعب دورًا في الحفاظ على التوازن الداخلي.

تُصنف الكيموكينات على أنها نوع خاص من السيتوكينات التي تشارك في نقل الخلايا المناعية. تمتلك CCL18 على وجه الخصوص بعض الوظائف الكيميائية للجهاز المناعي الفطري، لكن وظائفها تشارك بشكل أساسي في تجنيد الجهاز المناعي التكيفي. تشارك CCL18 في جذب الخلايا التائية الساذجة، ^[11] والخلايا التنظيمية التائية ، ^{[7] [12]} والخلايا التائية المساعدة من النوع 2، ^[13] والخلايا الشجيرية المثبطة للمناعة وغير الناضجة، ^{[7] [10]} والخلايا القاعدية، ^[13] والخلايا البائية (الساذجة والمؤثرة). ^[6] الخلايا التنظيمية التائية التي تجذبها CCL18 ليست خلايا تنظيمية تائية كلاسيكية؛ لا تعبر هذه الخلايا عن FoxP3 كما تفعل معظم الخلايا التنظيمية التائية، وبدلاً من ذلك تمارس الخلايا غير المستضدية وظائفها المثبطة للمناعة على وجه التحديد عن طريق إفراز IL-10. ^[9] يُعتقد أن هذه الخلايا المجندة تحافظ على التوازن الداخلي في ظل ظروف صحية.

المستقبلات الكلاسيكية للكيموكينات هي مستقبلات مقترنة بالبروتين ج (GPCRs)، والتي تحتوي على 7 مناطق عبر الغشاء . باتباع هذا الاتجاه، كان يُعتقد أن مستقبل CCL18 هو أيضًا مستقبل مقترن بالبروتين ج. ومع ذلك، لفترة طويلة، لم يتم العثور على المستقبل الفسيولوجي حتى وقت قريب جدًا. حتى الآن، تم اقتراح ثلاثة مستقبلات لـ CCL18: PITPNM3 و GPR30 و CCR8 . PITPNM3 هو مستقبل CCL18، ولكن PITPNM3 يتم التعبير عنه فقط على خلايا سرطان الثدي وليس على الخلايا التائية أو الخلايا البائية، ويحفز ارتباط PITPNM3-CCL8 إشارات بوساطة Pyk2 و Src ، ومسار إشارات مرتبط بالسرطان، والنقائل اللاحقة لسرطان الثدي. ^{[14] [15]} كما ورد أن GPR30 يرتبط بـ CCL18، لكن ارتباط CCL18 لا يحفز التاكسي الكيميائي؛ بدلاً من ذلك، يمنع ارتباط CCL18 بـ GPR30 تنشيط GPR30 بواسطة ربيطاته الطبيعية ويقلل من قدرة تنشيط خلايا سرطان الدم الليمفاوي الحاد B المعتمدة على CXCL12 . ^[16] CCR8 هو أحدث مستقبل تم اكتشافه لـ CCL18، ويبدو أن تأثيرات تفاعلات CCR8-CCL18 فسيولوجية، حيث يحفز ارتباط CCL18 بـ CCR8 التاكسي الكيميائي لخلايا Th2. ^[17] علاوة على ذلك، فإن ارتباط CCL18 تنافسي مع ربيطة CCR8 الموصوفة سابقًا، CCL1 ، مما يشير إلى أن CCL18 يرتبط فسيولوجيًا بـ CCR8. ^[17] ) إن التوضيح الإضافي لدور CCR8 في الأمراض التي يسببها CCL18 من شأنه أن يسمح بفهم أفضل لوظيفة CCL18 في هذه الأمراض.

تتمتع CCL18 بمجموعة كبيرة من الوظائف التي تم تحديدها في المختبر وفي الجسم الحي . ومن الغريب أن CCL18 يبدو أنه يلعب دورًا في تنشيط الجهاز المناعي وتحفيز التسامح والتوازن الداخلي في ظروف الحالة المستقرة.

يتم تحفيز إنتاج CCL18 بواسطة السيتوكينات من النوع T-helper 2، وهي IL-4 وIL-13. إلى جانب حقيقة أن CCL18 يتم التعبير عنها بشكل كبير في المرضى الذين يعانون من الربو التحسسي ^[18] وأمراض فرط الحساسية الأخرى، ^[6] يبدو أن CCL18 يلعب دورًا مهمًا في توليد والحفاظ على استجابة من النوع T-helper 2 (Th2). علاوة على ذلك، أظهرت إضافة CCL18 كمساعد للقاح الملاريا فعاليتها، ربما عن طريق تجنيد الخلايا المناعية إلى موقع التطعيم. ^[19] أخيرًا، يتم التعبير عن CCL18 بواسطة الخلايا الشجيرية في المركز الجرثومي للعقد الليمفاوية الملتهبة ، وتجند الخلايا البائية الساذجة لتقديم المستضد . ^[20] ربما يكون التعبير الشاذ عن CCL18 متورطًا في توليد استجابة Th2 المزمنة، مما يؤدي إلى الربو أو التهاب المفاصل.

بالإضافة إلى التأثيرات المنشطة للمناعة، فإن CCL18 له أيضًا تأثيرات قوية مثبطة للمناعة. يحفز CCL18 الخلايا الشجيرية غير الناضجة على التمايز إلى خلية شجيرية مثبطة للمناعة قادرة على إنتاج CCL18 الذي يجذب الخلايا التائية، ويمنع وظيفة الخلايا التائية المؤثرة، ويولد خلايا تنظيمية T عن طريق إفراز كميات كبيرة من IL-10. ^{[10] [21]} وعلاوة على ذلك، فإن التعرض لـ CCL18 بواسطة الخلايا البلعمية يجعلها تنضج في طيف #M2، مما يعزز تثبيط المناعة والشفاء. ^[9]

لوحظ التعبير الشاذ عن CCL18 في العديد من الأمراض، ويُعتقد أن أنماط التعبير الشاذة هذه تلعب دورًا رئيسيًا في هذه الأمراض. ^[6] يوضح هذا الجدول قائمة بجميع الأمراض التي يشارك فيها CCL18.

إن المرض الأكثر فهمًا الذي يشارك فيه CCL18 هو سرطان الثدي، حيث يحفز CCL18 نقائل خلايا سرطان الثدي عن طريق الارتباط بـ PITPNM3. ^[15] ربما يعمل CCL18، في سرطانات الثدي، كسيتوكين مثبط للمناعة عن طريق توليد الخلايا التنظيمية التائية، وتوليد الخلايا الشجيرية والبلعميات المثبطة للمناعة، وتجنيد الخلايا التائية المؤثرة لهذه الخلايا الشجيرية والبلعميات لإلغاء وظائفها المضادة للسرطان والسماح للسرطان بالهروب من الجهاز المناعي.

يتم التعبير عن CCL18 بشكل كبير في فرط الحساسية التي يسببها T-helper 2 وأمراض المناعة الذاتية ، مثل الربو والتهاب المفاصل . ^[13] يتم التعبير عن CCL18 بمستويات أعلى بكثير في المرضى المصابين بالحساسية مقارنة بالمرضى الأصحاء ويستجيبون بقوة لمستضدات غير ضارة. ^[13] كان لدى المرضى المصابين بالحساسية أيضًا كميات أعلى من الخلايا التائية المنشطة في الرئتين، مما يشير إلى أن تجنيد CCL18 لهذه الخلايا يساهم في فرط الحساسية. بالإضافة إلى فرط حساسية الرئة، لوحظت هذه الأنماط أيضًا في مرضى التهاب الجلد . ^[6] علاوة على ذلك، لوحظ نمط مماثل أيضًا في مرضى التهاب المفاصل، حيث تم التعبير عن CCL18 بمعدلات أعلى بكثير بواسطة الخلايا الشجيرية في المرضى المصابين. ^[22] ومع ذلك، في التهاب المفاصل، ربما تكون زيادة CCL18 محاولة لقمع الخلايا التائية المساعدة المؤثرة 1 التي تتفاعل ذاتيًا.

• موقع جينوم CCL18 البشري وصفحة تفاصيل جين CCL18 في متصفح جينوم UCSC .